• ІНФОРМАЦІЯ ПРИЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ! Дізнатися більше...

    ІНФОРМАЦІЯ ПРИЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ! Дізнатися більше...

  • 1

Метастатический немелкоклеточный рак легкого: клинические практические рекомендации ESMO (2016) по диагностике, лечению и последующему наблюдению

(реферативный перевод с англ.)

rak lehenpochatokСокращения:

NSCLC (non-small-cell lung cancer) – немелкоклеточный рак легких;
SCLC (small-cell lung cancer) – мелкоклеточный рак легких;
SCC (squamous cell carcinoma ) – плоскоклеточная карцинома легкого;
NSCC (non-squamous cell carcinoma) – неплоскоклеточный рак легкого
IHC (immunohistochemistry) - иммуногистохимия;
NSCLC-NOS (not otherwise specified NSCLC) – немелкоклеточный рак легкого ("не указано иное" для НКРЛ); Как правило, используется, когда более конкретный диагноз поставить невозможно. Это наиболее частый случай, когда патологоанатом исследует небольшое количество злокачественных клеток или тканей в цитологии или биоптате [Non-small cell lung cancer treatment - National Cancer Institute". Retrieved 2008-10-19].
TKIs (tyrosine kinase inhibitors) - ингибиторы тирозинкиназы ;
EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептора эпидермального фактора роста;
ALK (anaplastic lymphoma kinase) – киназа анапластической лимфомы;
PFS (progression free survival) – выживаемость без прогрессирования заболевания;
QoL (quality of life) – качество жизни;
RR (response rate) - частота положительного клинического ответа;
FISH (fluorescence in situ hybridization ) - флуоресце́нтная гибридиза́ция in situ - цитогенетический метод, который применяют для детекции и определения положения специфической последовательности ДНК на метафазных хромосомах или в интерфазных ядрах in situ. Кроме того, FISH используют для выявления специфических мРНК в образце ткани;
PCR (multiplex polymerase chain reaction) – мультиплексная полимеразная цепная реакция(метод ПЦР);
NGS (next-generation sequencing) – технология секвенирования следующего поколения;
PD-L1 (programmed death ligand 1) - запрограммированный лиганд смертности;
LOE (level of evidence) – уровень доказательности;
GOR (grade of recommendation) - класс рекомендаций;
RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) - обратная транскрипция полимеразной цепной реакции;
PS (performance status) – общее состояние;
CEA (carcinoembryonic antigen) - карциноэмбриональный антиген;
CT (computed tomography) – КТ (компьютерная томография);
CNS (central nervous system) – ЦНС;
MRI (magnetic resonance imaging) – МРТ (магнитно-резонансная томография);
PET (рositron emission tomography) - ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография);
FDG (fluorodeoxyglucose) - ФДГ (фтордезоксиглюкоза);
AJCC (American Joint Committee on Cancer)- Американский объединенный комитет по борьбе с раком;
UICC (Union for International Cancer Control) - Союз по международному контролю за раком;
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) - Критерии Оценки Ответа при солидных опухолях;
IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) - Международная ассоциация по изучению рака легкого;
BSC (best supportive care) – оптимальная поддерживающая терапия;
OS (overall survival) - общая выживаемость;
nab-PC (albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)/carboplatin) - препарат, связанный с сывороточным альбумином в одном флаконе;
sb-PC (solventbased paclitaxel/ carboplatin) - препарат на основе обычного растворителя;
CI (confidence interval) – доверительный интервал;
HR (hazard ratio) – отношение рисков;
CGA (сomprehensive geriatric assessment) - комплексная гериатрическая оценка;
(CI) confidence interval - доверительный интервал;
ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale) - величина шкалы клинической пользы
SD (stable disease) - стабильная фаза заболевания;
WT (wild-type) – опухоли «дикого типа»;
VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor-2) - антагонист рецептора 2 эндотелиального фактора роста;
CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) - цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитами антиген 4 (CTLA-4);
AEs (adverse event) – неблагоприятные события, побочные эффекты;
SAEs (serious adverse events) – серьезные неблагоприятные события, побочные эффекты;
ITT (intent-to-treat) – все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата;
MET TKI - ингибитор рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met);
CSF (cerebrospinal fluid) - спинномозговая жидкость;
NE (not applicable) - не применимо;
RPA (Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis) – анализ рекурсивного разделения Группы по изучению радиотерапии в онкологии;
KI (Karnofsky Index) – индекс Карновского - дает возможность определить эффективность предоперационной подготовки и лечения в целом;
WBRT (whole brain radiotherapy) – тотальное облучение головного мозга;
SRS (stereotactic radiosurgery) - стереотаксическая радиохирургия;
SREs (skeletal-related events) – поражение костной ткани

vista reclamniy

Заболеваемость и эпидемиология

Первичный рак легкого остается наиболее распространенным злокачественным новообразованием после немеланоцитарного рака кожи, а смертность от рака легкого превышает смертность от любой другой злокачественной нозологии во всем мире [1].

В 2012 году рак легких был наиболее часто диагностируемым видом рака и основной причиной смерти от рака у мужчин.

Среди женщин рак легких был основной причиной смерти от рака в более развитых странах и второй по значимости причиной смерти от рака в менее развитых странах [2]. В Европейском союзе смертность от рака легких снизилась на 6% по сравнению с 2009 годом, тогда как общий показатель смертности от рака увеличился у женщин - на 7%, что приближает его к аналогичному показателю у мужской популяции [3]. Значительно более высокая доля рака легкого диагностируется у пациентов в возрасте 65 лет и старше [4], а средний возраст на момент постановки диагноза составляет около 70 лет [5]. Данные за 2012 год показали, что в США рак легких действительно являлся основной причиной смерти от рака у мужчин в возрасте 40 лет и у женщин в возрасте 60 лет [6]. Подгруппа пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) представлена ​​в более молодом возрасте (<40 лет), однако заболеваемость в этой популяции снизилась в США с 1978 по 2010 год [7]. Ожидаемая смертность от рака в 2016 году в США, по-прежнему, отражает рак легких как ведущую причину смертности обоих полов, несмотря на снижение заболеваемости с середины 1980-х годов у мужчин и с середины 2000-х годов у женщин [6].

На долю НМРЛ приходится 85%-90% случаев рака легких, в то время как частота мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), в течение последних двух десятилетий, уменьшилась во многих странах [1]. В течение последних 25 лет распределение гистологических типов НМРЛ изменилось: в США доля плоскоклеточной карциномы легкого (SCC, которая формально является преобладающим гистотипом) уменьшилась, в то время как аденокарциномы увеличилась в обоих полах. В Европе аналогичные тенденции наблюдаются у мужчин, тогда как у женщин и плоскоклеточная карцинома, и аденокарцинома все еще увеличиваются [8].

Курение, по-прежнему, является основной причиной рака легких у большинства пациентов, а географические и временные особенности болезни в значительной степени отражают потребление табака в предыдущие десятилетия. Прекращение курения может привести к значительному снижению заболеваемости раком легких. В странах с эффективными мерами борьбы против курения заболеваемость раком легких начала снижаться у мужчин и достигает плато у женщин [3, 9, 10]. Было описано также несколько других факторов, влияющих на заболеваемость, в том числе воздействие асбеста, мышьяка, радона и не связанных с табаком полициклических ароматических углеводородов. Существует доказательство того, что показатели заболеваемости раком легких выше в городах, чем в сельской местности, но многие факторы, помимо загрязнения атмосферного воздуха, могут быть причиной такой ситуации. Имеются интересные гипотезы о загрязнении воздуха внутри помещений (например, угольные топливные печи и испарительные установки), о чем свидетельствует наличие корреляции с относительно высоким показателем заболеваемости раком легких у женщин в некоторых странах [11].

Четких доказательств наличия генетической предрасположенности к раку легких не было найдено, так как существует четкая связь с воздействием окружающей среды, но есть новые данные, указывающие на то, что однонуклеотидные полиморфизмы в генах в определенных локусов 15q24-25 (CHRNA3, CHRNA5, CHRNAB4), 6p21 .33, 5p15.23 - имеют некоторую связь с риском развития рака легких [12, 13].

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), рак легких является причиной 1,37 миллиона смертей в мире в год. По оценкам, 71% этих смертей вызвано курением, что указывает на то, что ~ 400 000 смертей ежегодно приходится на субпопуляцию не курящих людей [1]. По оценкам, распространенность рака легких у не курящих женщин составляет 19% по сравнению с 9% случаев рака легких у не курящих мужчин в США [14, 15]. Особенно в азиатских странах наблюдается увеличение доли НМРЛ среди некурящих [16]. Эти новые эпидемиологические данные привели к тому, что «рак легких некурящих» считается отдельным заболеванием, где идентифицированы специфические молекулярно-генетические характеристики опухоли [17].

Диагностика и персонализированная медицина

Патологическая диагностика всех типов образцов должна проводиться в соответствии с классификацией ВОЗ 2015 года. В данной классификации обсуждается подход к хирургическим резекциям опухолей, а также рекомендации по проведению биопсии (и цитологического диагноза), которая является единственно доступным вариантом получения образца опухолевой ткани для большинства пациентов. Терапевтические решения для пациентов с НМРЛ зависят от конкретного гистологического подтипа опухоли. Иммуногистохимию (IHC) следует использовать для повышения специфичности диагностики в условиях малого объема выборки и снижения частоты неуточненных форм НМРЛ (NSCLC-NOS) до менее 10% диагностированных случаев [IV, A] [18]. Должен использоваться минимальный объем IHC. Как правило, требуется только два маркера: p40 или p63 для прогнозирования плоскоклеточной карциномы и TTF1 для прогнозирования аденокарциномы [18]. Чрезмерное использование IHC будет потреблять опухолевую ткань, что может послужить своеобразным препятствием для последующего молекулярного анализа. Получение адекватного тканевого материала для гистологического диагноза и молекулярного тестирования имеет важное значение для принятия индивидуальных решений в отношении лечения. Следует рассмотреть возможность ре-биопсии опухолей при прогрессировании заболевания и рекомендуется в подгруппах, где она может служить руководством для последующего лечения [IV, A]. Примером является использование ингибиторов тирозинкиназы (TKIs) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) третьего поколения против T790M-мутированных резистентных опухолей, наиболее часто встречающихся в опухолях с мутацией EGFR, рецидивирующих после терапии первым и вторым поколениями EGFR TKI [19] . Генетические изменения, которые являются ключевыми онкогенными событиями (драйверные мутации), были идентифицированы в НМРЛ с двумя из этих EGFR-мутаций и перестройками киназы анапластической лимфомы (ALK), определяющими одобренную, селективную направленную системную терапию. Таблица синопсиса персонализированного лекарственного средства приведена ниже (Таблица 1). Активирующие (сенсибилизирующие) EGFR-мутации являются предикторами ответа на терапию EGFR TKIs: гефитинибом (gefitinib), эрлотинибом (erlotinib) и афатинибом (afatinib). Такое лечение приводит к повышению частоты ответа (RR) и выживаемости без прогрессирования (PFS), лучшей переносимости и высокого качества жизни (QoL) по сравнению с химиотерапией на основе препаратов платины в условиях терапии первой линии, что продемонстрировано в нескольких рандомизированных исследованиях [21].

sinops rak lehen

EGFR-мутации обнаруживаются у ~ 10%-12% лиц европеоидной расы с аденокарциномой и чаще встречаются у курильщиков, женщин и у пациентов с восточноазиатской этнической принадлежностью. Тест на EGFR- мутацию рекомендуется всем пациентам с распространенным неплоскоклеточным раком (NSCC) [I, A] [20]. Молекулярное EGRF тестирование не рекомендуется пациентам с однозначным диагнозом плоскоклеточной карциономы легкого (SCC), за исключением не курящих / бывших легких курильщиков (<15 упаковок в год) [IV, A] [22].

Тест на мутацию EGFR должен использовать сертифицированную методологию в лаборатории, участвующей во внешней схеме обеспечения качества диагностики во всех таких подгруппах пациентов. Используемая методика должна обеспечивать чувствительность теста, необходимую для содержания опухоли в образце, и обеспечивать адекватное покрытие всех клинически значимых мутаций. Методология тестирования должна иметь адекватное освещение мутаций в экзонах 18-21, включая те, которые связаны со специфической лекарственной устойчивостью. Как минимум, когда ресурсы или материал ограничены, должны быть определены наиболее распространенные активирующие мутации (деление exon 19 и экзона 21 L858R точечная мутация, включая exon 20 T790M) [I, A]. Слияние ALK встречается чаще, но не эксклюзивно, у не курящих подтипов с аденокарциномой и у более молодых пациентов с распространенностью около 5% [23, 24]. ALK ингибиторы тирозинкиназы (TKIs) являются эффективной терапией, и рутинное тестирование перегруппировок ALK рекомендуется в тех же группах пациентов, которые тестировали на EGFR - мутации, в основном, с NSCC [II, A]. Поскольку теперь терапия ALK TKIs одобрена в качестве терапии первой линии, тесты ALK и EGFR должны проводиться одновременно [25]. Тест флуоресце́нтной гибридиза́ции in situ (FISH) остается основным подходом к обнаружению перегруппировок ALK.

Мультиплексная полимеразная цепная реакция (PCR) может быть успешной, но требует адекватного охвата многих возможных генов слияния, которые в настоящее время уже определяются, и оспаривается доступностью нуклеиновой кислоты из опухоли адекватного качества и валидацией самой методологии. IHC имеет высокую положительную и отрицательную прогностическую ценность для слияния ALK. Он широко используется при скрининге пациентов для возможного подтверждающего теста ALK FISH, но быстро принимается в Европе в качестве основного теста для назначения ALK TKIs. Аналогичные подходы могут быть применены для тестирования гена слияния ROS1 в тех центрах, которые имеют доступ к активным препаратам в этой среде. Технологии секвенирования следующего поколения (NGS) также используется многими центрами для облегчения тестирования множественных генных мутаций, а также (реже) для слияния генов с участием ALK, RET и ROS1 [III, A]. Например, панели тестирования NGS также предоставляют данные о мутациях HER2, BRAF и MET, которые могут доказать целесообразность целевого подхода к лечению на поздних стадиях терапии, часто в контексте клинического испытания, и, кроме того, со значительными результатами выживаемости [26-28]. Количественный FISH анализ может позволить документировать амплификацию гена MET, еще одного сильного предиктора опухоли, позволяющего проводить МЕТ-направленную терапию, главным образом в контексте клинических испытаний. Помимо ключевой роли в подтипировании плохо дифференцированных НМРЛ в малых выборках, при тестировании ALK и, вероятно, также при тестировании ROS1 [29, 30], IHC становится полезным инструментом диагностики рака легкого в сложных условиях, включая быстрый скрининг на EGFR и BRAF. Использование запрограммированного лиганда смертности 1 (PD-L1) в IHC с целью отбора пациентов для иммунотерапии, направленной против PD1(или анти-PD-L1) является спорным и еще находится в стадии изучения. Однако он, скорее всего, появится в качестве требования для отдельных пациентов, по крайней мере, в некоторых контекстах лечения, которые должны быть определены в текущих клинических испытаниях.

Стадирование и оценка риска
Необходимо регистрировать полную историю болезни, включая историю курения и сопутствующие заболевания, потерю веса, общее состояние (PS) и данные физикального обследования.

Лаборатория

Необходимо проведение стандартных тестов, включая рутинную гематологию, исследование функции почек и печени, а также биохимические исследования костной ткани. Обычное использование сывороточных маркеров, таких как карциноэмбриональный антиген (СЕА), не рекомендуется [31].

Рентгенологические методы

Необходимо провести компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением грудной клетки и верхней части живота, включая полную оценку печени, почек и надпочечников. Исследование центральной нервной системы (ЦНС) наиболее актуально у пациентов с неврологическими симптомами или знаками, однако, по возможности, при постановке диагноза следует проводить визуализацию ЦНС с магнитно-резонансной томографией (МРТ, предпочтительно с усилением гадолинием) или КТ головного мозга с йодным контрастом. Метод МРТ более чувствительный, чем КТ [32].
Если наличие метастазов было определено с помощью КТ грудной клетки и верхней части живота или путем визуализации головного мозга, другое изображение (МРТ) необходимо только в том случае, если оно влияет на стратегию лечения. Если имеются клинические подозрения на наличие костных метастазов, требуется исследование костной ткани. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), идеально сочетающаяся с КТ, и сканирование костей показаны для системного скрининга костных метастазов. ПЭТ/КТ является наиболее чувствительным методом выявления костных метастазов [33]. Фтордезоксиглюкозная (ФДГ) - ПЭТ или ПЭТ/КТ обладает более высокой чувствительностью и специфичностью, чем сцинтиграфия костей [34]. МРТ может быть полезным для документирования и характеризации локализованного метастаза в кости. ФДГ-ПЭТ/КТ-сканирование обеспечивает наивысшую чувствительность для оценки лимфоузлов средостения [35] и оценки отдаленных метастазов.
НМРЛ стадируется в соответствии с системой Американского объединенного комитета по борьбе с раком (AJCC) / Союза по международному контролю за раком (UICC) (7-е издание) и сгруппирован по категориям, показанным в таблицах 2 и 3. Оценка патологических изменений должна соответствовать Критериям Оценки Ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 [36]. При наличии одиночного метастатического поражения, включая плевральный и перикардиальный выпот, необходимо приложить усилия для получения цитологического или гистологического подтверждения болезни IV стадии. Предложенное восьмое промежуточное издание по стадированию рака легких было принято Международной ассоциацией по изучению рака легкого (IASLC) и будет представлено в UICC и AJCC для включения в новую классификацию TNM рака легких, которая должна быть опубликована в конце 2016 года и введена в действие в январе 2017 года [37].

tabl 2 stadiinmccl

tabl 2 stadiinmccl2

AJCC, American Joint Committee on Cancer; 
UICC, Union for International Cancer Control; 
TNM, tumour-node-metastasis. 
Использовано с разрешения AJCC, Chicago, IL, USA. Оригинальный ресурс данного материала – AJCC Cancer Staging Handbook, 7-е издание (2010), опубликованное Springer
а Редкое поверхностное распространение опухоли любого размера с инвазивным компонентом, ограниченным в бронхиальной стенке, который может распространяться проксимальнее главного бронха, также классифицируется как Т1а.
b Причиной большинства плевральных (и перикардиальных) выпотов при раке легких является непосредственно сама опухоль. У некоторых пациентов, однако, цитоморфологическое исследование плевральных (перикардиальных) жидкостей является опухоль - негативным и жидкость не содержит элементов крови и не является экссудатом. В тех случаях, когда имеются такие данные и клиническая оценка свидетельствует, что выпот не связан с опухолью, выпот должен быть исключен в качестве промежуточного элемента и пациенты должны быть классифицированы как М0.

tabl 3 stadiinmccl

AJCC, American Joint Committee on Cancer; 
UICC, Union for International Cancer Control; 
TNM, tumour-node-metastasis. 
Использовано с разрешения AJCC, Chicago, IL, USA. Оригинальный ресурс данного материала – AJCC Cancer Staging Handbook, 7-е издание (2010), опубликованное Springer

Ведение пациентов с распространенным/метастатическим раком

Стратегия лечения должна учитывать такие факторы, как гистология, молекулярная патология, возраст, PS, сопутствующие заболевания и предпочтения пациента. В идеальном случае решения о лечении следует обсуждать в рамках междисциплинарной комиссии по опухолям, которая может оценивать и изменять планы ведения пациента, в том числе рекомендовать дополнительные исследования и изменения в методах лечения [38]. Системную терапию следует предлагать всем пациентам IV стадии с PS 0-2 [I, A].
На любой стадии НМРЛ следует настоятельно рекомендовать прекращение курения, поскольку это улучшает исход заболевания, а также и потому, что курение может взаимодействовать с системной терапией [II, A] [39]; Например, курение снижает биодоступность эрлотиниба [40]. Учитывая установившуюся взаимосвязь между курением и раком легких, пациенты, которые курили, могут почувствовать вину и более пессимистично оценивать свое заболевание и вероятные исходы, все из которых могут иметь неблагоприятные последствия для QoL [41].
По этим причинам медицинские работники должны давать четкие рекомендации относительно неблагоприятных последствий продолжения курения и включать программы прекращения курения в терапевтический алгоритм ведения такой категории пациентов.

Терапия первой линии при EGFR и ALK-негативных вариантах

Химиотерапию платиновыми дублетами следует рассматривать для всех пациентов НМРЛ IV стадии с EGFR- и ALK-негативными вариантами болезни без основных сопутствующих заболеваний и PS 0-2 [I, A]. Преимущества химиотерапии в сравнении с лучшей поддерживающей терапией (BSC), а именно: снижение риска смертности на 23%, увеличение 1-летней выживаемости на 9%, 1,5-месячный абсолютный прирост медианы выживаемости и улучшение качества жизни (QoL) наблюдались независимо от возраста, пола, гистологии и PS в двух мета-анализах [42, 43]. Рост показателей выживаемости при использовании двухкомпонентных схем химиотерапии в сравнении с однокомпонентными был отмечен в мета-анализе в 2004 г., при этом не наблюдалось преимуществ выживаемости при использовании трех агентов по сравнению с режимами с двумя агентами [44]. Основываясь на данных мета-анализа 2006 года, выявив статистически значимое снижение (равное 22%) риска смертности на 1 год при использовании платин-содержащих режимов(в сравнении с неплатиновой комбинацией) без индукции неприемлемого увеличения токсичности, дуплеты на основе препаратов платины рекомендуются всем пациентам без наличия противопоказаний к соединениям платины [I, A] [45]. Ни в одном крупном исследовании и мета-анализе не было зафиксировано роста показателя выживаемости (ОS) после проведения шести циклов (по сравнению с меньшим числом циклов) терапии дуплетами препаратов платины (первой линии), хотя у пациентов, получавших шесть циклов, отмечалась более длительная PFS в сочетании со значительно более высокой токсичностью [46, 47]. Таким образом, в настоящее время рекомендуется:
- четыре цикла дуплетов на основе препаратов платины (с последующей менее токсичной поддерживающей монотерапией);
- или от четырех до шести циклов - у пациентов, для которых невозможна последующая поддерживающая монотерапия [I, A].
Сравнительная эффективность была продемонстрирована на нескольких платиновых схемах с использованием цитотоксических препаратов третьего поколения (цисплатин/паклитаксел, цисплатин/гемцитабин, цисплатин/доцетаксел, карбоплатин/паклитаксел) [48].Ожидаемый профиль токсичности должен способствовать выбору схемы химиотерапии, принимая во внимание, что:
-Мета-анализы показали более высокие значения RR для комбинаций цисплатина по сравнению с комбинациями карбоплатина.
-Один мета-анализ по отдельным данным о пациентах показал несколько более длительную ОS при использовании цисплатинового дублета в сравнении с карбоплатиновым у пациентов с НМРЛ, получающими терапию схемами препаратов третьего поколения [I, B] [49].
-Химиотерапия на основе цисплатина более ассоциируется с желудочно-кишечными, нейро- и нефротоксическими эффектами, в то время как токсичность костного мозга чаще встречается у карбоплатина.
-В большом исследовании фазы 3 было продемонстрировано, что связанный с альбумином режим паклитаксела (nab-paclitaxel)/карбоплатин (nab-PC) продемонстрировал значительно более высокую RR по сравнению с паклитаксел на основе обычного растворителя/карбоплатин (sb-PC) и меньшую нейротоксичность [I , B] [50].Причем улучшение показателей было отмечено как в группе МРЛ, так и в группе НМРЛ (с более эффективным ответом в группе SCC). Медиана ОS составляла 12,1 месяца (95%доверительный интервал (ДИ): 10,8-12,9 месяца] в группе nab- PC по сравнению с 11,2 месяцами (95% ДИ: 10,3-12,6 месяцев) в группе sb-PC. Поэтому схема nab-PC может рассматриваться как вариант химиотерапии у пациентов с распространенным НМРЛ, особенно у пациентов с повышенным риском нейротоксичности, ранее существовавшей гиперчувствительностью к паклитакселу или противопоказаниями для стандартной терапии паклитакселом [I, B].

Первая линия терапии при МРЛ

Большинство индивидуальных исследований и мета-анализов, оценивающих варианты первой линии химиотерапии при распространенном НМРЛ, не сообщали о каких-либо различиях в эффективности у пациентов с МРЛ [43]. Таким образом, дуплеты на основе препаратов платины с добавлением цитотоксического агента третьего поколения (гемцитабин, винорелбин, таксаны) рекомендуются пациентам сраспространенным SCC без серьезных сопутствующих заболеваний и PS 0-2 [I, A].
Не было получено достоверных доказательств того, что комбинированная терапия нецитумумабом (necitumumab -рекомбинантное человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина класса G (IgG1), действие которого направлено на блокаду внеклеточного лиганд-связывающего домена EGFR) и цисплатином/пеметрекседом способно увеличить выживаемость при их использовании в качестве первой линии терапии метастатического НМРЛ [51]. Однако результаты отличались при комбинации нецитумумаба с различными режимами химиотерапии при МРЛ. В исследовании SQUIRE добавление нецитумумаба к цисплатину/гемцитабину привело к значительному улучшению показателя OS (11,5 против 9,9 месяцев, отношение рисков (HR) 0,84, 95% ДИ: 0,74-0,96; P = 0,01] и улучшению PFS с выживаемостью в 1 год, равной 48% в экспериментальной группе (против 43% в контрольной группе) [52]. При ретроспективном анализе, опухоли без экспрессии EGFR, оцениваемые с помощью IHC, не показали никакой эффективности от добавления нецитумумаба. Улучшение ОS и PFS было более выраженным в группе пациентов с опухолями с наличием экспрессии EGF (средняя -11,7 мес. против 10,0 мес., HR 0,79, 95% ДИ: 0,69-0,92, р = 0,002, медиана PFS 5,7 мес. против 5,5 мес , HR 0,84, 95% ДИ: 0,72-0,92, P = 0,018) [53]. На основании этих результатов, нецитумумаб плюс гемцитабин и цисплатин представляет собой новый вариант терапии первой линии для распространенного МРЛ, с наличием экспрессии EGFR, подтвержденной с помощью IHC [I, B; ESMO-MCBS (Величина шкалы клинической пользы) v1.0 балл: 1].

Первая линия терапии НМРЛ.

При НМРЛ могут использоваться любые дуплеты на основе препаратов платины с агентом третьего поколения, включая гемцитабин, винорелбин или таксаны. Включение пеметрекседа и бевацизумаба в индивидуальные схемы лечения следует рассматривать исходя из следующего:
- Комбинированная химиотерапия на основе пеметрекседа представляет собой терапевтический вариант, основанный на результатах недавнего мета-анализа, который показал значительное преимущество в выживаемости по сравнению с комбинациями на основе гемцитабина или доцетакселапри анализе подгруппы большого рандомизированного исследования фазы III [II, A] [54, 55]. Использование пеметрекседа должно быть ограничено НМРЛ в любой линии терапии при распространенном заболевании [I, A] [56, 57].
- Показатели выживаемости при использовании карбоплатина в сочетании с пеметрекседом изучалась в мета-анализе (анализ исследовательской подгруппы); улучшение показателей выживаемости для схемы пеметрексед плюс платина актуально для схем, содержащих цисплатин, но не для схем на основе карбоплатина [54]; однако, результаты проспективных рандомизированных исследований, исследующих этот вопрос, пока недоступны.
-Результаты двух рандомизированных клинических исследований показали, что бевацизумаб улучшает ОS при сочетании с режимамипаклитаксела/карбоплатина у пациентов с НМРЛ и PS 0-1 и, следовательно, может быть предложен при отсутствии противопоказаний у пациентов с распространенным НМРЛ [I, A ] [58, 59].
В то время как одно исследование без использования таксанов и комбинаций гемцитабин/цисплатин, с применением или без применения бевацизумаба продемонстрировали объективное улучшение RR (ORR) и умеренное улучшение PFS, но не продемонстрировали преимущества в отношении ОS [60], два мета-анализа показали достоверное последовательное значительное улучшение RR, PFS и OS для сочетания бевацизумаба и химиотерапии на основе препаратов платины (по сравнению с монотерапией препаратами платины у пациентов с НМРЛ [61, 62].Лечение бевацизумабом также задерживало распространение метастазов в мозг по данным ретроспективного анализа [63].

Общее состояние 2 балла и выше

Химиотерапия пролонгирует выживаемость и улучшает качество жизни у пациентов с НМРЛ с показателем PS 2 в сравнении с BSC [I, B] [64]. Недавно опубликованный мета-анализ рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность и безопасность дуплетов на основе препаратов платины и одноагентных режимов (в схемах терапии первой линии у пациентов с PS 2) показал, что схемы на основе платины улучшают показатели RR и выживаемости (на 74% выше вероятность выживаемости более 1 года), несмотря на увеличение токсичности (главным образом - гематологической) [65]. Кроме того, превосходство комбинаций на основе карбоплатина над монотерапией у пациентов с PS 2 было идентифицировано в подгруппе анализа в рамках крупных исследований III фазы (с приемлемым профилем токсичности) [66]. Более того, комбинированная химиотерапия с карбоплатином значительно улучшала выживаемость по сравнению с монотерапией у пациентов с PS 2 [67].Таким образом, дублеты на основе препаратов платины (предпочтительно карбоплатин) должны рассматриваться у соответствующих пациентов с PS 2 [II, A] [68]. Монотерапия гемцитабином, винорелбином и доцетакселом представляет альтернативный вариант лечения [I, B] [69]. В тех подгруппах пациентов, у которых плохой показатель PS объясняется тяжестью опухолевого процесса, можно ожидать улучшения PS в ответ на лечение. В других случаях плохой показатель PS может быть связан с сопутствующими состояниями, исходя из чего, во время лечения можно ожидать ухудшения PS. Поэтому клиницисты и пациенты должны всегда обсуждать риски и преимущества химиотерапии и должны принимать совместное решение. При худших PS (3-4) пациентам следует предлагать BSC при отсутствии подтвержденных активных (сенсибилизирующих) EGFR мутаций или ALK перестроек [II, B].
Во II фазе рандомизированного исследования сравнивались три стратегии лечения (гемцитабин, гефитиниб или доцетаксел) в режимах химиотерапии у пациентов с распространенным НМРЛ и PS 2-3, что дало аналогичные результаты в отношении PFS и медианного времени выживания. Медиана выживаемости составила 2,2 месяца, 95% ДИ: 1,9-3,4, 2,4 месяца, 95% ДИ: 1,6-4,4 и 3,5 месяца, 95% ДИ: 1,8-6,6, для гемцитабина, гефитиниба и доцетаксела, соответственно, с более высокими показателями побочных эффектов у доцетаксела (AEs) [70]. Тем не менее, нет данных, подтверждающих преимущества использование первой линии цитотоксической терапии, в сравнении сBSC у пациентов с PS> 2.

Возрастная группа пациентов

В нескольких исследованиях (III фазы) одноагентная терапия (доцетаксел, винорелбин или гемцитабин) была принята в качестве стандарта первой линии терапии у пациентов в возрасте ≥70 с прогрессирующим НМРЛ [69, 71]. Однако в последние десятилетия у пожилых пациентов были исследованы некоторые дуплеты на основе препаратов платинового и неплатинового ряда. Два мета-анализа сообщили о благоприятном RR, но показали высокую токсичность (в частности, гематологическую токсичность) при использовании дуплетов по сравнению с одноагентной терапией [72, 73], в то время как в одном из них наблюдалась статистически более высокая ОS (в подгруппе, где использовались дуплеты на основе препаратов платины). Среди крупнейших проспективных исследований (III фаза) у пожилых пациентов, одно исследование, сравнивающее схему ежемесячный карбоплатин плюс еженедельный паклитаксел и схему одноагентного винорелбина или гемцитабина у пациентов в возрасте 70-89 с PS 0-2, продемонстрировало более высокие показатели выживаемости при комбинированной терапии [66]. Медиана ОS составляла 10,3 месяца для дуплетной химиотерапии и 6,2 месяца для монотерапии (HR 0,64, 95% ДИ: 0,52-0,78, р<0,0001); однолетняя выживаемость составила 44,5% (95% ДИ: 37,9-50,9) и 25,4% (95% ДИ: 19,9-31,3) соответственно. Однако, в соответствующих подгруппах параллельно наблюдалась повышенная токсичность (особенно лихорадочная нейтропения и смертность от сепсиса). Что касается конкретных комбинаций на основе препаратов платины, данные показывают хорошую переносимость nab-PC у пациентов в возрасте ≥70 (переносимость которых сравнима с таковой у более молодых подгрупп) [74].
Химиотерапия на основе препаратов платины является предпочтительным вариантом для пожилых пациентов с PS 0-1, а также с PS 2 и адекватной функцией органов и систем, тогда как одноагентный подход (винорелбин,гемцитабин, доцетаксел) могут оставаться рекомендованным лечением для пациентов с более высоким PS или наличием сопутствующих патологий, у которых чаще наблюдается более высокий уровень связанных с лечением AEs [I, B].
Комплексная гериатрическая оценка (CGA) основана на мультидисциплинарном и глобальном подходе к пожилым пациентам, охватывающем функциональный статус, когнитивные способности, эмоциональный статус, сопутствующие заболевания, состояние питания, полипрагмазию, социальные и экологические аспекты и возможный гериатрический синдром. CGA может прогнозировать заболеваемость и смертность у пожилых пациентов с онкологическими заболеваниями [75] [III, C], несмотря на то, что недавно опубликованное исследование (III фаза) не продемонстрировало улучшения показателей выживаемости у пожилых пациентов с распространенным НМРЛ, у которых схемы химиотерапии были подобраны и назначены на основе CGA [76].

Поддерживающая терапия

При принятии решения о поддерживающей терапии необходимо учитывать гистологию опухоли, резидуальную токсичность после первой линии химиотерапии, реакцию на платиновый дуплет, PS и предпочтения пациента.

В нескольких исследованиях изучалась роль поддерживающей терапии у пациентов с хорошим PS (0, 1) либо как «продолжение лечения в виде поддерживающей терапии», либо как «новая поддерживающая терапия». «Продолжение лечения в виде поддерживающей терапии » и «новая поддерживающая терапия» относятся, соответственно, к дальнейшему применению агента, включенного в лечение первой линии или к введению нового агента после четырех циклов химиотерапии на основе препаратов платины.

В двух рандомизированных исследованиях (III фазы), изучающих «новую поддерживающую терапию», сообщалось об улучшении PFS и OS при использовании пеметрекседа (pemetrexed) [57] и эрлотиниба [77] в сравнении с плацебо после четырех циклов химиотерапии на основе препаратов платины. В случае пеметрекседа это преимущество наблюдалось только у пациентов с НМРЛ [I, B]. При изучении использования эрлотиниба анализ подгруппы выявил преимущество, ограниченное пациентами со стабильным заболеванием (SD) после индукционного лечения, в отличие от пациентов с опухолевой реакцией. Эти результаты позволили предположить, что эрлотиниб возможно применять в качестве поддерживающей терапии у пациентов с SD после индукционной терапии [57, 77]. Однако это предположение стало не актуальным после получения результатов исследования IUNO, которое не достигло своей основной конечной точки OS. Это исследование (III фаза) показало, что у пациентов с EGFR опухолями «дикого типа» (WT) со стабильным течением после четырех циклов химиотерапии с использованием режимов на основе препаратов платины, которые получали «ранний эрлотиниб» в режиме поддерживающей терапии первой линии, OS не была выше, чем у контрольной группы, получающей терапию эрлотинибом при прогрессировании заболевания (HR 1,02, 95% ДИ 0,85-1,22, P = 0,8183) и показатели безрецидивной однолетней выживаемости были одинаковыми в обеих группах лечения [78]. Таким образом, поддерживающее лечение эрлотинибом не рекомендуется пациентам с НМРЛ без EGFR мутаций [I, B].

В рандомизированных исследованиях, посвященных продолжению поддерживающей терапии, было продемонстрировано улучшение PFS и OS [79, 80]. Большое рандомизированное исследование III фазы, изучающее «продолжение лечения в виде поддерживающей терапии», сравнивало эффективность пеметрекседа и плацебо после четырех циклов индукции цисплатин плюс химиотерапия пеметрекседом, продемонстрировало улучшение PFS и OS у пациентов с PS 0-1, подтвержденное при длительном наблюдении [80, 81]. Медиана OS составила 13,9 мес (95% ДИ: 12,8-16,0 мес) и 11,0 мес (95% ДИ: 10,0-12,5 мес), 1- и 2-летняя выживаемость были значительно выше у пациентов, получавших пеметрексед (58% и 32%, соответственно), чем для группы плацебо (45% и 21%).

Другое исследование (фаза III), в котором сравнивали поддерживающее лечение бевацизумабом с или без пеметрекседа после индукции первой линии с бевацизумабом, цисплатином и пеметрекседом показало улучшение PFS для комбинации пеметрексед-бевацизумаб, но не улучшение OS [82], хотя тенденция к улучшению OS была отмечена при анализе 58% случаев из 253 пациентов, рандомизированных для этого исследования [83]. Поэтому продолжение лечения пеметрекседом после завершения четырех циклов первой линии химиотерапии цисплатин/пеметрексед рекомендуется пациентам с НМРЛ в отсутствие прогрессирования после первой линии химиотерапии и после регрессии признаков токсичности от предыдущего лечения [I, A].

Следует отметить, что три исследования, одно из которых проводилось с использованием бевацизумаба и два других, с использованием анти EGFR моноклональных антител (цетуксимаб или нецитумумаб), вводимых одновременно с химиотерапией и продолжавшихся в виде монотерапии до прогрессирования заболевания, продемонстрировало улучшение показателей выживаемости, но конкретная роль фазы поддерживающей терапии не может быть оценена в этом контексте [52, 58, 84].

Вторая линия терапии EGFR- и ALK-негативных опухолей

Пациентам, клинически или рентгенологически прогрессирующие после химиотерапии первой линии (независимо от назначения поддерживающей химиотерапии (с PS 0-2)), должна быть предложена терапия второй линии [I, A]. Комбинированные режимы химиотерапии не продемонстрировали улучшения OS по сравнению с одно-агентными режимами [85]. Отдельные агенты улучшают симптомы заболевания и OS. Сравнимые варианты схем терапии второй линии включают пеметрексед (только для НМРЛ) [86] или доцетаксел [I, B] [87]. Эрлотиниб улучшал OS в схемах терапии второй или третьей линии у пациентов с любым гистологическим подтипом НМРЛ, для которых невозможно получение дальнейшей химиотерапии, включая пациентов с PS 3 [88]. Было показано, что эрлотиниб эквивалентен пеметрекседу или доцетакселу у группы пациентов, трудно поддающихся терапии (прогрессия в течение четырех циклов стандартного платинового химиотерапевтического дуплета) в рандомизированном исследовании [89].

Наконец, большое рандомизированное исследование (III фаза) показало сопоставимый результат у пеметрекседа и эрлотиниба [90].

В рандомизированном исследовании, включавшем 222 пациента с НМРЛ EGFR WT, изначально предназначенных для оценки отдельных биомаркеров, было продемонстрировано, что терапия второй линии с доцетакселом превосходит эрлотиниб касаемо PFS, а также к OS, но только с использованием внепланового скорректированного HR для первичного анализа окончания терапии [91].

Анализ подгрупп в исследовании (III фаза) сравнительной эффективности эрлотиниба и доцетаксела в качестве терапии второй или третьей линии продемонстрировал лучшие показатели PFS (но не OS) в группе, получавшей лечение доцетакселом с WT EGFR - опухолями [92]. Аналогичные результаты были получены при мета-анализе, проведенном по данным шести рандомизированных контролируемых исследований (в общей сложности 990 пациентов с WT EGFR). Было отмечено, что во второй линии терапии EGFR WT - распространенного НМРЛ PFS был значительно ниже в группе, получавшей EGFR TKI, в сравнении с группой, получавшей химиотерапию (HR 1,37, 95% ДИ: 1,20-1,56, P <0,00001). Однако это не привело к различию в ОS (HR 1,02, 95% CI: 0,87-1,20, P = 0,81) [93]. В заключение следует отметить, что эрлотиниб, по-прежнему, представляет собой потенциальный вариант второй линии терапии у пациентов, предварительно его получавших, с неопределенным или EGFR WT - статусом (предпочтительно у пациентов, у которых химиотерапия невозможна), однако с ограниченной эффективностью у пациентов с EGFR WT (по сравнению с химиотерапией) [II, C].

Рамуцирумаб (Ramucirumab) - ингибитор рецептора 2 эндотелиального фактора роста (VEGFR2) - недавно был исследован в качестве препарата терапии второй линии для НМРЛ IV стадии [94]. В исследовании сравнивали комбинацию доцетаксел + рамуцирумабом с плацебо у пациентов, которые прогрессировали после химиотерапии на основе препаратов платины. Медиана ОS была больше (10,5 против 9,1 месяца, HR 0,86, 95% CI: 0,75-0,98, Р = 0,023) в группе рамуцирумаба по сравнению с группой плацебо. Медиана PFS была также выше в группе рамуцирумаба (4,5 против 3 месяцев, P <0,0001). Таким образом, рамуцирумаб в сочетании с доцетакселом является вариантом терапии второй линии при распространенном НМРЛ с PS 0-2, независимо от гистологического типа [I, B; Оценка ESMO-MCBS v 1.0: 1].

Бевацизумаб, вводимый каждые две недели в сочетании с еженедельным паклитакселом, был недавно исследован у пациентов с НМРЛ. В исследовании сравнивалась эффективность комбинации паклитаксел - бевацизумаб и доцетаксела в качестве препаратов второй-третьей линии терапии. Медиана PFS была больше (5,4 против 3,9 месяцев, HR 0.62, 95% CI: 0,44-0-86, P = 0,005) в группе паклитаксел-бевацизумаб по сравнению с доцетакселом. Не наблюдалось разницы в медиане ОS (9,9 против 10,8 месяца, ОР 1,15, Р = 0,49) [95].

Поскольку регистрационные исследования пеметрекседа, доцетаксела и эрлотиниба не ограничивали терапию заданным количеством циклов лечения, продолжительность лечения второй линии должна быть индивидуализирована, и лечение может быть продлено, если болезнь контролируется и токсичность приемлема [II, B].

Рак легких исторически считался слабоиммуногенным, при этом не была доказана эффективность ни цитокиновой модуляции, ни вакцинации. Тем не менее, недавнее развитие ингибиторов иммунных контрольных точек явилось перспективным новым подходом к иммунотерапии у пациентов с НМРЛ. Иммунные контрольные точки являются тормозными путями, которые регулируют естественные защитные реакции организма и могут, как активировать, так и подав­лять иммунную систему. Две контрольные точки, которые были более подробно изучены при раке легкого, это цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитами антиген 4 (CTLA-4) и рецептор PD-1. Среди таргетных агентов - блокаторов рецепторов PD-1, ниволумаб (nivolumab) - полный ингибитор IgG4 PD-1 иммунной контрольной точки - был первым изученным в III фазе исследований, как описано ниже.

Пембролизумаб (Pembrolizumab) - это еще одно моноклональное антитело против PD-1, которое недавно получило одобрение Европейского агентства лекарственных средств (EMA) в качестве препарата для лечения любого гистологического типа НМРЛ после неэффективной терапии первой линии у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1 [I, A; Оценка ESMO-MCBS v 1.0: 3, если PD-L1> 1%; 5, если PD-L1> 50%] (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx указывается в качестве основной цели при идентификации пациентов с НМРЛ для лечения пембролизумабом).

Исследование (III фаза) KEYNOTE-010 рандомизировало 1034 пациента с ранее леченным НМРЛ, с экспрессией PD-L1 по меньшей мере на 1% опухолевых клеток, для приема пембролизумаба 2 мг/кг, пембролизумаба 10 мг/кг или доцетаксела 75 мг/м2 каждые 3 недели. Первичными конечными точками были OS и PFS как в общей популяции, так и у пациентов с экспрессией PD-L1 по меньшей мере в 50% опухолевых клеток [96]. У всех популяций ОS была значительно дольше в группе пембролизумаба 2 мг/кг по сравнению с доцетакселом (HR 0,71, 95% CI: 0,58-0,88, Р = 0,0008) и в группе пембролизумаба 10 мг/кг в сравнении с доцетакселом (HR 0,61, 95% CI: 0,49-0,75, р <0,0001), с медианой ОS 10,4, 12,7 и 8,5 месяца в трех группах, соответственно. Пембролизумаб достиг более высокого результата у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (> 50%). AEs (класс 3-5), связанных с получаемой терапией, были менее распространены у групп, получавших пембролизумаб, чем у групп, получавших доцетаксел [43 (13%) из 339 пациентов, получавших 2 мг/кг, 55 (16%) из 343, получавших 10 мг/кг и 109 (35%) из 309, получавших доцетаксел].

Рекомендуемая доза и график применения пембролизумаба составляет 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Терапия второй линии у пациентов с плоскоклеточной карциномой легкого (SCC).

В III фазе исследования (CheckMate 017) у пациентов с SCC, ранее уже получавших терапию, сравнивали эффективность 3 мг/кг ниволумаба каждые 2 недели с доцетакселом, и получили подтвержденные свидетельства его эффективности в плане ОS в 3,2 месяца [97, 98], что привело к его одобрению FDA в марте 2015 года и EMA в июле 2015 года. На срезе данных медиана ОS составила 9,2 месяца (95% CI: 7,3-13,3 месяца) у группы ниволумаба по сравнению с 6,0 месяцев (95% CI: 5,1-7,3 месяца) у группы доцетаксела со снижением риска смертности на 41% в группе ниволумаба (HR 0,59, 95% CI: 0,44-0,49, P <0,001). В обновленных данных сообщалось о 18-месячной ОS, составляющей 28% и 13% в группах с ниволумабом и доцетакселом соответственно, и 18-месячной PFS, равной 17% для группы ниволумаба и 2,7% для группы доцетаксела [99].

В III фазе исследования ниволумаб переносился лучше, чем доцетаксел, при этом 85% пациентов группы ниволумаба получали по меньшей мере 90% запланированной дозы (по сравнению с 69% пациентов группы доцетаксела), а также с частотой прекращения лечения 10% по сравнению с 3% пациентов, получавших ниволумаб и доцетаксел соответственно. Экспериментальная группа также показала положительный результат в плане влияния на качество жизни (QoL) и более длительное время ухудшения симптомов по сравнению с группой стандартной терапии [100]. Экспрессия PDL1 не продемонстрировала ни прогностической, ни предсказательной клинической значимости в ретроспективном анализе с использованием различных контрольных точек в этом исследовании. Поэтому ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели рекомендуется к применению у всех пациентов с SCC, получавших предварительную терапию препаратами платины [I, A; Оценка ESMO-MCBS v1.0: 5].

На данных исследования KEYNOTE-010 [96] основываются рекомендации по применению пембролизумаба - другого варианта иммунотерапии второй линии (а также и третьей линии) у пациентов с SCC с экспрессией PD-L1 [I, A; ESMO-MCBs v1.0 оценка: 3 если PD-L1> 1%; 5, если PD-L1> 50%].

Эффективность афатиниба (аfatinib) в сравнении с эрлотинибом была изучена в III фазе исследования у 795 пациентов с распространенным SCC. PFS при первичном анализе была значительно больше в группе афатиниба, чем в группе эрлотиниба, со средним значением- 2,4 месяца (95% CI: 1.9-2.9) по сравнению с 1,9 месяцев (95% CI: 1,9-2,2); HR 0,82, 95% CI: 0.68-1.00, P = 0,0427. Медиана ОS составила 7,9 месяцев (95% CI: 7.2-8.7) по сравнению с 6,8 мес (95% CI: 5.9-7.8); HR 0,81, 95% CI: 0.69-0.95, P = 0,0077.

Афатиниб может быть дополнительным вариантом лечения у пациентов с местно-распространенным или метастатическим SCC с ECOG статусом PS 0-2 в стадии прогрессии или после химиотерапии препаратами платины [II, C; ESMO-MCBs v1.0 оценка: 1] [101].

Вторая линия терапии неплоскоклеточного рака легкого (NSCC).

Пеметрексед (pemetrexed): Фаза III исследования второй линии терапии продемонстрировала не меньшую эффективность в плане ОS пеметрекседа в сравнении с доцетакселом (8,3 в сравнении с 7,9 месяцев, HR 0,99, 95% CI: 0,8-1,2). Однако пеметрексед показал лучший профиль токсичности со значительно меньшей частотой нейтропении и алопеции, а также более низкую частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [86]. В ретроспективном анализе было сообщено о прогностическом факторе влияния гистологического типа на исход терапии пеметрекседом в пользу пациентов с NSCC (медиана ОS: 8,0 в сравнении с 9,3 месяцев у групп доцетаксела и пеметрекседа, соответственно, HR 0,78, 95% CI: 0.61-1.0, P = 0,004) [ 56]. Пеметрексед является вариантом лечения для пациентов с NSCC, которые не получали этот препарат в качестве первой линии терапии [I, B].

Доцетаксел и нинтеданиб (docetaxel and nintedanib): Эффективность комбинации доцетаксела и ингибитора ангиокиназы нинтеданиба была исследована у 1314 больных с НМРЛ, которые уже получали предварительную терапию, в исследовании LUME Lung 1 trial. По сравнению с доцетакселом, значительная пролонгация PFS (в первичной конечной точке) наблюдалась у всех рандомизированных пациентов (ITT) (медиана PFS 3,4 по сравнению с 2,7 месяцев, HR 0,79, 95% CI: 0.68-0.92; P = 0,0019 ), в то время как значительная пролонгация ОS наблюдалась лишь у пациентов с гистологически подтвержденной аденокарциномой (медиана ОS 12,6 в сравнении с 10,3 месяцев, HR 0,82, 95% CI: 0.7-0.99; P = 0,0359). Дополнительные внеплановые анализы выявили заметное влияние на ОS у пациентов с быстро прогрессирующей болезнью и у пациентов, которые были резистентны к химиотерапии первой линии. По сравнению с доцетакселом, комбинация нинтеданиба и доцетаксела продемонстрировала более высокий уровень AEs со стороны желудочно-кишечного тракта и транзиторное повышение активности ферментов печени [102]. Ни о каком влиянии на QoL при анализе результатов лечения пациентов не сообщалось [103]. Сочетание доцетаксела и нинтеданиба следует рассматривать как вариант второй линии терапии у пациентов с аденокарциномой, особенно у тех, у кого заболевание прогрессировало в течение 9 месяцев с момента начала химиотерапии первой линии [II, B].

Ниволумаб (nivolumab): применение ниволумаба привело к значительному увеличению продолжительности ОS (по сравнению с доцетакселом) у 582 предварительно пролеченных больных с NSCC, которые были рандомизированы в исследовании Checkmate-057 (медиана OS 12.2 по сравнению с 9,4 мес, HR 0,73, 95% CI: 0.59-0.89; P = 0,002), хотя и небольшая доля ранней прогрессии и/или смертности наблюдались и в группе ниволумаба. Кроме того, RR (19% против 12%, p = 0,021) и продолжительность ответа (17,2 против 5,6 месяцев) были значительно выше в группе ниволумаба, в то время как никаких существенных различий PFS не было зарегистрировано (медиана PFS 2,3 против 4,2 мес, HR 0,92, 95% CI:: 0.77-1.1). Поисковый ретроспективный анализ выявил взаимосвязь эффективности ниволумаба и уровня экспрессии PD-L1. Однако этот анализ был весьма ограничен для ретроспективного и оценка биомаркеров была спонтанна. В группе ниволумаба, по сравнению с доцетакселом, наблюдалась более низкая частота серьезных побочных эффектов (SAEs; 3/4 уровня градации степени события: 10% против 54%) и более низкая частота AEs, приводящих к прекращению лечения (5% против 15%). Наиболее частыми AEs были: сыпь, зуд, диарея, гипотиреоз, повышение активности печеночных ферментов и пневмонит [104].

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели представляет собой вариант лечения для пациентов с поздними стадиями NSCC, предварительно получавших терапию, [I, B; ESMO-MCBS v1.0 оценка: 5] и должен быть введен в схему второй линии терапии больных с NSCC. У пациентов с PD-L1-позитивными опухолями пролонгация OS выше по сравнению с доцетакселом [I, B], в то время как при PD-L1- негативных опухолях использование ниволумаба и доцетаксела привело к сходным результатам в плане OS, с более благоприятным профилем в отношении ниволумаба [II, A].

Пембролизумаб (pembrolizumab): На данных исследования KEYNOTE-010 [96] основываются рекомендации по применению пембролизумаба - другого варианта иммунотерапии второй линии (а также и третьей линии) у пациентов с NSCC с экспрессией PD-L1 [I, A; ESMO-MCBs v1.0 оценка: 3 ели PD-L1<1%; 5, если PD-L1> 50%].

У пациентов с НМРЛ с наличием EGFR-мутаций, согласно данным нескольких исследований, было доказано, что ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб) дают более высокие RR, пролонгацию PFS и улучшают QoL в сравнении со стандартным дублетом химиотерапии на основе препаратов платины у больных с хорошим PS (PS 0-2) [105-112]. У пациентов с PS 3-4 также могут быть предложены ингибиторы тирозинкиназы EGFR [II, A] [113]. Недавно представленные результаты фазы IIb исследования LUX-LUNG 7 показали, что применение афатиниба демонстрирует немного более высокий RR и более длинный PFS [11 против 10,9 месяцев, HR (95% CI): 0,73 (0,57-0,95); P = 0,0165], чем гефитиниб в качестве первой линии терапии больных с распространенным НМРЛ с общими активирующими мутациями (del19 или

L858R) [II, B]. Данные по ОS (совместная первичная конечная точка), все еще недоступны, данные по QoL еще не были представлены [114].

TKI EGFR представляют собой стандарт медицинской помощи в качестве первой линии терапии поздних стадий НМРЛ с наличием EGFR-мутаций [I, A]. Примечательно, что ни одно из вышеупомянутых исследований не продемонстрировало никакого преимущества в плане ОS для TKI EGFR над химиотерапией на основе препаратов платины, вероятно, из-за высокого уровня перекрестной терапии.

Тем не менее, внеплановый выборочный анализ ОS у пациентов, рандомизированных либо в LUX-Lung 3, либо в LUX-Lung 6 исследованиях, выявили пролонгацию ОS для группы афатиниба в сравнении с группой химиотерапии у пациентов с наличием EGFR del-19 мутаций (медиана ОS: 27,3 против 24,3 месяцев; HR 0,81, 95% CI: 0,66-0,99; P = 0,0374), в то время как у пациентов с наличием EGFR L858R мутаций такой пролонгации не наблюдалось [II, A] [115].

В случае, если поступает информация о наличии EGFR-сенсибилизирующих мутаций во время проведения первой линии химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется продолжить химиотерапию до четырех циклов, а затем предложить EGFR TKI в качестве поддерживающей терапии у пациентов на стадии контроля болезни вне прогрессии [77], или в качестве второй линии терапии в стадии прогрессии [I, A].

В рандомизированном исследовании Japanese, 154 пациентов с наличием EGFR-мутаций были рандомизированы для получения комбинации эрлотиниба и бевацизумаба или монотерапии эрлотинибом (75 пациентов в группе комбинированной терапии и 77 в группе монотерапии эрлотинибом были включены в анализ данных эффективности) [116]. Медиана PFS составляла 16,0 мес (95% CI: 13,9-18,1) в группе эрлотиниб плюс бевацизумаб и 9,7 месяцев (95% CI: 5,7-11,1) в группе монотерапии эрлотинибом (HR 0,54, 95% CI: 0,36-0,79; лог-ранговый критерий P = 0,0015). Новых проявлений токсических эффектов не было идентифицировано в группе комбинированной терапии, а также частота AEs (любого класса) и SAEs были аналогичными между группами. Более высокая частота класса 3 или худшие AEs наблюдались в группе комбинированной терапии с относительно высокой частотой прекращения терапии бевацизумабом из-за AEs (41%) класса 3. Но большинство из этих AEs были несерьезными и обратимыми. Подобная PFS была описана во II фазе исследования European, которое также оценивало комбинацию эрлотиниба и бевацизумаба в качестве варианта первой линии терапии у пациентов с наличием EGFR-мутаций [I, A; ESMO-MCBs v1.0 оценка: 2] [117].

Большинство пациентов прогрессирует после 9-12 месяцев лечения TKIs EGFR, а также уже описаны различные механизмы

приобретенной резистентности к TKIs EGFR первого поколения [118]. Наиболее распространенным (49%-60%) механизмом приобретенной резистентности является приобретение одной возвратной миссенс-

мутации (мутации с образованием измененного кодона) в экзоне 20 (мутация Т790М) [119, 120]. Эта мутация приводит к замене треонина метионином в положении 790, который кодирует часть домена рецептора киназы и приводит к увеличению сродства к АТФ, обуславливая резистентность к конкурентному ингибированию обратимыми TKIs EGFR такими, как гефитиниб и эрлотиниб [121, 122 ].

Ряд TKIs EGFR третьего поколения, которые специально предназначены для целевой мутации Т790М EGFR, прошли клиническое исследование. Среди них – осимертиниб (osimertinib) - пероральный, селективный, необратимый ингибитор EGFR TKI третьего поколения, с активностью в отношении мутации Т790М - лицензирован для использования у пациентов с наличием приобретенной резистентности EGFR Т790М, и должен быть препаратом выбора в этой ситуации [123,124].

Пациенты, которые имели прогрессию после EGFR TKI, должны пройти повторную биопсию, с целью выполнения молекулярного анализа специально в плане мутации EGFR Т790М. Такой подход может повлиять на следующий

терапевтический шаг или выявить альтернативные механизмы устойчивости к EGFR TKI. У пациентов с клинически значимыми признаками прогрессии после предшествующей терапии TKI EGFR и подтвержденными Т790М мутациями, следует рассматривать лечение осимертинибом в дозе 80 мг/сут перорально [III, A].

Если же повторная биопсия не представляется возможной или, если мутация EGFR Т790М не обнаруживается как механизм возникшей резистентности, стандарт медицинской помощи представлен химиотерапией на основе препаратов платины в качестве монотерапии. Не существует данных, оправдывающих продолжение терапии EGFR TKI в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины [I, A] [125].

ALK-перестройки у пациентов с НМРЛ

Противоопухолевая активность кризотиниба, двойного ALK и MET TKI, была первоначально продемонстрирована в двух многоцентровых несравнительных исследованиях, продемонстрировавших значительные преимущества в плане ORR и PFS [133], а также выживаемости (по сравнению с другими вариантами лечения) [134].

Фаза III исследования PROFILE 1007 подтвердило большую эффективность кризотиниба в сравнении с химиотерапией, пеметрекседом или доцетакселом (выбор исследователя) в качестве терапии второй линии с лучшими показателями ORR и PFS [135]. Медиана PFS, определенная независимым рентгенологическим исследованием, составила 7,7 месяца (95% CI: 6,0-8,8) в группе кризотиниба по сравнению с 3,0 месяцами (95% CI: 2,6-4,3) в группе химиотерапии (HR в плане прогрессирования заболевания или смертности в группе кризотиниба 0,49, 95% CI: 0,37-0,64, р <0,001). Кризотиниб также продемонстрировал преимущество перед пеметрекседом и доцетакселом в отношении улучшения симптомов заболевания и качества жизни [136]. Основываясь на этих данных, любой пациент с НМРЛ, с наличием экспрессии ALK и ранее уже получавший терапию, должен получать кризотиниб во второй линии терапии [I, A].

Впоследствии в исследовании III фазы PROFILE 1014 сравнивали кризотиниб с комбинацией цисплатин-пеметрексед без поддерживающего лечения пеметрекседом в качестве терапии первой линии при ALK-положительном прогрессировании NSCC [137]. В результате также были отмечены значительно более длительная PFS (медиана 10,9 против 7,0 месяцев, HR в плане прогрессирования или смертности в группе кризотиниба 0,45, 95% CI: 0,35-0,60, P <0,001) и более высокие показатели ORR по сравнению с химиотерапией (74 % И 45% соответственно, Р <0,001). Медиана ОS не была достигнута ни в одной из групп.

Терапия первой линии с помощью кризотиниба является предпочтительным вариантом лечения пациентов с ALK-ретранслированным НМРЛ [I, A]. Что ALK-ретранслированного НМРЛ, с наличием EGFR-мутаций, сочетание продолжения ALK TKI с местным лечением (лучевая терапия или хирургическое вмешательство) может быть разумным вариантом и может рассматриваться на индивидуальной основе [III, B] [132].

Несмотря на улучшение результатов у пациентов с опухолями с наличием ALK перегруппировок, прошедших курс терапии кризотинибом, у всех пациентов в конечном итоге наблюдается прогрессирование болезни из-за возникновения первичной или приобретенной резистентности. Кроме того, проникновение кризотиниба в спинномозговую жидкость (CSF) ничтожно мало, и это фармакологическое ограничение чрезвычайно актуально в плане принятия решений о лечении с учетом высокой склонности НМРЛ с перестройкой ALK к метастазированию в мозг [138]. Были идентифицированы различные механизмы резистентности к ингибиторам ALK, что привело к разработке новых терапевтических подходов и новых TKI.

Два исследования (фазы I), включая многоцентровое открытое исследование ASCEND-1, показали значительную активность церитиниба (ceritinib), основанную на данных ORR в 56% и 6,9 месяцах PFS у пациентов с ALK-ретранслированным НМРЛ с наличием резистентности к кризотинибам [139]. Преимущество также включало внутричерепные реакции у пациентов с метастазами в мозг. На основании этих данных, церитиниб может быть рекомендован пациентам с ALK-позитивным распространенным НМРЛ, которые прогрессируют при лечении или устойчивы к кризотинибу [III, A].

Алектиниб (Alectinib) является другим ингибитором ALK второго поколения, который был одобрен в Японии для всех пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ. Два исследования (фазы II) также продемонстрировали RR между 45% и 50% и PFS в 8,9 месяцев [140, 141]. Алектиниб был также эффективен у пациентов с наличием метастазов в мозг. Кроме того, алектиниб испытывали в фазе III «прямое сравнительное исследование», сравнивая эту молекулу (300 мг 2 раза в сутки) с кризотинибом (250 мг 2 раза в сутки) у нелеченных ALK-положительных пациентов с НМРЛ, продемонстрировав превосходство алектиниба в качестве первичного целевого лечения [ 142]. В исследование было включено 207 пациентов, когда независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал опубликовать полученные исследования, поскольку превосходство первичной конечной точки, касаемо PFS, было продемонстрировано при плановом промежуточном анализе. PFS HR в группе алектиниба по сравнению с группой кризотиниба составлял 0,34 (99,7% CI: 0,17-0,70, P <0,0001). Медиана PFS не была достигнута (95% CI: 20,3-NE) в группе алектиниба, тогда как в группе кризотиниба она составляла 10,2 месяца (95% CI: 8,2-12,0). Аналогичное глобальное исследование в группах пациентов, не получавших лечение ALK +, завершило набор пациентов и результаты ожидаются. Несколько альтернативных ингибиторов ALK в настоящее время находятся в клиническом развитии, с более широкой активностью против ряда мутированных генов ALK и в основном характеризуются более высокой активностью в отношении метастазов в мозг [143].

Роль рентгентерапии при IV стадии НМРЛ

Радиотерапия играет важную роль в плане контроля симптомов метастазов, таких как выраженная болезненность грудной клетки, синдром верхней полой вены, поражения мягких тканей или нейронная инвазия. Неврологические симптомы, обусловленные сдавлением спинного мозга, могут быть облегчены ранней лучевой терапией. Лучевая терапия показана в случаях кровохарканья, симптоматической обструкции дыхательных путей и последующей операции на ЦНС, а иногда и костной хирургии [II, B].

Роль паллиативной хирургии при IV стадии НМРЛ

У пациентов с наличием рецидивирующих плевральных выпотов показано применение плевродеза. Предпочтительным склерозирующим агентом является тальк, который более эффективен, чем блеомицин или тетрациклин [II, B] [144]; Торакоскопическая инсуффляция тальком (poudrage) более эффективна, чем вариант дренирования с использованием кашицеобразного талька [II, B] [145]. Если плевродез невозможен из-за бронхиальной обструкции, панцирного легкого или в случае неудачно проведенного плевродеза, при рецидивирующих плевральных выпотах могут использоваться постоянные подкожные плевральные катетеры [146]. Хирургическое вмешательство может быть необходимо в случае наличия значительных местных осложнений, связанных с первичной опухолью или метастазами, такими как абсцесс, неконтролируемое массивное кровотечение, сжатие спинного мозга или патологический перелом кости.

Роль малоинвазивных процедур при IV стадии НМРЛ

Эндоскопия играет определенную роль в паллиативной помощи, особенно в случае симптоматической обструкции дыхательных путей или постобструктивной инфекции, когда возможно проведение эндоскопической редукции с помощью лазера, криотерапии или стентирования [III, C]. Эндоскопия полезна для диагностики и лечения (эндобронхиально или путем эндоваскулярной эмболизации) кровохарканья [III, C]. Сосудистое стентирование может быть полезным при компрессии верхней полой вены, обусловленной НМРЛ [II, B].

Роль паллиативной помощи при IV стадии НМРЛ

Рекомендуется ранняя паллиативная помощь, параллельно со стандартной онкологической терапией [II, A]. Доказательства, свидетельствующие о том, что оказание паллиативной помощи значительно улучшает качество жизни, остаются ограниченными. Рандомизированное исследование, оценивающее влияние введения ранней специализированной паллиативной помощи сразу после диагностики IV стадии (у амбулаторных пациентов), позволило продемонстрировать улучшение QoL и медианны ОS [147].

Фокус на метастазах в головной мозг и кости

Метастазы в головной мозг

Лечение пациентов с метастазами в головной мозг и без наличия мутаций зависит от прогноза. Прогноз может быть оценен на основе анализа рекурсивного разделения группы по изучению радиотерапии в онкологии (RPA) [148]:

-пациенты I класса, которым менее 65 лет, с хорошим PS [индекс Карновского (KI)> 70%], отсутствием других внечерепных метастазов и контролируемой первичной опухолью;

- пациенты III класса, которые имеют KI <70%;

- класс II представляет всех остальных пациентов [148].

У пациентов III класса RPA лучевая терапия не рекомендуется ввиду неблагоприятного прогноза [I, B]; рекомендуется только BSC, так как медиана выживаемости <2 мес. В случае единственного метастаза рекомендуется стереотаксическая радиохирургия (SRS) или резекция [II, B] [149, 150]. При наличии двух-трех метастазов SRS рекомендуется пациентам с классом I-II RPA [II, B]. В настоящее время нет доказательств того, что комбинация тотального облучения головного мозга (WBRT) и хирургического лечения или SRS оказывает влияние на OS [I, A] [151].

Данные проспективного наблюдательного исследования Japanese показали, что использование SRS может играть роль у пациентов с наличием более чем трех метастазов [152]. В наблюдательном исследовании было зарегистрировано 1194 пациентов с наличием 1-10 вновь диагностированных метастазов в головной мозг за 3 года, с самой большой опухолью <10 мл в объеме и <3 см максимально в диаметре и общим кумулятивным объемом ≤15 мл и показателем KPS 70 или выше (при этом все пациенты проходили стандартную SRS) [152]. Медиана ОS после SRS составляла 13,9 месяцев (95% CI: 12,0-15,6) у 455 пациентов с одним метастазом, 10,8 месяцев (95% CI: 9,4-12,4) - у 531 пациента с 2-4 очагами и 10,8 месяцев (95 % CI: 9,1-12,7) - у 208 пациентов с 5-10 очагами. OS была сходной у пациентов с 2-4 очагами и у пациентов с 5-10. У амбулаторных больных, получающих SRS, побочные эффекты, связанные с лечением, возникли в 8% случаев - результаты, указывающие на то, что SRS является приемлемой альтернативой WBRT у соответствующих пациентов [IV, C]. SRS (с WBRT или без него) недавно была дополнительно исследована в метаанализе отдельных пациентов трех исследований (III фаз) [153]. Возраст пациента достоверно влиял на выживаемость (Р = 0,04), причем SRS была наиболее эффективна у пациентов в возрасте 50 лет и младше и без значимых различий в выживаемости пациентов в возрасте > 50 лет. Возраст пациентов также был значимым фактором мозговой недостаточности за пределами поля (ей) облучения (P = 0,043), с аналогичными показателями в обеих группах для пациентов в возрасте ≤50 лет, в то время как риск был снижен с помощью WBRT для пациентов в возрасте> 50.

Когда диагностируется более трех метастазов головного мозга, WBRT рекомендуется у пациентов с классом I-II RPA [II, B], хотя польза WBRT по сравнению с поддерживающей терапией не была официально изучена в рандомизированных исследованиях. Роль WBRT была поставлена под сомнение данными III фазы исследования по подтверждению не худшего варианта лечения, в котором пациенты были рандомизированы в группы либо BSC, включая дексаметазон + WBRT 20 Гр во фракциях по 4 Гр, либо BSC без WBRT. Это испытание (QUARTZ) не продемонстрировало никакой разницы между терапевтическими манипуляциями в отношении улучшения симптомов, использования стероидов, ОS, качества жизни или продолжительности жизни с поправкой на качество (но полная публикация еще только ожидается) [154].

Наиболее частые графики WBRT составляют 20 Гр в 5 фракциях или 30 Гр в 10 фракциях, без разницы в результатах [I, A] [155].

Тем не менее, у пациентов с бессимптомными метастазами в мозг, которые еще не получали предшествующей системной терапии (то есть, химиотерапию, TKI), следует рассмотреть лечение с помощью системной химиотерапии и отсроченного WBRT [II, B] [156, 157].

Для большинства пациентов с симптоматическими метастазами в мозг и / или значительным отеком рекомендуется введение дексаметазона в дозе 4 мг/день или эквивалентная доза другого кортикостероида [II, A] [158]. Далее рекомендуется уменьшение дозы и, по возможности, прекращение после лучевой терапии. Кортикостероиды не рекомендуются в случае бессимптомных метастазов в мозг.

Среди пациентов с онкогенным фактором (EGFR, ALK), поддающимся воздействию лекарственных препаратов, у 44-60% развиваются метастазы в мозг [153]. У таких пациентов с клинически бессимптомными метастазами в мозг использование TKI следующего поколения может восстановить контроль над процессом метастазирования, с возможностью отсрочить проведение краниальной лучевой терапии [III, B]. При наличии онкоген-зависимых случаев с симптоматическими метастазами в мозг индикация и графики соответствуют показаниям у других пациентов с НМРЛ и уже обсуждались выше.

У пациентов с EGFR- мутацией и наличием метастазов в мозг улучшение PFS при использовании афатиниба было сходным с таковым у пациентов без метастазов в мозг [159]. PFS был значительно лучше у пациентов, получающих афатиниб, чем у пациентов, получающих стандартную химиотерапию (8.2 против 5.4 месяцев, HR 0.50, P = 0.0297). Ожидаются результаты исследования третьего поколения TKI (осимертиниб).

У ALK-позитивных пациентов, получающих кризотиниб, и, несмотря на это, с признаками прогрессирования заболевания, лечение церитинибом или ателенибом показывает эффективность в плане ЦНС [III, B]. У ALK-позитивных пациентов, получающих кризотиниб, часто наблюдается прогрессирование поражения головного мозга, поскольку концентрация последнего в CSF очень низкая [138]. Ретроспективный анализ 94 ALK –позитивных пациентов с НМРЛ с наличием метастазов в головной мозг (из которых 75 получали предварительно терапию ALK-ингибиторами) в ходе исследования I фазы (расширение показаний для церитиниба) показал, что у пациентов, предварительно получавших кризотиниб, уровень контроля внутричерепных очагов (DCR) составил 65,3%, а у пациентов, не принимавших TKI - 78,9% [139].

В ходе исследования II фазы (терапия алецинибом при резистентности к кризотинибу) продемонстрировна активность в отношении метастазов в головной мозг, при этом ORR составляла 57% у пациентов с измеримыми поражениями и полный ответ наблюдался у 20% пациентов [140]. У всех 84 пациентов с метастазами в ЦНС был зарегистрирован CNS DCR- 83%. В небольшой выборке пациентов с измеряемыми локусами метастазов в головной мозг, рандомизированными в другом исследовании 2 фазы, 75% пациентов достигли внутричерепного объективного ответа [141].

Костные метастазы

Учитывая частоту возникновения метастазов в костную ткань при НМРЛ (у 30-40% пациентов с НМРЛ развиваются костные метастазы), может быть разумным проводить оценку поражения костной ткани после диагностики заболевания.

Золедроновая кислота (Zoledronic acid) уменьшает поражение костной ткани (SREs) (патологический перелом, облучение или хирургическое вмешательство в кости или компрессию спинного мозга) и рекомендуется при метастатической болезни костной ткани IV стадии [II, B] [160]. Деносумаб (Denosumab) не уступает ей по эффективности[I, B] и даже показывает тенденцию к превосходству над золедроновой кислотой при раке легкого с точки зрения профилактики SRE [II, B] [161]. В ходе поискового анализа III фазы большого исследования деносумаб был ассоциирован с улучшенными показателями медианы ОS в подгруппе из 702 пациентов с метастатическим НМРЛ [162].

В исследовании сравнительной эффективности деносумаба и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными раковыми заболеваниями, время, от которого боль уже мешала повседневной жизни (использовалось как базис для QoL), была более продолжительной у пациентов группы деносумаба (без боли или с наличием боли слабой интенсивности в исходном состоянии) [163].

В систематическом обзоре было проанализировано использование радионуклидной терапии при раке легкого в соответствующих исследованиях: уменьшение болевого синдрома было зарегистрировано у75% пациентов в течение 1-5 нед после лечения, и продолжалось до 6 месяцев [164]. Однако методология во включенных исследованиях была недоскональной; было проведено только два рандомизированных исследования, и ни одно из них не сравнивало лечение радионуклидами с плацебо или лучшим стандартом лечения.

Таким образом, необходимы дополнительные данные в этой области.

 Ссылки

1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011: 61: 69–90.
2. Torre LA, Bray F, Siegel RL et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015; 65: 87–108.
3. Malvezzi M, Bertuccio P, Rosso T et al. European cancer mortality predictions for the year 2015: does lung cancer have the highest death rate in EU women? Ann Oncol 2015; 26: 779–786.
4. GLOBOCAN. 2012 Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide [database online]. http://www-dep.iarc.fr/ (11 January 2016, date last accessed).
5. Howlader NNA, Krapcho M et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975 2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute 2013. http://seer.cancer.gov/ (11 January 2016, date last accessed).
6. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 7–30.
7. Thomas A, Chen Y, Yu T et al. Trends and characteristics of young non small cell lung cancer patients in the United States. Front Oncol 2015; 5: 113.
8. Forman D, Bray F, Brewster DH et al. Cancer Incidence in Five Continents. Lyon, France: IARC Press 2013.
9. Jemal A, Ma J, Rosenberg PS et al. Increasing lung cancer death rates among young women in southern and midwestern states. J Clin Oncol 2012; 30: 2739 2744.
10. International Agency for Research on Cancer (IARC). http://www.iarc.fr/ (13 Jan 2016, date last accessed).
11. Straif K, Cohen A, Samet J. Air Pollution and Cancer, IARC Scientific Publication No. 161. Lyon, France: IARC Press 2013; 161.
12. Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V et al. A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature 2008; 452: 633–637.
13. Wang Y, Broderick P, Webb E et al. Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk. Nat Genet 2008; 40: 1407–1409.
14. Novello S, Stabile LP, Siegfried JM. Gender-related differences in lung cancer. In Pass HI, Scagliotti GV, Ball D (eds), The IASLC Multidisciplinary Approach to Thoracic Oncology. Aurora, CO: IASLC Press 2014; p. 45–67.
15. McCarthy WJ, Meza R, Jeon J, Moolgavkar SH. Chapter 6: lung cancer in never smokers: epidemiology and risk prediction models. Risk Anal 2012; 32(Suppl. 1): S69–S84.
16. Toh CK, Gao F, Lim WT et al. Never-smokers with lung cancer: epidemiologic evidence of a distinct disease entity. J Clin Oncol 2006; 24: 2245–2251.
17. Couraud S, Souquet PJ, Paris C et al. BioCAST/IFCT-1002: epidemiological and molecular features of lung cancer in never-smokers. Eur Respir J 2015; 45: 1403–1414.
18. Travis WD, Brambilla E, Burke AP et al. (eds). WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, 4th edition. Lyon, France: IARC Press 2015.
19. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
20. Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ et al. Second ESMO consensus conference on lung cancer: pathology and molecular biomarkers for non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2014; 25: 1681–1690.
21. Lee JK, Hahn S, Kim DW et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors vs conventional chemotherapy in non-small cell lung cancer harboring wild-type epidermal growth factor receptor: a meta-analysis. JAMA 2014; 311: 1430–1437. 22. Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME et al. Clarifying the spectrum of driver oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung: lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin Cancer Res 2012; 18: 1167–1176.
23. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693–1703.
24. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009; 27: 4247–4253.
25. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol 2013; 8: 823–859.
26. McCourt CM, McArt DG, Mills K et al. Validation of next generation sequencing technologies in comparison to current diagnostic gold standards for BRAF, EGFR and KRAS mutational analysis. PLoS ONE 2013; 8: e69604.
27. Frampton GM, Fichtenholtz A, Otto GA et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nat Biotechnol 2013; 31: 1023–1031.
28. Barlesi F, Mazieres J, Merlio J-P et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016; 387: 1415–1426.
29. Marchetti A, Di Lorito A, Pace MV et al. ALK protein analysis by IHC staining after recent regulatory changes: a comparison of two widely used approaches, revision of the literature, and a new testing algorithm. J Thorac Oncol 2016; 11: 487–495.
30. Viola P, Maurya M, Croud J et al. A validation study for the use of ROS1 immunohistochemical staining in screening for ROS1 translocations in lung cancer. J Thorac Oncol 2016; 11: 1029–1039.
31. Grunnet M, Sorensen JB. Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer. Lung Cancer 2012; 76: 138–143.
32. Kuhn MJ, Hammer GM, Swenson LC et al. MRI evaluation of “solitary” brain metastases with triple-dose gadoteridol: comparison with contrast-enhanced CT and conventional-dose gadopentetate dimeglumine MRI studies in the same patients. Comput Med Imag Graph 1994; 18: 391–399.
33. Wu Y, Li P, Zhang H et al. Diagnostic value of fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for the detection of metastases in non-small-cell lung cancer patients. Int J Cancer 2013; 132: E37–E47.
34. Chang MC, Chen JH, Liang JA et al. Meta-analysis: comparison of F-18
fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone metastasis in patients with lung cancer. Acad Radiol 2012; 19: 349–357.
35. Darling GE, Maziak DE, Inculet RI et al. Positron emission tomography-computed tomography compared with invasive mediastinal staging in non-small cell lung cancer: results of mediastinal staging in the early lung positron emission tomography trial. J Thorac Oncol 2011; 6: 1367–1372.
36. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: 228–247.
37. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016; 11: 39–51.
38. Ung KA, Campbell BA, Duplan D et al. Impact of the lung oncology
multidisciplinary team meetings on the management of patients with cancer. Asia Pac J Clin Oncol 2016; 12: e298–e304.
39. Baser S, Shannon VR, Eapen GA et al. Smoking cessation after diagnosis of lung cancer is associated with a beneficial effect on performance status. Chest 2006; 130: 1784–1790.
40. Hughes AN, O’Brien MER, Petty WJ et al. Overcoming CYP1A1/1A2 mediated induction of metabolism by escalating erlotinib dose in current smokers. J Clin Oncol 2009; 27: 1220–1226.
41. Rowland C, Danson SJ, Rowe R et al. Quality of life, support and smoking in advanced lung cancer patients: a qualitative study. BMJ Support Palliat Care 2016; 6: 35–42.
42. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311: 899–909.
43. Burdett S, Stephens R, Stewart L et al. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008; 26: 4617–4625.
44. Delbaldo C, Michiels S, Syz N et al. Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA 2004; 292: 470–484.
45. Pujol JL, Barlesi F, Daurès JP. Should chemotherapy combinations for advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis of phase III randomized trials. Lung Cancer 2006; 51: 335–345.
46. Park JO, Kim SW, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5233–5239.
47. Rossi A, Chiodini P, Sun JM et al. Six versus fewer planned cycles of first-line platinum-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2014; 15: 1254–1262.
48. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–98.
49. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin- versus carboplatin-based
chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 847–857.
50. Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol 2012; 30: 2055–2062.
51. Paz-Ares L, Mezger J, Ciuleanu TE et al. Necitumumab plus pemetrexed and cisplatin as first-line therapy in patients with stage IV non-squamous non-smallcell lung cancer (INSPIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16: 328–337.
52. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 763–774.
53. Paz-Ares L, Socinski MA, Shahidi J et al. 1320_PR: subgroup analyses of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing tumors in SQUIRE: a randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabinecisplatin (GC) plus necitumumab (N) versus GC alone in the first-line treatment of patients ( pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). J Thorac Oncol 2016; 11(4 Suppl): S153.
54. Li M, Zhang Q, Fu P et al. Pemetrexed plus platinum as the first-line treatment option for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE 2012; 7: e37229.
55. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–3551.
56. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two phase III studies. Oncologist 2009; 14: 253–263.
57. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374: 1432–1440.
58. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with
bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:
2542–2550.
59. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. BEYOND: a randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 2197–2204.
60. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous nonsmall- cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27: 1227–1234.
61. Lima ABC, Macedo LT, Sasse AD. Addition of bevacizumab to chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2011; 6: e22681.
62. Soria JC, Mauguen A, Reck M et al. Systematic review and meta-analysis of randomised, phase II/III trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013; 24: 20–30.
63. Ilhan-Mutlu A, Osswald M, Liao Y et al. Bevacizumab prevents brain metastases formation in lung adenocarcinoma. Mol Cancer Ther 2016; 15: 702–770.
64. Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients with ECOG performance status 2: results of an European experts panel. Ann Oncol 2004; 15: 419–426.
65. Bronte G, Rolfo C, Passiglia F et al. What can platinum offer yet in the treatment of PS2 NSCLC patients? A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2015; 95: 306–317.
66. Quoix E, Zalcman G, Oster JP et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1079–1088.
67. Lilenbaum R, Villaflor VM, Langer C et al. Single-agent versus combination chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer and a performance status of 2: prognostic factors and treatment selection based on
two large randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2009; 4: 869–874.
68. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR et al. Randomized phase III trial of single-agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced nonsmall- cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol 2013; 31: 2849–2853.
69. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 362–372.
70. Morère J-F, Bréchot J-M, Westeel V et al. Randomized phase II trial of gefitinib or gemcitabine or docetaxel chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2 or 3 (IFCT-0301 study). Lung Cancer 2010; 70: 301–307.
71. Kudoh S, Takeda K, Nakagawa K et al. Phase III study of docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of the West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG 9904). J Clin Oncol 2006; 24: 3657–3663.
72. Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P et al. Comparison of the efficacy and safety of single-agent and doublet chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer in the elderly: a meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 84: 340–349.
73. Qi WX, Tang L, He AN et al. Doublet versus single cytotoxic agent as first-line treatment for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Lung 2012; 190: 477–485.
74. Socinski MA, Langer CJ, Okamoto I et al. Safety and efficacy of weekly nab®- paclitaxel in combination with carboplatin as first-line therapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013; 24: 314–321.
75. Extermann M, Hurria A. Comprehensive geriatric assessment for older patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1824–1831.
76. Corre R, Greillier L, Le Caër H et al. Use of a comprehensive geriatric assessment for the management of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the phase III randomized ESOGIA-GFPC-GECP 08-02 study. J Clin Oncol 2016; 34: 1476–1483.
77. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: 521–529.
78. A study of first-line maintenance erlotinib versus erlotinib at disease progression in participants with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who have not progressed following platinum. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01328951 (5 August 2016, date last accessed)
79. Zhang X, Zang J, Xu J et al. Maintenance therapy with continuous or switch strategy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and metaanalysis. Chest 2011; 140: 117–126.
80. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31: 2895–2902.
81. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-smallcell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13: 247–255.
82. Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first-line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous nonsmall- cell lung cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol 2013; 31: 3004–3011.
83. Barlesi F, Scherpereel A, Gorbunova V et al. Maintenance bevacizumabpemetrexed after first-line cisplatin-pemetrexed-bevacizumab for advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer: updated survival analysis of the AVAPERL (MO22089) randomized phase III trial. Ann Oncol 2014; 25: 1044–1052.
84. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525–1531.
85. Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V et al. Meta-analysis of single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 1836–1843.
86. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597.
87. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095–2103.
88. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132.
89. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 300–308.
90. Karampeazis A, Voutsina A, Souglakos J et al. Pemetrexed versus erlotinib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer: a Hellenic Oncology Research Group (HORG) randomized phase 3 study. Cancer 2013; 119: 2754–2764.
91. Garassino MC, Martelli O, Broggini M et al. Erlotinib versus docetaxel as secondline treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14: 981–988.
92. Kawaguchi T, Ando M, Asami K et al. Randomized phase III trial of erlotinib versus docetaxel as second- or third-line therapy in patients with advanced nonsmall- cell lung cancer: Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA). J Clin Oncol 2014; 32: 1902–1908.
93. Zhao N, Zhang XC, Yan HH et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor inhibitors versus chemotherapy as second-line treatment in advanced non-smallcell lung cancer with wild-type EGFR: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Lung Cancer 2014; 85: 66–73.
94. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2014; 384: 665–673.
95. Cortot A.B., Audiger-Valette C., Molinier O. et al. Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second or third line treatment in advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results from the phase III study IFCT-1103 ULTIMATE. J Clin Oncol 2016; 34 (May 20 Suppl.), 2016: abstr 9005.
96. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540–1550.
97. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D et al. Activity and safety of nivolumab, an anti- PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015; 16: 257–265.
98. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123–135.
99. Reckamp KL, Brahmer JR, Spigel DR et al. Phase 3, randomized trial (CheckMate 017) of nivolumab (NIVO) vs docetaxel in advanced squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2015; 10(Suppl. 2): S174.
100. Gralla RJ, Coon C, Taylor F et al. Evaluation of disease-related symptoms in patients with advanced squamous non-small cell lung cancer treated with nivolumab or docetaxel. J Thorac Oncol 2015; 10(Suppl. 2): S233.
101. Soria JC, Felip E, Cobo M et al. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 897–907.
102. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomized controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15: 143–155.
103. Novello S, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Analysis of patient-reported outcomes from the LUME-Lung 1 trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III study of second-line nintedanib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2015; 51: 317–326.
104. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1627–1639.
105. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–957.
106. Han JY, Park K, Kim SW et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012; 30: 1122–1128.
107. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol 2013; 24: 54–59.
108. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for nonsmall- cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362:
2380–2388. 109. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 121–128.
110. Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–3334.
111. Wu YL, Zhou C, Hu CP et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for firstline treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213–222.
112. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239–246.
113. Inoue A, Kobayashi K, Usui K et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 1394–1400.
114. Park K, Tan EH, O’Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 577–589.
115. Yang JCH, Wu YL, Schuler M et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141–151.
116. Seto T, Kato T, Nishio M et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15: 1236–1244.
117. Stahel R, Dafni U, Gautschi O et al. A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations with and without T790 M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial. Ann Oncol 2015; 26\ (Suppl. 6): abstr 3BA.
118. Cortot AB, Jänne PA. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014; 23: 356–366.
119. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR utant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240–2247.
120. Blakely CM, Bivona TG. Resiliency of lung cancers to EGFR inhibitor treatment unveiled, offering opportunities to divide and conquer EGFR inhibitor resistance. Cancer Discov 2012; 2: 872–875.
121. Pao W, Miller VA, Politi KA et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med 2005; 2: e73.
122. Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci USA2008; 105: 2070–2075.
123. Jänne PA, Yang JCH, Kim DW et al. AZD9291 in EGFR inhibitor resistant nonsmall- cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1689–1699.
124. Mitsudomi T, Tsai CM, Shepherd FA et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA2 phase II study. J Thorac Oncol 2015; 10 (Suppl. 2): S320.
125. Soria JC, Wu YL, Nakagawa K et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16: 990–998.
126. Douillard JY, Ostoros G, Cobo M et al. First-line gefi tinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. Br J Cancer 2014; 110: 55– 62.
127. Marchetti A, Del Grammastro M, Felicioni L et al. Assessment of EGFR mutations in circulating tumor cell preparations from NSCLC patients by next generation sequencing: toward a real-time liquid biopsy for treatment. PLoS ONE 2014; 9: e103883.
128. Marchetti A, Palma JF, Felicioni L et al. Early prediction of response to tyrosine kinase inhibitors by quantifi cation of EGFR mutations in plasma of NSCLC patients. J Thorac Oncol 2015; 10: 1437– 1443.
129. Sueoka-Aragane N, Katakami N, Satouchi M et al. Monitoring EGFR T790 M with plasma DNA from lung cancer patients in a prospective observational study. Cancer Sci 2016; 107: 162–167.
130. Oxnard GR, Thress KS, Alden RS et al. 135O_PR: plasma genotyping for predicting benefi t from osimertinib in patients ( pts) with advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2016; 11(Suppl. 4S): S154.
131. Park K, Yu CJ, Kim SW et al. First-line erlotinib therapy until and beyond response evaluation criteria in solid tumors progression in Asian patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer: the ASPIRATION study. JAMA Oncol 2016; 2: 305–312.
132. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 1807–1814.
133. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1011 –1019.
134. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011; 12: 1004–1012.
135. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368: 2385–2394.
136. Blackhall F, Kim DW, Besse B et al. Patient-reported outcomes and quality of life in PROFILE 1007: a randomized trial of crizotinib compared with chemotherapy in previously treated patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2014; 9: 1625–1633.
137. Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371: 2167–2177.
138. Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol 2011; 29: e443–e445.
139. Kim DW, Mehra R, Tan DS et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 452–463.
140. Ou S-HI, Ahn JS, De Petris L et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALKrearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2016; 34: 661 –668.
141. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 234–242.
142. ALEX Study. A randomized, phase III study comparing alectinib with crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive advanced non-small cell lung cancer participants. https://clinicaltrials.gov (5 May 2016, date last accessed).
143. Katayama R, Lovly CM, Shaw AT. Therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer: a paradigm for precision cancer medicine. Clin Cancer Res 2015; 21: 2227–2235.
144. Shaw P, Agarwal R. Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD002916.
145. Dresler CM, Olak J, Herndon JE et al. Phase III intergroup study of talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest 2005; 127: 909–915.
146. Davies HE, Mishra EK, Kahan BC et al. Effect of an indwelling pleural catheter vs chest tube and talc pleurodesis for relieving dyspnea in patients with malignant pleural effusion: the TIME2 randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: 2383–2389
147. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 733–742.
148. Sperduto PW, Kased N, Roberge D et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012; 30(4): 419–425.
149. Patil CG, Pricola K, Sarmiento JM et al. Whole brain radiation therapy (WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006121.
150. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665–1672.
151. Soon YY, Tham IW, Lim KH et al. Surgery or radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus surgery or radiosurgery alone for brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3: CD009454.
152. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol 2014; 15: 387–395.
153. Sahgal A, Aoyama H, Kocher M et al. Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for 1 to 4 brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 91: 710–717. 152.
154. Mulvenna PM, Nankivell MG, Barton R et al. Whole brain radiotherapy for brain metastases from non-small lung cancer: quality of life (QoL) and overall survival (OS) results from the UK Medical Research Council QUARTZ randomised clinical trial (ISRCTN 3826061). J Clin Oncol 2015; 33(20 Suppl); abstr 8005.
155. Tsao MN, Lloyd N, Wong RK et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD003869.
156. Robinet G, Thomas P, Breton JL et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer: Groupe Français de Pneumo-Cancérologie (GFPC) Protocol 95-1. Ann Oncol 2001; 12: 59–67.
157. Lim SH, Lee JY, Lee MY et al. A randomized phase III trial of stereotactic radiosurgery (SRS) versus observation for patients with asymptomatic cerebral oligo-metastases in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2015; 26: 762–768.
158. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB et al. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675–680.
159. Schuler M, Wu YL, Hirsh V et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol 2016; 11: 380–390.
160. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, doubleblind, placebo-controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613–2621.
161. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132.
162. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol 2012; 7: 1823–1829.
163. Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Supp Care Cancer 2014; 22: 679–687.
164. Zacho HD, Karthigaseu NN, Fonager RF, Petersen LJ. Treatment with boneseeking radionuclides for painful bone metastases in patients with lung cancer: a systematic review. BMJ Support Palliat Care 2016; doi:10.1136/bmjspcare- 2015-000957.