Bruce D. Cheson, a , * Wolfram Brugger, b Gandhi Damaj, c Martin Dreyling, d Brad Kahl, e Eva Kimby, f Michinori Ogura,g Eckhart Weidmann, h Clemens-Martin Wendtner, i and Pier Luigi Zinzani j

Информация об авторах статьи

LEUKEMIA & LYMPHOMA, 2016 VOL. 57, NO. 4, 766–782
Journal List Taylor & Francis Open Select PMC4840280 

bendamustinnБендамустин получил международное одобрение регуляторных органов в качестве стандарта лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), индолентных  неходжкинских лимфом и множественной миеломы. После официального утверждения (одобрения), число показаний для назначения бендамустина значительно расширилось и теперь включает и агрессивные неходжкинские лимфомы, и лимфому Ходжкина, а также -  стандарты новых целевых методов лечения, основанных на схемах с применением  бендамустина и его комбинаций, которые разрабатываются для ХЛЛ и лимфом. В 2010 году международная группа экспертов по обмену опытом в вопросах применения бендамустина после официальной  встречи опубликовала  ряд рекомендаций по его безопасному и эффективному использованию у пациентов, страдающих гематологическими заболеваниями. В 2014 году группа вновь встретилась, чтобы обновить эти рекомендации, поскольку разъяснение вопросов, включая оптимальные дозировки и возможные пути снижения токсических эффектов бендамустина – требовало обновления информации. Целью данного отчета является осветить последний Консенсус по использованию бендамустина, допустимые схемы расширения его безопасного и эффективного применения, в частности в новой комбинированной терапии.

Введение

Более 50 лет назад бендамустин был разработан в бывшей Германской Демократической Республике (ГДР). С момента окончания ключевого клинического исследования  (применения бендамустина при ХЛЛ в Германии) и ряда других исследований (при фолликулярных неходжкинских лимфомах (НХЛ) в США),  препарат был удостоен широкого международного регуляторного утверждения. Сегодня  бендамустин является не только единственным химиотерапевтическим препаратом, применение которого при лимфомах и ХЛЛ все еще продолжает активно изучаться, но теперь он еще и служит основой для разработки новых схем лечения, включая новые таргетные препараты.
В 2010 году Международной группой специалистов по использованию бендамустина был опубликован Консенсус по его применению при ХЛЛ, НХЛ и множественной миеломе (ММ). Были уточнены ряд вопросов, касающиеся применения бендамустина, в том числе оптимального дозирования, связанного с определенными схемами, возможными токсическими воздействиями и методами управления ими. Как результат - очередная встреча, которая  состоялась в Лондоне в 2014 году по вопросам  обновления рекомендаций по использованию бендамустина при гематологических заболеваниях. Следующие главы являются результатом этих обсуждений.

Молекулярные характеристики и метаболизм

Бендамустин, γ-[1-метил-5-бис(β-хлорэтил)-амино-benzimidazolyl-2]-масляной кислоты гидрохлорид является производным азотистого иприта, который состоит из мехлоретаминовой группы, масляной кислоты и бензимидазольного кольца.  Мехлоретаминовая группа и масляная кислота несут ответственность за алкилирующие свойства препарата, особенности конструкции, похожие на другие алкилирующие агенты, хотя бендамустин проявляет только частичную перекрестную резистентность с другими алкилирующими агентами. Антиметаболическая  активность препарата обеспечивается бензимидазольным кольцом, похожим  на пуриновые аналоги. Существовало множество гипотез о возможных механизмах действия препарата, в том числе стимулирующих апоптоз, вызывая тем самым возможные «митотические катастрофы», блокирующие сам процесс митоза  и вызывающие обширные и стойкие повреждения ДНК.
После внутривенного введения, бендамустин метаболизируется в печени в моногидрокси - и дигидрокси-бендамустин. Генерация двух менее активных метаболитов, гамма-гидроксил-бендамустин и N-десметил-бендамустин, опосредуется цитохромом Р450 1А2. Более 90% бендамустина выводится с калом, при этом менее 10%  - через почки. Таким образом, бендамустин может быть достаточно безопасен для пациентов с почечной недостаточностью (от легкой до умеренной),  и даже  - для больных с миеломной болезнью, находящихся на диализе. Он также может быть использован у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (сообщалось о случае без побочных эффектов на препарат у пациента с  механической желтухой).

Хронический лимфолейкоз

Бендамустин в качестве препарата первой линии

Бендамустин стал краеугольным камнем современных схем химиотерапии при ХЛЛ как препарат первой линии терапии, а также у  пациентов с рецидивом болезни. Бендамустин был одобрен FDA в 2008 году как препарат первой линии в дозе 100 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждые 4 недели на протяжении шести циклов. Этот режим имеет преимущество перед схемой монотерапии  хлорамбуцилом, как в отношении общего ответа (ORR) (67% против 30%), так и в показателях безрецидивной выживаемости (Progression Free Survival — PFS) (21,5 месяцев и 8,3 месяца соответственно). Однако в современной клинической практике бендамустин в основном используется в комбинации с ритуксимабом (BR)  - на основе полученных данных второго этапа клинического исследования. Бендамустин в дозе 90 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждого цикла, каждые 28 дней - всего шесть циклов, и ритуксимаб дозе 375 мг/м2 на первый курс и 500 мг/м2 для всех последующих курсов. ORR составил 88%, с показателем полного клинического ответа (CR) – 23.1% и медианой безрецидивной выживаемости 33.9 месяца. Между тем, данные рандомизированного исследования III фазы, сравнивающих BR и комбинацию флударабин + циклофосфан + ритуксимаб (FCR) у больных ХЛЛ показали, что BR несколько уступал FCR в плане CR (39.7% для FCR против 30.8% для BR; р = 0.034) и еще менее – в плане средней PFS (55.2 месяцев для FCR против 41.7 месяцев для BR, для всех р < 0.001) после медианы наблюдения 37.1 месяцев. Однако было особо отмечено:
 -  ORR (95.4% для FCR и 95,7% для BR) 
 -  OS за 36 месяцев (FCR - 90.6%; BR - 92.2%; р = 0.897). 
Главное, PFS у больных старше 65 лет достоверно не отличалась между двумя вариантами лечения. Токсичности, преимущественно в условиях тяжелых инфекций, в немалой степени способствовали BR, в частности у пациентов > 65 лет. 

Хронический лимфолейкоз 

Применение бендамустина при рецидивирующих/рефрактерных формах

Ранние исследования продемонстрировали эффективность применения  бендамустина в качестве монотерапии  у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. Впоследствии Фишер и соавторы  из немецкой группы по изучению ХЛЛ в подгруппе из 78 пациентов применяли в качестве терапии схему BR, которая  продемонстрировала  45,5% ORR  у  флударабин-рефрактерных пациентов и 60,5% ORR  в группе флударабин-чувствительных пациентов, при этом медиана бессобытийной выживаемости составила 14.7 месяцев. Таким образом, комбинацию BR следует считать эффективной схемой терапии пациентов,  за исключением пациентов «17p» (с наличием мутации del17p) или рефрактерных к FCR при рецидивах /рефрактерных формах, особенно, если бендамустин не использовался ранее, или, если была достигнута стойкая  ремиссия при предшествующем использовании бендамустина (читайте об особенностях повторных курсов применения бендамустина далее в выпусках).

Комбинации бендамустина с таргетными препаратами

Текущие клинические исследования изучают комбинации бендамустина  с представителями второго поколения анти-CD20 моноклональных антител (mAbs), такими  как офатумумаб (ofatumumab) (исследования OMB115991 и GIMEMA CLL0809 [NCT01244451]) и  обинутузумаб (obinutuzumab) (GA101) (исследование GALTON [NCT01300247]) в качестве схемы терапии первой  линии. Кроме того, BR служит химиотерапевтической основой для комбинаций с ингибитором BTK, ибрутинибом (ibrutinib) (исследование PCYC1108), PI3K-delta-ингибиторами, иделазибом (idelalisib) (пациенты с рецидивом NCT01569295; нелеченные  больные NCT01980888); BH3 миметиками, венетоклаксом (venetoclax) и другими.

Рекомендации согласительной группы: хронический лимфолейкоз

• Первая линия терапии:
1) Для пациентов ≥ 65 лет BR является более предпочтительной по сравнению с FCR;
2) Для пожилых и пациентов с выраженной сопутствующей патологией уменьшенная доза бендамустина (70 мг/м2) рекомендуется на срок до шести циклов;
3) Для более молодых пациентов с мутациями IGHV-генов терапия FCR может быть недостаточно эффективной: 
- с del17p - BR может быть полезна для начальной “циторедукции”, но не для конкретного лечения; более предпочтительным в данном случае является ибрутиниб (ibrutinib);
- некоторые молодые пациенты с ХЛЛ с подтвержденными генными мутациями могут быть “пролечены” FCR, но должен учитываться риск развития вторичных «флударабин-ассоциированных» опухолей: таким образом, и в этом случае BR является подходящей альтернативой, а FCR является альтернативным вариантом для пациентов без наличия генных мутаций;
4) Для больных с серьезными сопутствующими заболеваниями, BR является альтернативой схеме иделализиб/ритуксимаб (idelalisib/ rituximab):
- с наличием почечной или печеночной недостаточности,
- при показателе «кумулятивного рейтинга шкалы заболевания» (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 или с выраженными нарушениями клиренса креатинина,
- аутоиммунной гемолитической анемией или иммунной тромбоцитопенией;

• При рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ:
1) Снижение дозы бендамустина (70 мг/м2) в дни 1-й и 2-й, не более четырех циклов BR;
2) Необходимо обязательно учитывать качество реакции и переносимость на предыдущих этапах лечения;
3) Повторная терапия BR является разумной, если предыдущая ремиссия длилась ≥ 12 месяцев;
4) Бендамустин не показан для del 17p и/или p53 пациентов, где более предпочтительны новые агенты;
5) Для пациентов с рецидивом после FCR (однако, если рецидив возникает после периода ≥ 3 лет, повторная терапия FCR может быть рассмотрена); 
6) Комбинации с новыми таргетными препаратами не должны использоваться, пока не доказана безопасность и эффективность в клинических испытаниях.

Индолентные НХЛ (iNHL)

BR в качестве препаратов первой линии

Два рандомизированных клинических исследования сравнивали эффективность комбинации BR со стандартными схемами терапии при iNHL. Фаза 3 исследования Study Group по изучению индолентных лимфом (StiL) сравнивала эффективность BR (BR – группа) со стандартной схемой ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин /преднизолон (R-CHOP группа). Основные моменты исследования:
- бендамустин в дозе 90 мг/м2 в 1-й и 2-й дни цикла, каждые 28 дней до шести циклов;
- пациенты с iNHL (фолликулярная 1-2 стадии, из клеток маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная) или мантийноклеточной лимфомой (MCL); 
- при медиане наблюдения - 45 мес, медиана PFS была значительно больше в группе BR чем в группе R-CHOP (69.5 против 31.2 месяцев, р < 0,0001) и улучшение в группе BR было отмечено в каждом гистологическом подтипе;
- BR лучше переносился по сравнению с R-CHOP в плане развития алопеции, периферических нейропатий и инфекции;
- кожные реакции/высыпания были более распространены у пациентов, получающих BR. Обновленные результаты с медианой наблюдения за период 78 месяцев продемонстрировали значительно улучшенные показатели PFS и времени возникновения рецидива заболевания (необходимости последующего курса терапии) в группе BR в сравнении с группой R-CHOP у пациентов с iNHL (отношение рисков = 0.7189, п = 0.0958).
В исследовании "BRIGHT", которое включало пациентов с фолликулярной лимфомой 1-2 стадии и MCL , показатель CR в группе BR не уступал другим стандартным методам терапии (BR: 31% против R-CHOP / R-CVP: 25%, п = 0.0225). ORR были статистически достоверно выше в группе BR (97% против 91%, р = 0.0102). К сожалению, BRIGHT не был предназначен для изучения сравнения PFS и OS. Характеристики токсичности в двух группах были различны: у пациентов, получающих BR, чаще регистрировались кожная сыпь и тошнота/рвота, в то время как R-CHOP / R-CVP пациенты были более склонны к проявлению токсических реакций в виде нейтропении, алопеции, периферической нейропатии и запоров (все п < 0.05). Частота инфекций была сходной между группами лечения. Исходя из имеющихся данных, в недавнее совместное заявление от Lymphoma Canada Scientific Advisory Board внесены рекомендации использования BR в качестве стандартной схемы лечения фолликулярной лимфомы.

Повторное лечение ХЛЛ или iNHL бендамустин-содержащими схемами

Есть ограниченные сведения об использовании с бендамустин-содержащих режимов в повторных схемах терапии. В ретроспективном обзоре iNHL и ХЛЛ у пациентов, ранее получавших бендамустин, 88 больных были пролечены повторно бендамустином (В), бендамустином плюс митоксантроном (BM), BR или бендамустин плюс митоксантрон плюс ритуксимаб (BMR). Во всех режимах доза бендамустина составила 90 мг/м2 в 1-й и 2-й дни с повторным введением каждые 28 дней. ORR составила 76%, с 7% CR и 69% частичным ответом (PR). ORR по режимам:
- режим В - 57%,
- ВМ - 70%, 
- BR - 55%,
- BMR: 84%.
3-4 класс гематоксичности (лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия) наступила в 35% случаев всех вышеперечисленных терапий.
Никаких других проявлений 3-4 степени токсичности не наблюдалось.

Рекомендации согласительной группы – индолентные НХЛ

Препараты первого ряда:
- BR (по дозовому режиму и кратности введения- согласно вышеизложенным исследованиям StiL и BRIGHT) у пациентов с iNHL (класс 1–3А), нуждающихся в лечении;
- Повторная терапия бендамустином является экономически целесообразной и может рассматриваться, особенно в случаях с долгосрочными предыдущими ремиссиями (> 1 года):
Из-за возможных кумулятивных эффектов в плане миелотоксичности, рекомендуется применять только четыре цикла (70-90 мг/м2);
- Для пациентов с выраженной сопутствующей патологией, в том числе пациентов с почечной или печеночной недостаточностью;
- Для пациентов, ранее получавших R-CHOP;
- Для пациентов с рецидивирующей фолликулярной лимфомой, с приемлемостью или не приемлемостью для auto-PBSCT ответа, как результат лечения BR.

Другие индолентные лимфомы

Терапия выбора при лимфомах маргинальной зоны (MZL), макроглобулинемии Вальденстрема (WM) и опухолей, развивающихся из лимфоидной ткани, ассоциированных со слизистыми оболочками (MALT)-лимфомы

В исследовании StiL NHL-1 2003, комбинация BR не уступала R-CHOP в группе больных с MZL (п = 67) и превосходила по эффективности в группе WM (п = 41) согласно показателю PFS. Общие показатели CR были выше в группе BR (40%) по сравнению с группой R-CHOP (30%). В обновленных показателях выживаемости в рамках этого протокола положительные результаты в пользу BR сохраняются при медиане наблюдения до 87 месяцев. Медиана OS у пациентов с WM и MZL еще не достигнута и достоверно пока не отличается в этих группах.
В исследовании BRIGHT, BR был столь же эффективен, как и R-CHOP или R-CVP у пациентов с MZL (п = 46) с позиции показателя CR, но с, возможно, лучшим терапевтическим индексом. Показатель CR/ORR был 20%/92% в группе BR и 24%/71% в группе R-CHOP/R-CVP, соответственно.
Фаза II нерандомизированного исследования, недавно проведенного в группе 58 пациентов с нелеченым CD20 + MALT лимфомой (средний возраст = 62 лет; III /IV стадия = 34%). После трех циклов ORR был 100% с 76% CR/CRu. После трех циклов выделена группа пациентов с частичным ответом на терапию (PR), 93% из которой после шести циклов перераспределились в группу с полным ответом на терапию (CR); 77% пациентов потребовалось только четыре цикла для достижения CR.

Бендамустин при рецидивах/рефрактерных формах

Эффективность бендамустина была также исследована в группе пациентов, получавших ритуксимаб на предыдущих этапах и в группе ритуксимаб-рефрактерных пациентов с фолликулярными, индолентными В-клеточными лимфомами. В исследовании American несколько пациентов с MZL получали монотерапию бендамустином. ORR варьировала в пределах 71-86%, при этом показатель CR/CRu - в пределах 43% у пациентов с MZL. В несколько других исследований с участием ритуксимаб-рефрактерных пациентов также были включены пациенты с iNHL (не с FL) и показали впечатляющие результаты, хотя число пациентов в этих исследованиях было совсем небольшим. Единственное рандомизированное исследование (III фаза) NHL-2 2003 в популяции больных, уже получивших курс терапии на предварительном этапе, у которых BR сравнивались с флударабином плюс ритуксимаб (FR: флударабин 25 мг/м2 1-3 дни). Показатели PFS за 18 месяцев в группе BR были более высокими. Обновленные показатели OS продемонстрировали существенную разницу в группе BR (110 месяцев) в сравнении с FR (49 месяцев; п = 0.0125).
В последнее время также было доказано, что эффективность BR достаточно высока и в популяции предварительно пролеченных пациентов (п = 14) с не желудочными MALT лимфомами по данным ретроспективного анализа Показатель CR -71%, показатель PR -21%. Лечение обычно достаточно хорошо переносится. При медиане наблюдения 23 месяца, лишь у одного пациента наблюдался рецидив заболевания.

Рекомендаций согласительной группы – другие индолентные лимфомы

• BR может рассматриваться как терапия первой линии у пациентов с WL и MZL;
• Четыре цикла BR следует считать достаточным для пациентов, получавших предварительную терапию ритуксимабом; 
Монотерапия бендамустином может применяться в группе ритуксимаб-рефрактерных пациентов.

Агрессивные неходжкинские лимфомы

На сегодняшний день существует не много данных относительно применения бендамустина или BR при агрессивных формах лимфом. Вайдман и соавторы вводили бендамустин по 120 мг/м2 в 1й и 2й дни, каждые 3 недели до шести циклов у 18 пациентов, оценивая ответ на проводимую терапию и токсические реакции (10 из 18 пациентов были рефрактерными к предыдущим схемам химиотерапии). ORR при анализе данных у этих 18 пациентов был в пределах 44% (16% CR). Исходя из этих данных, Вайдман и соавторы использовали комбинацию бендамустина в дозе 120 мг/м2 во 2й и 3й дни с ритуксимабом (375 мг/м2) каждые 3 недели у 14 пациентов > 80 лет (средний возраст = 85 лет), у которых было невозможно применение CHOP-схемы терапии. Ответ был достигнут у 69% (54% CR) пациентов. Медиана OS составила 7,7 месяцев, хотя 43% пациентов через 2 года были живы и рецидива заболевания зарегистрировано у них не было. Лечение было отложено у восьми пациентов и в 33% циклов терапии.
В І фазе исследования комбинации BR у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной агрессивной B-клеточной NHL, бендамустин (120 мг/м2/день) в сочетании с ритуксимабом (375 мг/м2) достаточно хорошо переносился и был достаточно эффективен (п = 6; пять полных и один неполный ответ). Были опубликованы результаты двух исследований (II фазы) комбинации BR при рецидивах/рефрактерных формах агрессивной B-NHL. В японском/корейском исследовании пациенты (п = 59; средний возраст = 67 лет) с рецидивирующей/рефрактерной диффузной B -клеточной лимфомой (DLBCL), пролеченные предварительно 1-3 режимами химиотерапии, получали ритуксимаб 375 мг/м2 в 1 день и бендамустин 120 мг/м2 в дни 2й и 3й каждого 21-дневного цикла до шести циклов. ORR составил 62,7% (CR 37.3%), с медианой PFS - 6,7 месяца. Прекращение терапии и уменьшение дозы были необходимы в 35.3–50% и 17-32% в каждом цикле, соответственно. В американском исследовании пациенты с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL (п = 48; средний возраст = 74) получали бендамустин в основном по 120 мг/м2 (п = 57) в 1й и 2й дни и ритуксимаб (375 мг/м2) в 1-й день каждые 28 дней до шести циклов. В общей сложности 89% больных имели III или IV стадии болезни и 63% имели высокие показатели International Prognostic Index. ORR был 45.8% (CR = 15.3%) с медианой PFS 3.6 месяцев.

Рекомендации согласительной группы – агрессивные неходжкинские лимфомы

• Терапия выбора (первого ряда):
Для пациентов, которые не могут претендовать на CHOP – режим лечения (особенно у пожилых больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистыми заболеваниями), может быть рассмотрена комбинация BR;
Снижение дозы от 120 до 90 мг/м2 рекомендуется в случаях возникновения неприемлемых токсических реакций;
• Для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой DLBCL:
Рекомендуемая доза 90-120 мг/м2 на протяжении 2х дней подряд в сочетании с ритуксимабом каждые 3 недели в течение 4-6 циклов; и
Доза послабления режима (120-90-70 мг/м2 в дни 1й и 2й) рекомендуется в случаях токсических реакций.

Лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL)

Эффективность комбинации BR была продемонстрирована в двух проспективных исследованиях. Во-первых, использование этого режима помогает достичь ORR 75% (25% CR) при рецидивах MCL (при этом ни один из пациентов, участвующих в исследовании не получал на предварительном этапе терапию ритуксимабом). Эти данные были подтверждены Robinson и соавт. при рецидивирующих формах MCL, и в том числе у 56% пациентов, предварительно получавших лечение ритуксимабом. ORR составил 92%, с 42% CR. Результаты были позднее подкреплены двумя рандомизированными исследованиями первой линии. В исследовании StiL использование комбинации BR способствовало достижению высокого ORR (93%, 40% CR), который был сравним с R-CHOP (90%, 30% CR) и имел более длительный PFS. Аналогично, в исследовании BRIGHT - ORR 94% (50% CR), что было также сопоставимо с R-CHOP (87%, 30% CR), но значительно лучше в сравнении с R-CVP (50%, 14% CR). Самое главное: BR хорошо переносится больными и имеет благоприятный профиль токсичности.

Химиотерапия (комбинация бендамустин + ритуксимаб)

Были изучены различные другие комбинации химиотерапии бендамустином, включая флударабин, митоксантрон, цитарабин и другие препараты. Хотя эти сочетания показали себя достаточно эффективными, было, однако, отмечено повышение гематологической токсичности, что делает их малопривлекательными вариантами терапии. В качестве примера: бендамустин в сочетании с митоксантроном (10 мг/м2 в 1 сутки) - достигнут высокий уровень ответов на проводимую терапию у пациентов с рецидивом MCL (78%, 33% CR), но токсическое воздействие в виде тяжелой лейкопении значительно ограничило применение такой комбинации. Результаты исследований Visco и соавт. и Weide и соавт. подтвердили максимальную безопасность использования BR.

BR плюс таргетные препараты

По крайней мере, четыре различные комбинации с таргетными препаратами были зарегистрированы для терапии рецидивирующей MCL: бортезомиб (bortezomib), ибрутиниб (ibrutinib), леналидомид (lenalidomide) и темсиролимус (temsirolimus). Основываясь на данных о благоприятном профиле токсичности и гипотезе о том, что эти молекулярные подходы имеют разный механизм действия на злокачественные клетки, результаты многочисленных исследований фазы II/III были уже опубликованы (или все еще продолжаются в настоящее время).
Три клинических исследования II фазы изучали комбинацию BR и леналидомида. На первом этапе исследования пациенты получали бендамустин (90 мг/м2 1 и 2 сутки каждые 28 дней) и леналидомид (наращивание дозы от 5 мг 21/28 дней) в течение шести циклов, после чего последовали 6 месяцев монотерапии этим препаратом. Ритуксимаб в максимальной дозе, 375 мг/м2, был добавлен в схему на 1 день каждого цикла для пациентов с B-NHL. Из 20 пациентов было семь ответивших на терапию (35%), в том числе - четыре полные ремиссии. В исследовании Scandinavian назначался бендамустин (в дозе 90 мг/м2 в 1 и 2 дни) и леналидомид (в дозе 15 мг в 1-21 дни) в качестве терапии первой линии, но ни один из пациентов не смог продолжить лечение по схеме из-за кожной токсичности и выраженной миелосупрессии. После редукции дозы леналидомида (10 мг) начиная со 2 цикла, все 18 пациентов ответили на этот режим. В исследовании Italian изучали BR в уменьшенной дозе (70 мг/м2 1 + 2 дни) в сочетании с леналидомидом (10 мг в дни 1-14) при рецидивах MCL. До настоящего момента пока никаких неожиданных вариантов токсичности не наблюдалось. Таким образом, сочетание BR и леналидомида представляется весьма эффективным, но необходимо учитывать редукцию дозы при такой комбинации.
Наконец, была испытана эффективность BR (90 мг/м2 1 + 2 дни) и темсиролимуса при рецидивах MCL и FL. Все рандомизированные пациенты фазы I исследования ответили на терапию, без неожиданных проявлений гематотоксичности.

Рекомендации согласительной группы по лечению мантийно-клеточной лимфомы

• В качестве препарата первой линии Бендамустин рекомендован:

- пожилым пациентам и пациентам с отягощенным анамнезом, которые не являются кандидатами для трансплантации стволовых клеток (ASCT);
-   молодым пациентам с низким уровнем лактатдегидрогеназы (LDH) в сыворотке крови;

Другие схемы комбинированной химиотерапии бендамустин + ритуксимаб не целесообразны из-за значительной миелотоксичности;

• BR рекомендуется при рецидивах у пациентов с MCL, в качестве альтернативы - ибрутиниб.

Т-клеточная лимфома

Т-клеточные лимфомы представляют собой гетерогенную группу болезней с очень неблагоприятным исходом при использовании CHOP-режима или похожих схем.
В настоящее время нет четких данных об использовании бендамустина в качестве терапии первой линии периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL). Однако существуют ограниченные данные о его использовании при рецидивирующих / резистентных формах PTCL. Проспективные данные исследования French, в которое были включены 60 пациентов с преимущественно ангиоиммунобластной лимфаденопатией и PTCL (без каких-либо других уточненных состояний). Двадцать семь пациентов (45%) были резистентными к последней предшествующей химиотерапии. Бендамустин дозировали по 120 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждого трехнедельного цикла (до шести циклов). ORR составил 50%, в том числе и CR у 28% пациентов. Максимальная скорость ответа была получена после четырех циклов, и трансформация из PR в CR была получена также после четырех циклов. Медиана продолжительности ответа (DoR), PFS и OS были 3.5, 3.6 и 6.2 месяцев, соответственно. У семи процентов пациентов зафиксирован длительный ответ > 1 года.
Во второе ретроспективное исследование было включено 20 пациентов с лейкемической, узловой и Т-клеточной лимфомой кожи. Бендамустин был дозирован 90 (60-100) мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждые 4 недели до восьми циклов. В этой группе у пациентов очень высокого риска ORR был 55% (CR 10%).
В небольшой серии исследований пациентов с рецидивирующим/рефрактерным Т-пролимфоцитарным лейкозом (п = 9) или в группе, получающих терапию первой линии (п = 6), бендамустин назначался в дозе 70-120 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждые 3 недели (в общей сложности до шести циклов). ORR был получен в 53% (CR 20%). Медиана PFS и OS были 5 месяцев и 8,7 месяцев, соответственно.

Рекомендаций согласительной группы – Т-клеточная лимфома

• При рецидивирующих/рефрактерных формах бендамустин назначают в дозе 90-120 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждые 3 недели в течение четырех циклов;
• G-CSF рекомендуется для первичной профилактики фебрильной нейтропении; 
• Нет дополнительной информации об эффективности комбинированной терапии, поэтому (до поступления таких данных) комбинированное лечение не может быть рекомендовано

Лимфома Ходжкина (ЛХ)

Ряд примеров свидетельствуют в пользу предполагаемой значительной эффективности монотерапии бендамустином у предварительно пролеченных больных, даже после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT). Corazzelli и соавт. опубликовали результаты ретроспективного анализа 41 рецидивирующих/рефрактерных форм ЛХ у пациентов, которые получили монотерапию бендамустином согласно протоколу программы Italian named-patient program (NPP). Пациенты получали бендамустин в разных дозах и согласно разных графиков: 90-100-120 мг/м2 2 дня подряд каждые 3 или 4 недели, по выбору врачей. Пациенты получили в среднем до четырех линий химиотерапии, в том числе после ASCT в 85% случаев. ORR после 2-4 циклов составило 78% (29% CR); после завершения полных 6-8 курсов показатель ORR был 58% (31% CR). Медиана PFS и медиана DoR были 11 месяцев и 9 месяцев, соответственно.

В другое исследование были включены пациенты из French compassionate use program для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой ЛХ после ASCT или пациенты, рефрактерные к трем линиям предшествующей химиотерапии. Начальная доза бендамустина варьировалась от 90-120 мг/м2 на 1-й и 2-й дни каждые 28 дней. Среднее количество линий, предварительно полученной до бендамустина, терапии равнялось 5 (диапазон = 3-8) и 89% (25/28) пациентов до терапии прошли ASCT. Медиана PFS была 5,7 месяцев и 10,2 месяцев у пациентов с CR; медиана DoR составила 4,6 месяца. Токсичность была умеренной, с не частыми (класс ¾) AES в вышеупомянутых исследованиях. В исследовании II фазы у 36 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой ЛХ и наличием в среднем четырех предшествующих схем терапии, лечение бендамустином показало ORR 53%, в том числе 12 полных ответов (33%) и семь неполных ответов (19%). Медиана длительности ответа составила 5 месяцев и пять пациентов (20%) приступили к процедуре АSCT.

Эти исследования подтверждают активность монотерапии бендамустином в значительной степени у предварительно леченных больных. Ответ представлен как достаточно быстрый.

Важно отметить, что ни в одно из этих исследований не были включены пациенты, предварительно прошедших курс терапии препаратом брентуксимаб (brentuximab vedotin). Недавно двое пациентов с рецидивирующей/рефрактерной к брентуксимабу формой были подготовлены для последующей терапии бендамустином. Кроме того, Zinzani и соавт. сообщили об имеющихся ретроспективных данных в плане эффективности бендамустина у пациентов после полного отсутствия эффективности терапии брентуксимабом. Двадцать семь пациентов продемонстрировали хороший ответ после шести циклов лечения бендамустином, 10 (37%) пациентов получили CR с ORR 55%.

Недавно LaCasce и соавт. сообщили предварительные данные по фазам I/II исследования брентуксимаб в сочетании с бендамустином у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ЛХ (бендамустин 90 мг/м2 [потенциал де-эскалации дозы бендамустина 70 или 50 мг/м2] и brentuximab vedotin в дозе 1,8 мг/кг). Сорок восемь из 54 пациентов продемонстрировали положительный ответ на терапию после четырех циклов бендамустин плюс брентуксимаб, 40 (83%) пациентов получили CR и ORR 96%. Эта комбинация не препятствовала сбору стволовых клеток.

Рекомендаций согласительной группы – лимфомы Ходжкина

• Бендамустин является адекватным подходом к вопросам терапии у пожилых пациентов; 
• Бендамустин также может быть использован в качестве предшествующей ASCT терапии, особенно в сочетании с брентуксимабом.

Множественная миелома

Стандартным подходом к лечению является комбинация, включающая терапию бортезомибом, леналидомидом и талидомидом, как правило, сопровождающаяся ASCT у пациентов < 75 лет. При рецидивирующей/рефрактерной форме варианты лечения включают леналидомид и бортезомиб или карфилзомиб (carfilzomib). Тем не менее, варианты крайне ограничены для пациентов, которые проявляют резистентность к этим средствам. Следовательно, отсутствие эффективных методов лечения для резистентной или рецидивирующей формы является довольно значительной проблемой и явно неудовлетворенной потребностью.
Бендамустин использовался более десяти лет для лечения миеломы. Однако только в последнее время появились ряд исследований, отчетов о его эффективности и безопасности при различных сопутствующих условиях и вариантах комбинаций.
Фаза III клинических исследований показала, что комбинация бендамустина (150 мг/м2 в 1-й и 2-й дни каждые 28-дней цикла) с преднизолоном (BP) превосходит по эффективности комбинацию мелфалана и преднизолона (МР) у 131 пациента с вновь диагностированной миеломой. В группе ВР наблюдался значительный рост CR (32% против 13%, р = 0,007), больший показатель длительности ремиссии (18 против 12 месяцев, р < 0,02) и интервала времени между курсами терапии (14 против 10 месяцев, р < 0,02) по сравнению с MP. Совсем недавно комбинация бендамустина (60 мг/м2, дни 1-й и 2-й), преднизолона и бортезомиба позволила достичь ORR 82% среди 49 пациентов с вновь диагностированной миеломой.
Ретроспективные исследования и ранние фазы клинических испытаний продемонстрировали активность бендамустина в комбинации с другими агентами (включая талидомид, леналидомид и бортезомиб) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой заболевания, многие из которых предварительно получали серьезный курс химиотерапии. Поскольку пока не имеется данных сравнительных исследований, данные PFS и OS бендамустин-содержащих комбинаций выгодно отличаются от ретроспективных анализов больных, рефрактерных к проводимому лечению (PFS 5 месяцев и OS 9 месяцев).
Бендамустин имеет благоприятный профиль токсичности без развития периферической нейропатии, серьезных гематологических реакций и осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Хотя эффективность комбинаций бендамустина с другими агентами является достаточно перспективной, преодоление миелосупрессивных эффектов этих агентов может стать серьезной проблемой.
В общем, дозы бендамустина, применяемые в сочетании со стероидами - выше, чем те, которые используются в сочетании с биологическими агентами (60-150 мг/м2 против 60-90 мг/м2 соответственно).

Почечная недостаточность

Бендамустин является подходящим вариантом лечения для пациентов с почечной недостаточностью, в том числе и с MM, находящихся на диализе. В качестве препарата первого ряда, бендамустин (60 мг/м2 в дни 1-й и 2-й) в сочетании с бортезомибом и преднизолоном продемонстрировал 83% ответов среди 18 пациентов с миеломой и почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 35 мл/мин). Функция почек улучшилась у 72% пациентов. Среди 36 пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной множественной миеломой и почечной недостаточностью, комбинация бендамустина (60 мг/м2 в дни 1-й и 2-й), бортезомиба и преднизолона продемонстрировала 67% ответ на терапию, причем 11 пациентов продемонстрировали полный ответ.

Рекомендации согласительной группы – Множественная миелома

• В качестве терапии первой линии рекомендуется в дозе 100 мг/м2 каждые 4 недели (а не в дозе 120-150 мг/м2, как это предлагается в инструкции);
• Рекомендуется в качестве терапии первой линии в течение 4-недель введение бендамустина в дозе 60 мг/м2 с возможностью повышения дозы до 100 мг/м2
• Рекомендуется для рецидивирующих/рефрактерных форм у пациентов 4-х недельный курс бендамустина в дозе 60-90 мг/м2.

Волосатоклеточный лейкоз

Одно исследование продемонстрировало значительную активность комбинации BR в лечении пациентов с множественной рецидивирующей/рефрактерной (≥ 2 предшествующих схем терапии) формами волосатоклеточного лейкоза, используя всего два различных дозовых режима бендамустина. При дозе бендамустина 70 мг/м2 (н = 6) и 90 мг/м2 (н = 6) ORR составил 100%, у семи пациентов (58%) была достигнута полная ремиссия. Отсутствовали какие-либо минимальные остаточные проявления болезни у 67% и 100% полных ремиссий соответственно. Все пациенты, достигшие полной ремиссии без минимальных остаточных клинических проявлений, оставались в полной ремиссии на 30-35 месяцев (медиана = 31). Дальнейшие исследования долгосрочной эффективности и безопасности BR у пациентов с волосатоклеточным лейкозом проводятся в настоящее время, однако у всех пациентов используется доза бендамустина 90 мг/м2.

Практические рекомендации по применению бендамустина

Стандартные схемы терапии

Официально утвержденная и одобренная FDA доза бендамустина (120 мг/м2 внутривенно в течение 2-х последовательных дней каждые 3 недели) используется достаточно редко (за исключением пациентов с агрессивными лимфомами) из-за ее плохой переносимости, что часто приводит к необходимости редукции дозы препарата и изменения общей схемы терапии. Наиболее используемые дозы и режимы введения для бендамустина варьируют в зависимости от линии терапии, схемы терапии (монотерапия бендамустином или комбинация с другими препаратами), а также возраста пациента и клинических особенностей течения болезни (см. Приложение в заключительной части статьи). Целесообразность увеличения дозы бендамустина у пациентов, не реагирующих на более низкие дозы, не была доказана (нет убедительных данных, демонстрирующих четкий ответ пациентов на увеличенную дозу).
В большинстве показаний бендамустин используется в схеме комбинированной терапии, в первую очередь с ритуксимабом, а также рядом других агентов. В качестве терапии первого ряда бендамустин, как правило, вводят каждые 4 недели на протяжении шести циклов, пока не проявляются явные признаки токсического воздействия. Такие же дозовые режимы могут быть рассмотрены у пациентов при рецидивах заболевания; четырех циклов лечения, как правило, хватает (большее количество циклов значительно увеличивает риск развития тяжелых миелотоксических эффектов).
Следует отметить, что, в дозе 90 мг/м2 с интервалом в 28 дней в схемах терапии ХЛЛ и низкодифференцированных НХЛ использование бендамустина у пациентов с сопутствующей почечной патологией рекомендуется Консенсусом, что отражает личное мнение авторов, основанное на имеющихся в настоящее время клинических данных и отличается от инструкции по медицинскому применению бендамустина.
Сведения о терапии ритуксимабом, после индукционного лечения бендамустином в качестве монотерапии или BR, только недавно опубликованы и, следовательно, опыт работы с данной стратегией терапии весьма ограничен.

Назначение бендамустина

Бендамустин можно вводить в течение 30 мин; однако, вероятность инфузионных осложнений значительно уменьшается при длительности инфузии более 60 мин. Бендамустин также может вызвать так называемые «химические флебиты», риски возникновения которых можно свести к минимуму путем разведения препарата в 500 мл физиологического раствора. При возникновении на фоне инъекции бендамустина умеренной тошноты и рвоты, должны быть использованы антагонисты 5-НТ3- рецепторов (с 8 мг дексаметазона у тех пациентов, которые испытывают сильную тошноту и/или рвоту).
Профилактическое использование антибактериальных препаратов не рекомендуются в качестве рутинной схемы, но может быть рассмотрено (особенно при ХЛЛ у пациентов с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или с количеством CD4 менее 200/мм3). Они могут быть отменены, когда этот показатель вернется в > 200/мм3. Что касается пациентов с высокой вероятностью CD4 лимфоцитопении (44% 4 класса) и/или случайными эпизодами герпес-вирусных инфекций (особенно при агрессивных НХЛ), профилактически могут быть рассмотрены противовирусные препараты, такие как ацикловир.
Профилактическое введение G-CSF (фактор роста гранулоцитов) должно быть приведено в соответствие с Консенсусом и может считаться особенно актуальным у пациентов, получающих высокие дозы бендамустина (120 мг/м2). У больных с инфекцией HBV и HBV- носителей должно уделяться должное внимание противовирусной профилактике, если используется комбинация BR. Пациенты должны также быть проинструктированы относительно противопоказаний для проведения вакцинаций. Если может быть проведена вакцинация против гриппа, она должна быть введена не менее чем через 6 месяцев после завершения терапии.
Бендамустин-ассоциированные реакции гиперчувствительности ранее считались редкостью, так как часто они происходили после того, как пациент вернулся домой и, таким образом, часто замалчивались. Сейчас широко признано, что общие инфузионные реакции возможны при введении бендамустина (и могут быть острыми и/или отсроченными). Несколько часов после инфузии пациенты часто испытывают лихорадку (102°Ф (38.9°С)), сопровождающуюся ознобом. Этот синдром имеет тенденцию реагировать на прием парацетамола.
Поскольку пациенты с тяжелым течением ХЛЛ и НХЛ или пациенты с сопутствующей почечной недостаточностью находятся в группе риска синдрома лизиса опухоли, аллопуринол часто назначают в профилактических целях в сочетании с бендамустином. Однако такой подход должен использоваться с большой осторожностью, так как совместный прием повышает вероятность кожных проявлений (от слабой до тяжелой степени выраженности кожной сыпи), что может потребовать введение кортикостероидов и привести к задержке последующих циклов терапии. Если это будет сочтено необходимым (у пациентов с гиперурикемией аллопуринол может быть назначен еще до начала лечения), то прием аллопуринола должен быть прекращен по крайней мере за 24 часа до первой дозы бендамустина.

Модификации дозы

Бендамустин является миелосупрессивным агентом, особенно у пациентов, которые ранее уже получали химиотерапию. Снижение дозы следует рассматривать в случаях возникновения нейтропенической лихорадки, осложнений после G-CSF, при длительной миелосупрессии. Профилактическое введение факторов роста не показано в случаях эпизодов нейтропенической лихорадки или длительной нейтропении. Редукцию дозы (см. Приложение в заключительной части статьи) следует также рассматривать у больных с обратимой не гематологической токсичностью.

Токсические эффекты

Несмотря на длительность применения бендамустина, недавно было выявлено несколько новых побочных эффектов его применения. Основные направления токсических воздействий бендамустина включают миелосупрессию, тошноту, рвоту и усталость. Также может наблюдаться сыпь. Не существует общепринятой стратегии ведения больных с тяжелыми проявлениями токсических эффектов кроме местных и/или системных стероидов и других позиций симптоматической терапии. Эмпирические комбинации бендамустина с другими агентами, обладающими миелосупрессивными эффектами, не рекомендуются вне клинических испытаний. Сообщалось о единичном случае проявлений неврологической токсичности.

Сопутствующие заболевания

Не было отмечено существенной разницы в метаболизме лекарственных препаратов в зависимости от возраста; следовательно, не требуется коррекции дозы для этой категории пациентов. Однако доза бендамустина (в качестве монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) может быть снижена в соответствии с клиническими показателями состояния пациента и сопутствующими нозологиями.
Аутоиммунные осложнения не считаются противопоказаниями к применению бендамустина. Лечение бендамустином, (в качестве монотерапии или в комбинации с ритуксимабом), может быть начато у больных ХЛЛ с аутоиммунной гемолитической анемией или иммунной тромбоцитопенией, не реагирующих на стероидную терапию. Однако такие случаи довольно редки.

Поражение печени

Благодаря короткому периоду полураспада бендамустина, стандартному режиму дозирования (2 дня подряд в 21 - или 28-дневных циклах) и экстенсивному пути метаболизма бендамустина, вероятность его накопления у пациентов с печеночной недостаточностью маловероятна. В частности, бендамустин в первую очередь метаболизируется путем гидролиза через механизм внепеченочных путей (и с ограниченным печеночным метаболизмом). Одно исследование, однако, показало более длительный средний период полураспада и более медленный клиренс бендамустина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Однако бендамустин безопасно и эффективно использовался у пациентов с уровнем билирубина > 20 мг%.

Текущее состояние и будущие направления

Поскольку бендамустин стал доступен по всему миру, показания к его применению значительно расширились. Сейчас это - стандартный агент для лечения ХЛЛ, индолентных и агрессивных B-НХЛ и T-НХЛ, ХЛ, а также MM. По мере накопления опыта применения бендамустина, совершенствуется представление о возможных путях безопасного введения препарата. Мы стоим на пороге революционного периода в лечении ХЛЛ и лимфом. Была доказана более высокая эффективность в сравнении с ритуксимабом новых anti-CD20 моноклональных антител, таких как обинутузумаб (по крайней мере для больных ХЛЛ в сочетании с хлорамбуцилом). Значительный интерес представляют новые агенты, влияющие на «мишени» внутри клетки, включая Syk (селезеночная тирозинкиназа), BTK (тирозинкиназы Брутона) и PI3K (фосфатидилиностол 3-киназы). Впечатляющие данные об эффективности ингибитора BTK (ибрутиниб) были получены у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой ХЛЛ, особенно в неблагоприятной подгруппе больных с ХЛЛ 17p-делецией. PI3K-дельта ингибитор (иделализиб), также был недавно одобрен для терапии малых лимфоцитарных лимфом, фолликулярной НХЛ и (в сочетании с ритуксимабом) рецидивирующих ХЛЛ. Дополнительно активные оральные препараты включают Bcl-2 ингибитор венетоклакс, иммуномодуляторы, ингибиторы протеасом и mTOR, а также ингибиторы киназ (SYK, BTK and PI3K). Однако в настоящее время эти новые группы препаратов демонстрируют достижения лишь частичных ответов на терапию при их использовании в качестве монотерапии и поэтому требуют практически постоянного использования. Бендамустин в настоящее время используется в качестве основы при выборе схемы химиотерапии, в том числе и в комбинации с новыми таргетными препаратами.
Надеемся, что настоящие рекомендации будут способствовать расширению безопасного и эффективного назначения этого препарата, особенно в сочетании с новыми агентами, что станет прочной основой лучших результатов лечения пациента.

 

Приложение. Рекомендации Консенсус-панели дозового режима  и снижения дозы при терапии бендамустином.

tabl bendamystynone
tabl bendamystyntwo
tabl bendamystynthree

 

Индолентная неходжкинская Л: в качестве препарата  первой линии, бендамустин не следует использовать в варианте монотерапии. Считается оправданным у пациентов, предварительно получавших дексаметазон (8 мг, внутривенно в сочетании с 5-НТ3 антагонистами) или гидрокортизон (50-100 мг). Обычно рекомендуют отмену до снижения дозы. Используйте снижение дозы в качестве первого шага у больных с транзиторными проявлениями не гематологической токсичности.

Агрессивная неходжкинская Л: BR может быть использован у тех пациентов, которые не могут использовать R-CHOP или CHOP-подобный режим. Критерии включают фолликулярную лимфому, класса 3b. Нет рекомендаций для лимфомы Беркитта или лимфобластной лимфомы.

Т-клеточная Л: эффективность бендамустина в качестве препарата первой линии не ясна.

Мантийноклеточная Л: снижение доз бендамустина необходимо при комбинации с потенциально миелосупрессивными агентами (например, ибрутинибом, бортезомибом, леналидомидом).

Множественная М:  бендамустин следует дозировать в течение двух дней (дни 1 + 2, 1 + 8 или 1 + 4) в течение 28-дневного цикла. Бендамустин будет считаться первой линии терапии у пациентов, не нуждающихся в трансплантации.

Прим.: доза, менее 60 мг/м2 считается ниже терапевтической и предпочтительнее отмена .

З медичною інструкцією Бендамустин-Віста можна ознайомитись за посиланням http://vista-mediclub.com/preparaty-vista/1650-bendamustinvista-bendamustinvista.

Інформацію про наявність в аптеках України і ціну можна дізнатись на http://medbrowse.com.ua/bendamustin-vista-cena/ukraina

Информация об авторах статьи

aLombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Hospital, Washington, DC, USA
bSchwarzwald-Baar Clinic, University of Freiburg, Villingen-Schwenningen, Germany
cUniversity Hospital, University of Basse-Normandie, Caen, France
dMedical Clinic, University Hospital of Munich, Munich, Germany
eUniversity of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, WI, USA
fCenter for Hematology, Department of Medicine Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
gDepartment of Hematology, Tokai Central Hospital, Gifu, Japan
hDepartment of Oncology and Hematology, Krankenhaus Nordwest, Frankfurt, Germany
iKlinikum Schwabing, Academic Teaching Hospital of University of Munich, Munich, Germany
jInstitute of Hematology, University of Bologna, Bologna, Italy
CONTACT Professor Bruce D. Cheson ; Email: ude.nwotegroeg@4cdb, Georgetown University Hospital, Lombardi Comprehensive Cancer Center, 3800 Reservoir Road, NW, Washington, DC, USA

References

    Ozegowski WKD. IMET, 3393 (-[1-methyl-5-bis-(b-chloroethyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-butyric acid hydrochloride, a new cytostatic agent from among the series of benzimidazole mustard compounds. Zbl Pharm Pharmakother Lab. 1971;110:1013–1019.
    Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27:4378–4384. [PubMed]
    Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed non-Hodgkin's lymphoma: results from a phase II multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26:204–210. [PubMed]
    Kahl BS, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is effective therapy in patients with rituximab-refractory, indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma: results from a multicenter study. Cancer. 2010;116:106–114. [PMC free article] [PubMed]
    Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A, et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:21–27. [PubMed]
    Leoni L, Bailey B, Reifert J, et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res. 2008;14:309–317. [PubMed]
    Gandhi V. Metabolism and mechanisms of action of bendamustine rationales for combination therapies. Semin Oncol. 2002;29(Suppl. 13):4–11. [PubMed]
    Kath R, Blumenstengel K, Fricke HJ, et al. Bendamustine monotherapy in advanced and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Cancer Res Clin Oncol. 2001;127:48–54. [PubMed]
    Heider A, Niederle N. Efficacy and toxicity of bendamustine in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. Anticancer Drugs. 2001;12:725–729. [PubMed]
    Teichert J, Baumann F, Chao Q, et al. Characterization of two phase I metabolites of bendamustine in human liver microsomes and in cancer patients treated with bendamustine hydrochloride. Cancer Chemother Pharmacol. 2007;59:759–70. [PubMed]
    http://www.treanda.com/pdf/TREANDA_final_PI.pdf
    Preiss R, Teichert J, Pönisch W, et al. Pharmacokinetics and toxicity profile of bendamustine in myeloma patients with end-stage renal disease. Hematology J. 2003;4(Suppl. 1)
    McCloskey JK, Broome CM, Cheson BD. Safe and effective treatment of aggressive non-hodgkin lymphoma with rituximab and bendamustine in patients with severe liver impairment. Clin Adv Hematol Oncol. 2013;11:184–188. [PubMed]
    Eichhorst B, Fink AM, Busch R. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): final analysis of an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood. 2014;124:19.
    Bergmann MA, Goebeler ME, Herold M, et al. Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study Group. Haematologica. 2005;90:1357–1364. [PubMed]
    Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D, et al. Phase-I/II study to evaluate dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of bendamustine HCl in pre-treated patients with B-chronic lymphocytic leukaemia (Binet stages B and C) requiring therapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132:99–104. [PubMed]
    Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2011;29:3559–3566. [PubMed]
    Offner F, Panagiotidis P, Afanasyev B, et al. Ofatumumab and bendamustine combination therapy in patients with untreated and relapsed chronic lymphocytic leukemia: initial results of the phase II study OMB115991. Int Workshop CLL. 2013;4:29.
    Cortelezzi A, Sciume M, Liberati AM, et al. Bendamustine in combination with ofatumumab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: a GIMEMA Multicenter Phase II Trial. Leukemia. 2014;28:642–648. [PubMed]
    Brown JR, O'Brien S, Kingsley D. Safety and efficacy of obinutuzumab (GA101) with fludarabine/cyclophosphamide (G-FC) or bendamustine (G-B) in the initial therapy of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): results from the phase 1b Galton Trial (GAO4779g) [abstract]. Blood (Suppl) 2013;122:523.
    Ujjani C, Ramzi P, Gehan E, et al. Ofatumumab and bendamustine in previously treated chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma. Leuk Lymphoma. 2015:915–920. [PubMed]
    Brown JR, Barrientos JC, Barr PM, et al. Ibrutinib In combination with bendamustine and rituximab Is active and tolerable in patients with relapsed/refractory CLL/SLL: final results of a phase 1b study. Blood. 2013;122:525.
    Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381:1203–1210. [PubMed]
    Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2012;30:3209–3216. [PubMed]
    Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014;123:2944–2952. [PMC free article] [PubMed]
    Salar A, Domingo-Domenech E, Panizo E, et al. Final results of a multicenter phase II trial with bendamustine and rituximab as first line treatment for patients with MALT lymphoma (MALT-2008-01). Blood. 2012;120:3691.
    Weidmann E, Neumann A, Fauth F, et al. Phase II study of bendamustine in combination with rituximab as first-line treatment in patients 80 years or older with aggressive B-cell lymphomas. Ann Oncol. 2011;22:1839–1844. [PubMed]
    Weidmann E, Kim SZ, Rost A, et al. Bendamustine is effective in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2002;13:1285–1289. [PubMed]
    Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T. Multicenter phase II study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol . 2013;31:2103–2109. [PubMed]
    Vacirca JL, Acs PI, Tabbara IA, et al. Bendamustine combined with rituximab for patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Ann Hematol. 2014;93:403–409. [PMC free article] [PubMed]
    Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, et al. Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol. 2013;31:104–110. [PubMed]
    Zaja F, Baldini L, Ferreri AJ, et al. Bendamustine salvage therapy for T cell neoplasms. Ann Hematol. 2013;92:1249–1254. [PubMed]
    Weide R, Feiten S, Friesenhahn V, et al. Retreatment with bendamustine-containing regimens in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and indolent B-cell lymphomas achieves high response rates and some long lasting remissions. Leuk Lymphoma. 2013;54:1640–1646. [PubMed]
    Rummel MJ, Maschmeyer G, Ganser A, et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL) – 7 year updated results from the StiL NHL1 study [abstract]. Blood (Suppl) 2014;124:4407.
    Kuruvilla J, Assouline S, Hodgson D, et al. A Canadian evidence-based guideline for the first-line treatment of follicular lymphoma: joint consensus of the Lymphoma Canada Scientific Advisory Board. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;15:59–74. [PubMed]
    Flinn IW, van RC, Kahl BS. An open-label, randomized study of bendamustine and rituximab (BR) compared with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (R-CVP) or rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in first-line treatment of patients with advanced indolent non-hodgkin's lymphoma (NHL) or mantle cell lymphoma (MCL): The Bright Study. Blood. 2012;120:902.
    Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23:3383–3389. [PubMed]
    Brugger W, Ghielmini M. Bendamustine in indolent non-Hodgkin's lymphoma: a practice guide for patient management. Oncologist. 2013;18:954–964. [PMC free article] [PubMed]
    Rummel MJ, Kaiser T, Balser C, et al. Bendamustine plus rituximab versus fludarabine plus rituximab in patients with relapsed follicular, indolent and mantle cell lymphomas - final results of the randomized phase III study NHL 2-2003 on behalf of the STIL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood. 2010;116:856.
    Rummel MJ, Balsar C, Kaiser U, et al. Bendamustine plus rituximab versus fludarabine plus rituximab in patients with relapsed follicular, indolent, or mantle cell lymphomas – 8-year follow-up results of the randomized phase III study NHL 2-2003 on behalf of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). Blood. 2014;124:145.
    Kiesewetter B, Mayerhoefer ME, Lukas J, et al. Rituximab plus bendamustine is active in pretreated patients with extragastric marginal zone B cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma). Ann Hematol. 2014;93:249–253. [PubMed]
    Ogura M, Ando K, Taniwaki M, et al. Feasibility and pharmacokinetic study of bendamustine hydrochloride in combination with rituximab in relapsed or refractory aggressive B cell non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Sci. 2011;102:1687–1692. [PubMed]
    Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:4473–4479. [PubMed]
    Weide R, Hess G, Koppler H, et al. High anti-lymphoma activity of bendamustine/mitoxantrone/rituximab in rituximab pretreated relapsed or refractory indolent lymphomas and mantle cell lymphomas. A multicenter phase II study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Leuk Lymphoma. 2007;48:1299–1306. [PubMed]
    Visco C, Finotto S, Zambello R, et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation. J Clin Oncol. 2013;31:1442–1449. [PubMed]
    Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL, et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;117:2807–2812. [PMC free article] [PubMed]
    Jerkeman M, Kolstad A, Laurell A, et al. Lenalidomide, bendamustine, and rituximab as first-line therapy for patients > 65 years with mantle cell lymphoma: results from the phase I portion of the Nordic Lymphoma Group MCL4 (LENA-BERIT) trial. Blood. 2011;118:2700.
    Zaja F, Ferrero S, Stelitano C, et al. Rituximab, lenalidomide, bendamustine second line therapy in mantel cell lymphoma: a phase II study of the fondazione Italiana linfomi (FIL). Hematological Oncology. 2015;33(Suppl. 1)
    Hess G, Keller U, Scholz CW. Safety and efficacy of temsirolimus in combination with bendamustine and rituximab in relapsed mantle cell and follicular lymphoma. Leukemia. 2015;29:1695–1701. [PubMed]
    Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study. J Clin Oncol. 2013;31:3688–3695. [PMC free article] [PubMed]
    Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator's choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27:3822–3829. [PubMed]
    Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al. Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol. 2012;13:716–723. [PubMed]
    Zinzani PL, Vose JM, Czuczman MS, et al. Long-term follow-up of lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: subset analysis of the NHL-003 study. Ann Oncol. 2013;24:2892–2897. [PMC free article] [PubMed]
    Cheson BD, Crawford J. A phase I study of bendamustine, lenalidomide and rituximab in relapsed and refractory lymphomas. Br J Haematol. 2015;169:528–533. [PubMed]
    Savage KJ. Therapies for peripheral T-cell lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:515–524. [PubMed]
    Rosenstein LJ, Link BK. Optimizing chemotherapeutic strategies for peripheral T-cell lymphomas. Clin Lymphoma Myeloma. 2008;8(Suppl. 5):S180–S186. [PubMed]
    Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116:3418–3425. [PubMed]
    Herbaux C, Genet P, Bouabdallah K, et al. Bendamustine is effective in T-Cell prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2015;168:916–919. [PubMed]
    Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P, et al. Bendamustine for Hodgkin lymphoma patients failing autologous or autologous and allogeneic stem cell transplantation: a retrospective study of the Fondazione Italiana Linfomi. Br J Haematol. 2014;166:140–142. [PubMed]
    Corazzelli G, Angrilli F, D'Arco A, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2013;160:207–215. [PubMed]
    Ghesquieres H, Stamatoullas A, Casasnovas O, et al. Clinical experience of bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: a retrospective analysis of the French compassionate use program in 28 patients. Leuk Lymphoma. 2013;54:2399–2404. [PubMed]
    Moskowitz AJ, Hamlin PA, Jr, Perales MA, et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2013;31:456–460. [PMC free article] [PubMed]
    Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30:2183–2189. [PMC free article] [PubMed]
    Zinzani PL, Derenzini E, Pellegrini C, et al. Bendamustine efficacy in Hodgkin lymphoma patients relapsed/refractory to brentuximab vedotin. Br J Haematol. 2013;163:681–683. [PubMed]
    Zinzani PL, Vitolo U, Viviani S, et al. Safety and efficacy of single-agent bendamustine after failure of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: experience with 27 patients. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015;1:404–448. [PubMed]
    LaCasce A, Sawas A, Bociek R, et al. A phase 1/2 single-srm, open-label study to evaluate the safety and efficacy of brentuximab vedotin in combination with bendamustine for patients with Hodgkin Lymphoma in the first salvage setting: interim results. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20:S161.
    Pratt G, Bowcock S, Lai M, et al. United Kingdom Myeloma Forum (UKMF) position statement on the use of bendamustine in myeloma. Int J Lab Hematol. 2014;36:20–28. [PubMed]
    Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone – a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132:205–212. [PubMed]
    Pönisch W, Holzvogt B, Plotze M, et al. Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV) in the treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140:1947–1956. [PubMed]
    Berenson JR, Yellin O, Bessudo A, et al. Phase I/II trial assessing bendamustine plus bortezomib combination therapy for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol. 2013;160:321–330. [PubMed]
    Damaj G, Malard F, Hulin C, et al. Efficacy of bendamustine in relapsed/refractory myeloma patients: results from the French compassionate use program. Leuk Lymphoma. 2012;53:632–634. [PubMed]
    Grey-Davies E, Bosworth JL, Boyd KD, et al. Bendamustine, Thalidomide and Dexamethasone is an effective salvage regimen for advanced stage multiple myeloma. Br J Haematol. 2012;156:552–555. [PubMed]
    Lau IJ, Smith D, Aitchison R, et al. Bendamustine in combination with thalidomide and dexamethasone is a viable salvage option in myeloma relapsed and/or refractory to bortezomib and lenalidomide. Ann Hematol. 2015;94:643–649. [PubMed]
    Lentzsch S, O'Sullivan A, Kennedy RC, et al. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-label, dose escalation study. Blood. 2012;119:4608–4613. [PMC free article] [PubMed]
    Ludwig H, Kasparu H, Leitgeb C, et al. Bendamustine-bortezomib-dexamethasone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2014;123:985–991. [PMC free article] [PubMed]
    Michael M, Bruns I, Bolke E, et al. Bendamustine in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Med Res. 2010;15:13–19. [PMC free article] [PubMed]
    Pönisch W, Rozanski M, Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol. 2008;143:191–200. [PubMed]
    Pönisch W, Bourgeois M, Moll B, et al. Combined bendamustine, prednisone and bortezomib (BPV) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139:499–508. [PubMed]
    Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149–157. [PMC free article] [PubMed]
    Vij R. Treatment-related adverse events in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Oncology (Williston Park) 2011;25(Suppl. 2):45–55. [PubMed]
    Grzasko N, Morawska M, Hus M. Optimizing the treatment of patients with multiple myeloma and renal impairment. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;15:187–198. [PubMed]
    Pönisch W, Andrea M, Wagner I, et al. Successful treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma and advanced renal failure using bortezomib in combination with bendamustine and prednisone. J Cancer Res Clin Oncol. 2012;138:1405–1412. [PubMed]
    Pönisch W, Moll B, Bourgeois M, et al. Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV) in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma and light chain-induced renal failure. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139:1937–1946. [PubMed]
    Mark TM, Reid W, Niesvizky R, et al. A phase 1 study of bendamustine and melphalan conditioning for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19:831–837. [PMC free article] [PubMed]
    Burotto M, Stetler-Stevenson M, Arons E, et al. Bendamustine and rituximab in relapsed and refractory hairy cell leukemia. Clin Cancer Res. 2013;19:6313–6321. [PMC free article] [PubMed]
    Fowler N, Kahl BS, Lee P, et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase II VERTICAL study. J Clin Oncol. 2011;29:3389–3395. [PubMed]
    Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006;24:3187–3205. [PubMed]
    Cheson BD, Kroll ML. Bendamustine induced neurotoxicity. Clin Adv Hematol Oncol. 2009;7:743–746. [PubMed]
    Owen JS, Melhem M, Passarell JA, et al. Bendamustine pharmacokinetic profile and exposure-response relationships in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66:1039–1049. [PMC free article] [PubMed]
    Fischer K, Cramer P, Stilgenbauer S, et al. Bendamustine combined with Rituximab (BR) in first-line therapy of advanced CLL: a multicenter phase II trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). Blood. 2009;114:205.
    Dubbelman AC, Rosing H, Darwish M, et al. Pharmacokinetics and excretion of 14C-bendamustine in patients with relapsed or refractory malignancy. Drugs R D. 2013;13:17–28. [PMC free article] [PubMed]
    Preiss R, Teichert J, Athmani A, et al. 2010.
    http://www.medicines.ie/medicine/14828/SPC/Levact+25mg+and+100+mg++powder+for+concentrate+for+solution+for+infusion/
    Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Chemoimmunotherapy with GA101 plus chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidity: results of the CLL11 (BO21004) safety run-in. Leukemia. 2013;27:1172–1174. [PubMed]
    Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371:213–223. [PMC free article] [PubMed]
    O’Brien S, Furman RR, Coutre SE. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:48–58. [PMC free article] [PubMed]
    Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370:997–1007. [PMC free article] [PubMed]