Протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза

Сокращения:

ALL (acute lymphoblastic leukemia) - острый лимфобластный лейкоз;
CNS (Central nervous system) – ЦНС;
"AYA" (adolescent and young adult) – подростки и молодые взрослые;
CALGB [Cancer and Leukemia Group B] – режим CALGB [даунорубицин, винкристин, преднизон, пэгаспаргаза, циклофосфамид];
hyper-CVAD – режим гиперфрационированных cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, и dexamethasone;
CR (complete remission) – полная ремиссия;
BiTE (bispecific T-cell engager) - биспецифический активатор Т-клеток;
CAR (chimeric antigen receptor) – рецептор химерного антигена.

Протоколы лечения

Ниже приводятся протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза (ALL), включая общие рекомендации по лечению и наиболее часто используемые рекомендации по лечению, а также приводится следующая информация:
• Профилактика центральной нервной системы (ЦНС)
• Прогноз для различных подтипов ALL
• Роль трансплантации стволовых клеток при ALL
• Лечение рецидива
• Поддерживающая терапия
Режим лечения для пациентов с ALL определяется главным образом хромосомным статусом (Филадельфийская хромосома) и возрастом пациента. Пациенты с Филадельфийским хромосомно-положительным ALL получают ингибитор тирозинкиназы (TKI) в комбинации с химиотерапией. Более молодые пациенты из категории «взрослые» лечатся в педиатрическом режиме. Пациенты в возрасте 15-39 лет называются «AYA» (подростки и молодые взрослые) и могут участвовать в более интенсивных протоколах. Больных с лейкозом / лимфомой Беркитта лечат схемами, специфичными для этого диагноза.

Общие принципы лечения

См. Список ниже:

• Рекомендации по лечению для пациентов с диагнозом ALL включают индукцию, консолидацию и поддерживающую терапию наряду с профилактикой ЦНС [1, 2, 3, 4, 5]
• Пациенты получают индукционную терапию комбинациями препаратов, включая винкристин, преднизон, циклофосфамид, доксорубицин и L-аспарагиназу, которые вводятся в течение 4-6 недель.
• Пациенты затем получают консолидацию (интенсификацию) мультиагентной терапией дополнительно, включая цитарабин и метотрексат; рольрадиационного или хирургического лечения у пациентов в фазе индукции не доказана.
•Поддерживающая терапия включает 6-меркаптопурин, метотрексат, стероиды и винкристин; широко используется интратекальный метотрексат.
• Новые исследования интенсивной мультиагентной химиотерапии (схемы лечения CALGB [Cancer and Leukemia Group B] - 8811 и гипер-CVAD [схемы гиперфракционированного циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и дексаметазона] и режим ALL-2) плюс добавление TKIs для ALL с экспрессией Филадельфийской хромосомы и ритуксимаба для CD20-positive ALL продемонстрировали 3-летнюю выживаемость у 50% и более взрослых пациентов.

Рекомендации по лечению, обычно применяемые при остром лимфобластном лейкозе

Филадельфийская хромосома-отрицательная – негативный ALL у взрослых (возраст ≥40 лет):

• Стандартный режим мультиагентной химиотерапии (например, CALGB 8811 [даунорубицин, винкристин, преднизон, пэгаспаргаза, циклофосфамид])
• Рассматривается возможность уменьшения дозировки у пациента ≥60 лет (оценивайте функцию органов и систем, учитывайте наличие дисфункции органов и общее состояние пациента) или у пациента с существенными сопутствующими заболеваниями.

Филадельфийская хромосома-положительная - позитивный ALL у взрослых (возраст ≥40 лет):

• Химиотерапия (например, гипер-CVAD) плюс TKI. Рассматривается возможность трансплантации аллогенных стволовых клеток, если имеется соответствующий донор, и если у пациента хороший объективный статус и нет или ограничены сопутствующие заболевания. Если трансплантация невозможна - продолжить химиотерапию с применением мультиагентной терапии и TKI.
• Рассматривается TKI плюс кортикостероиды у пациента ≥ 65 лет (оценивайте функцию органов и систем, учитывайте наличие дисфункции органов и общее состояние пациента) или у пациента с существенными сопутствующими заболеваниями.

Филадельфийская хромосома-отрицательная - негативный ALL в AYA (возраст 15-39 лет):

• Режим интенсивной мультиагентной химиотерапии в в детском режиме.
Филадельфийская хромосома-положительная - позитивный ALL в AYA (возраст 15-39 лет):
• Химиотерапия плюс TKI с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток, если имеется соответствующий донор. Если трансплантация невозможна - продолжить химиотерапию с применением мультиагентной терапии и TKI.

Часто используемые режимы лечения

Следующие режимы могут использоваться для пациентов с диагнозом ALL. Пациентов также можно принять в клинические исследования, что настоятельно рекомендуется.

Схемы стандартной интенсивности (пожилые люди):

Hyper-CVAD / метотрексат-цитарабин включает следующее [5] :
Циклы 1, 3, 5 и 7 (3-4 недели между циклами):
• Циклофосфамид 300 мг/м2 IV в течение 2 ч каждые 12 ч до шести доз, начиная с 1-го дня плюс месна 600 мг/м2 / день IV непрерывного внутривенного вливания в 1-3 дни, начиная за 1 ч плюс
• Винкристин 2 мг IV в дни 4 и 11 плюс доксорубицин 50 мг/м2 IV в день 4 плюс дексаметазон 40 мг PO в дни 1-4 и 11-14.

Циклы 2, 4, 6 и 8 (3-4 недели между циклами):
• Метотрексат 200 мг/м2 IV внутривенно в течение 2 ч, затем 800 мг/м2 IV внутривенно в течение 22 часов в день 1 плюс
• Цитарабин 3 г/м2 (1 г/м2 для пациентов старше 60 лет) IV в течение 2 ч каждые 12 ч до четырех доз, начиная с 2-го дня плюс
• Лейковорин 15 мг каждые 6 ч до восьми доз, начиная через 12 ч после завершения инфузии метотрексата, и увеличивая до 50 мг внутривенно каждые 6 ч, если уровень метотрексата > 20 мкмоль/л в 0 ч, > 1,0 мкмоль/л в 24 Ч или составляет > 0,1 мкмоль/л через 48 ч после окончания инфузии метотрексата, до уровня <0,1 мкмоль/л плюс
• Метилпреднизолон 50 мг IV каждые 12 ч в дни 1-3.

Поддерживающая химиотерапия (до 2 лет):
• 6-меркаптопурин 50 мг перорально (РО) 3 раза в день плюс метотрексат 20 мг/м2 PO еженедельно плюс винкристин 2 мг IV ежемесячно плюс преднизон 200 мг перорально в течение 5 дней в месяц (с винкристином).

Поддерживающая терапия во время гипер-CVAD:

• Ципрофлоксацин 500 мг PO 2 раза в день (или левофлоксацин 500 мг перорально) плюс флуконазол 200 мг PO ежедневно (или альтернативный азол) плюс ацикловир 200 мг PO 2 раза в день (или валацикловир мг PO ежедневно) плюс филграстим 10 мкг/кг подкожно ежедневно, начиная с дня 5 гипер-CVAD и на 4-й день высокой дозы метотрексата и цитарабина [5]

Режим CALGB 8811 ALL включает следующее [1] :

Курс I: Индукция (4 нед):
• Циклофосфамид 1200 мг/м2 (800 мг/м2, если пациенты старше 60 лет) IV в 1 день плюс даунорубицин 45 мг/м2 / день (30 мг/м2/день, если пациенты старше 60 лет) IV в дни 1-3 плюс винкристин 2 мг IV в дни 1, 8, 15 и 22 плюс преднизон 60 мг/м2/день РО в дни 1-21 (дни 1-7, если у пациент старше 60 лет).
• Режим индукции CALGB 8811 ALL также включает L-аспарагиназу 6000 U/m2 подкожно на 5, 8, 11, 15, 18 и 22 дни; однако, L-аспарагиназа больше не является коммерчески доступной.

Курс II: Ранняя интенсификация (4 нед/цикл, два цикла):

• Интратекальный метотрексат 15 мг в 1 день плюс циклофосфамид 1000 мг / м2 IV в 1 день плюс 6-меркаптопурин 60 мг/м2 / день РО в дни 1-14 плюс цитарабин 75 мг/м2/сут. Подкожно в дни 1-4 и 8-11 плюс винкристин 2 мг IV в дни 15 и 22 плюс L-аспарагиназа 6000 МЕ/м2 подкожно на 15, 18, 22 и 25 дни (более недоступна коммерчески.)

Курс III: Общая профилактика и профилактика ЦНС (12 недель):

• Краниальное облучение 2400 сГр в дни 1-12 плюс интратекальный метотрексат 15 мг в дни 1, 8, 15, 22 и 29 плюс 6-меркаптопурин 60 мг/м2/день РО в дни 1-70 плюс метотрексат 20 мг/м2 PO в дни 36, 43, 50, 57 и 64

Курс IV: Поздняя интенсификация (8 недель):

• Даунорубицин 30 мг/м2 IV в дни 1, 8 и 15 плюс винкристин 2 мг IV в дни 1, 8 и 15 плюс дексаметазон 10 мг/м2/ день РО в дни 1-14 плюс циклофосфамид 1000 мг/м2 IV на 29-й день плюс 6-тиогуанин 60 мг/м2 / день РО на 29-42 дни плюс цитарабин 75 мг/м2 /день подкожно в дни 29-32 и 36-39.

Курс V: Длительная поддерживающая терапия (до 24 месяцев после постановки диагноза):
• Винкристин 2 мг IV в 1 день плюс преднизон 60 мг/м2 / день РО в дни 1-5 плюс метотрексат 20 мг/м2 РО в дни 1, 8, 15 и 22 плюс 6-меркаптопурин 80 мг/м2/день PO в дни 1-28. Повторять все каждые 4 недели.

Профилактика центральной нервной системы

См. список ниже:
• Пациенты с ALL имеют повышенную вероятность поражения ЦНС; поэтому метотрексат интратекального (IT) дается в целях профилактики поражения ЦНС.
• Профилактика ЦНС состоит из метотрексата 12 мг IT на 2-й день и цитарабина 100 мг IT на 8-й день каждого цикла или аналогичных схем.
• Пациенты с высоким риском заболевания ЦНС (зрелые В-клетки, высокий пролиферативный индекс и/или уровень лактатдегидрогеназы [LDH] > 600 ед/л [нормальный диапазон, 25-225 ед/л]) получают 16 введений IT метотрексата.
• Пациенты с низким уровнем ЛДГ и неизвестным пролиферативным индексом получают восемь введений IT метотрексата.

Филадельфийская хромосома (Ph) - положительный ALL

См. список ниже:
• В прошлом прогноз для пациентов с Ph + ALL был очень плохим. Однако открытия и прорывы привели к улучшению результатов для этого подтипа ALL с лечением, которое включает в себя TKIs.
• Использование высокодозных схем индукции цитарабином привело к более высоким показателям полной ремиссии по сравнению с таковой при использовании традиционных схем при ALL.
• Например, используя индукцию ALL-2 (цитарабин 3 г / м2 IV в течение 3 часов ежедневно в течение 5 дней и митоксантрон 80 мг/м2 в день 2), пациенты с Ph + ALL получают быструю гематологическую, цитогенетическую и молекулярную ремиссию [ 6].
• Ph + ALL характеризуется слиянием BCR-ABL (обычно p190), который является мишенью нескольких TKI.
• В настоящее время иматиниб, дазатиниб и понатиниб являются TKI, одобренными FDA для лечения Ph + ALL.
• Хотя эти TKIs имеют активность в качестве отдельных агентов, их лучше использовать в сочетании с режимами химиотерапии с несколькими реагентами [7, 8, 9, 10]
• Например, добавление иматиниба (600 мг PO ежедневно) к гипер-CVAD улучшило показатели 3-летней полной ремиссии до 68%, по сравнению с 24% у пациентов, получавших hyper-CVAD без иматиниба [10].
• Аналогично, добавление дазатиниба (140 мг перорально) к гипер-CVAD приводило к полной ремиссии у 94% пациентов[11] ; после среднего наблюдения в течение 14 месяцев медиана выживаемости без признаков болезни не была достигнута.
• Понатиниб показал 41%-ный гематологический ответ у Ph + ALL после отсутствия результатов или непереносимости дазатиниба или нилотиниба, в том числе у пациентов с мутацией T315I. [12] Из-за высокого риска возникновения тромбоэмболических осложнений он показан для пациентов с T315I-положительным, Ph + ALL, для которых не показана никакая другая терапия TKI [13].

CD20-позитивный ALL

См. список ниже:
• Положительность CD20 является неблагоприятным прогностическим фактором при ALL
• У 143 взрослых пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом из клеток-предшественников - (BCP) ALL, получавших терапию в исследовании «Исследование для изучения острого лимфобластного лейкоза у взрослых» (GRAALL) 2003 года, положительность CD20 была связана с более высокой кумулятивной частотой рецидива через 42 мес, независимо от подгруппы ALL высокого риска [14]
• Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на CD20; исследование с гипер-CVAD и ритуксимабом 375 мг/м2 в дни 1 и 11 циклов 1, 3, 5 и 7 и в дни 1 и 8 циклов 2, 4, 6 и 8 привело к показателю полной ремиссии 86%; и 3-летняя общая выживаемость (OS), безрецидивная выживаемость и выживаемости с отсутствием заболевания составили 89%, 80% и 88%, соответственно[15].

Зрелоклеточная В-клеточная ALL

См. список ниже:
• Зрелоклеточный В-клеточный ALL характеризуется высоким пролиферативным индексом, очень высокой LDH и резко положительной CD20.
• Прогноз у зрелоклеточного В-клеточного ALL плохой, когда заболевание лечится традиционными режимами для ALL.
• Однако прогноз улучшился с использованием циклической уплотненной химиотерапии (химиотерапия с сокращенными интервалами), включающей ритуксимаб и агрессивную интратекальную профилактику[15]

Терапия ALL в подгруппе AYA

См. список ниже:
• Прогноз ALL значительно лучше у детей, чем у взрослых
• Неясно, в какой степени это различие обусловлено внутренними различиями в лейкозных клетках, которые встречаются в этих двух популяциях, или интенсивностью рекомендуемой терапии
• У пожилых пациентов низкая переносимость высокодозной терапии, и поэтому многие из разработанных для взрослых режимов менее интенсивны, чем те, которые применяются у детей
• Однако молодые люди, особенно младше 39 лет, могут переносить такие же дозы, как дети
• По этой причине в настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы определить, можно ли улучшить прогноз ALL у взрослых путем предоставления детских режимов популяции молодых взрослых пациентов [16, 17, 18]
Схемы химиотерапии в педиатрическом режиме:
• GRAALL-2003 [19]
• COG AALL-0434 [20]
• CCG-1961 [21]]
• CALGB 10403 [22]
• Режим DFCI [23]

Роль трансплантации стволовых клеток

См. список ниже:
• Трансплантация стволовых клеток представляет собой наиболее интенсивную «посремиссионую терапию» и потенциально увеличивает шанс пациента на излечение.
• Хотя аутологичная (аутогенная) трансплантация стволовых клеток имеет более низкую смертность, связанную с лечением, чем аллогенная трансплантация, частота рецидивов после нее выше, чем у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию стволовых клеток [3, 24, 25, 26]]
• Тем не менее, у пациентов, подвергающихся аллогенной трансплантации стволовых клеток, часто развиваются осложнения «трансплантат против хозяина», которые могут влиять на долгосрочное выживание, а также на качество жизни.
• В исследовании GOELAL02 было проанализировано влияние ранней аллогенной трансплантации костного мозга или отсроченной неочищенной аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с ALL, у которых не было родственных доноров с полным соответствием по HLA - типу или которые были старше 50 лет [24].
• Критериями включения являлось, по крайней мере, одно из следующих положений: возраст старше 35 лет; не-Т- ALL; лейкоцитоз > 30 000 / мм3; T (9; 22), t (4; 11) или t (1; 19); неспособность достичь полной ремиссии после одного индукционного курса. Среди 198 пациентов средний возраст составил 33 года.
• Для пациентов моложе 50 лет аллогенная трансплантация костного мозга значительно улучшала 6-летнюю OS (75% против 40% после трансплантации аутологичных стволовых клеток).
• В исследовании LALA были проанализированы преимущества адаптированной к риску «постремиссионной» стратегии при лимфобластном лейкозе у взрослых и оценена трансплантация стволовых клеток у пациентов высокого риска [3].
• Пациенты из группы высокого риска, у которых был родственный донор, подверглись аллогенной трансплантации; остальные пациенты получали либо аутологичную трансплантацию стволовых клеток, либо «постремиссионную» химиотерапию.
• В целом аллогенная трансплантация стволовых клеток улучшает выживаемость без признаков заболевания; аутологичная трансплантация стволовых клеток не продемонстрировала значительного преимущества по сравнению с химиотерапией.

Лечение рецидивов

См. список ниже:
• Прогноз для пациентов, перенесших рецидив после терапии первой линии, является плохим, и очень немногие пациенты выживают в течение длительного времени; наилучший результат возможен, если пациенты достигают второй ремиссии, а затем переходят к аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Пациенты, достигшие полной ремиссии в течение 4 недель после начала терапии, имеют лучший прогноз [27, 28, 29].
• Большинство схем химиотерапии, используемых в качестве первой линии терапии, могут использоваться в качестве «терапии спасения», однако, частота ответа низкая и длительность ремиссии коротка.
• Tavernier et al. сообщили о результатах лечения первого рецидива у пациентов, включенных в исследование LALA-94 [30]; 187 пациентов (44%) достигли второй полной ремиссии.
• Медиана безрецидивной выживаемости составила 5,2 месяца, при этом 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 12%. Предиктивными факторами лучшего исхода после рецидива были:
- любая трансплантация, выполненная во второй полной ремиссии (CR);
- длительность первой CR > 1 года и уровень тромбоцитов > 100 x 109/L при рецидиве.
Группы риска, определенные при диагностике и лечении, полученные при первой CR , не влияли на исход после рецидива; лучшие результаты были получены в подгруппе пациентов, которые имели возможность проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Во второй линии так называемой «терапии спасения» О'Брайен и соавторы отметили, что полная частота ремиссии составила всего 18%, а средняя выживаемость - 3 мес [31]; прогностическими факторами, связанными споказателями выживаемости, были продолжительность первой полной ремиссии, процентная доля бластных клеток костного мозга, количество тромбоцитов и уровень альбумина.
• Клофарабин (Clofarabine) - это ингибитор метаболизма пуриновых нуклеозидов, одобренный для лечения педиатрических пациентов в возрасте 1-21 года при рецидиве или с наличием рефрактерных ALL после, по крайней мере, двух предыдущих схем терапии. В этой популяции пациентов дозировка составляет 52 мг/м2/день IV в течение 2 ч в течение 5 дней; взрослые пациенты лечатся в более низкой дозе, не более 40 мг/м2/день в течение 5 дней [32] .
• Неларабин (Nelarabine) одобрен для лечения пациентов с Т-клеточным ALL и Т-клеточными лимфобластными лимфомами, которые не ответили на терапию или рецидивировали после лечения по меньшей мере двумя химиотерапевтическими режимами. Рекомендуемая доза nelarabine у ​​взрослых составляет 1500 мг/м2 IV в течение 2 часов в дни 1, 3 и 5 и повторяется каждые 21 день [33].
• Винкристин-липосомальный (Vincristine liposoma)l (Marqibo) был одобрен в августе 2012 года Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения пациентов с ALL, отрицательными по Филадельфийской хромосоме, во втором или большем рецидиве или у которых заболевание прогрессировало после двух или более режимой терапий. Начальная доза составляет 2,25 мг/м2 внутривенной инфузии в течение 1 ч каждые 7 дней [34].
• Блинатумомаб (Blinatumomab) - антителоконструкт, биспецифический активатор Т-клеток (BiTE), был одобрен в декабре 2014 года для терапии рецидивов ALL-негативных по филадельфийской хромосоме или рефрактерных В-клеточных ALL. Циклы терапии состоят из 4 недель непрерывной внутривенной инфузии с, по крайней мере, 2-недельным интервалом без лечения между циклами. Небольшая доза назначается на 1-ю неделю первого цикла, а затем увеличивается до 28 мкг/день в течение оставшихся 3 недель цикла 1 и последующих циклов (всего до пяти циклов) [35, 36].
• В настоящее время изучается терапия с использованием аллогенных Т-клеток, генетически сконструированных для экспрессии рецептора химерного антигена (CAR). Для пациентов с ALL,таргетные агенты CAR Т -клеток, нацеленные на CD19, дали высокие показатели ответа у пациентов с рефрактерной болезнью [37]. 
Токсичность включает высвобождение цитокинов и неврологические побочные явления.

Поддерживающая терапия

Лейкаферез:
• Пациенты со значительно повышенным количеством лейкоцитов, особенно> 100 000 / мм3, подвержены риску лейкостаза.
• Симптомы включают одышку, вызванную легочной инфильтрацией и измененным психическим статусом вследствие эффектов со стороны ЦНС. Такие пациенты должны получить ургентный лейкаферез, чтобы быстро уменьшить счет WBC.
Лечение синдрома лизиса опухоли:
• Пациенты с ALL подвержены риску синдрома лизиса опухоли.
• Факторы высокого риска включают:
-повышенное количество лейкоцитов, особенно > 50000/мм3;
-выраженное повышение ЛДГ, особенно> 1000 Ед/л;
-базовую гиперурикемию;
- базовую почечную дисфункцию.
• Пациенты должны получать максимальную гидратацию и аллопуринол; пациенты с высоким риском должны также получать уриколитические агенты (то есть, rasburicase)
Лечение инфекций:
• Нуждается большинство пациентов с нейтропенией и с ослабленным иммунитетом.
• Афебрильные пациенты обычно получают профилактические антибиотики, такие как ципрофлоксацин (или левофлоксацин) и ацикловир (или валацикловир), и противогрибковый препарат азол (posaconazole, voriconazole, itraconazole) во время индукционной терапии.
• Пациенты с лихорадочной нейтропенией нуждаются в немедленном назначении антибиотиков широкого спектра действия.
• Рекомендуемые режимы включают цефалоспорин третьего или четвертого поколения или карбапенем с или без ванкомицина.
• Антибиотики могут быть модифицированы на основе реакции на терапию; для резистентных организмов могут потребоваться дополнительные антибиотики (например, устойчивые к ванкомицину энтерококки [VRE]) или подозреваемые грибковые инфекции
Поддерживающая трансфузионная терапия:
• Пациенты должны получать облученные продукты крови с удаленным лейкослоем для снижения риска трансплантационного трансфузионно-ассоциированного осложнения «трансплантат против хозяина», передачи цитомегаловируса (ЦМВ) и лихорадочных реакций на трансфузию.
• Большинство пациентов анемичны и нуждаются в переливании эритроцитарной массы.
• Пациенты обычно получают эритроцитарную массу, когда уровень гемоглобина падает ниже 8 г/дл.
• Пациенты со значительными респираторными и сердечными сопутствующими заболеваниями могут потребовать переливания при более высоком уровне гемоглобина.
• У пациентов часто наблюдается тромбоцитопения. Такие пациенты получают переливания тромбоцитарной массы, когда количество тромбоцитов <10000/мм3.
• Пациенты, которых нет возможности наблюдать ежедневно, получат трансфузии тромбоцитов при более высоком пороге (20 000/мм3).
• Пациентам с активным кровотечением переливают тромбоцитарную массу, если счет тромбоцитов 50 000 / мм 3; пациентам с кровоизлияниями в ЦНС следует переливатьмассу с подсчетом тромбоцитов 100000 / мм 3.

Особые положения

Иммунофенотип для ALL[14, 38, 39]:
• Прогностические факторы для ALL включают возраст старше 30 лет (ухудшение прогноза с возрастом)
• лейкоциты (WBC)> 30000 / мм 3 для B-клеточных ALL; WBC> 100 000 / мм 3 для Т-клеточных ALL.
• Для ALL из клеток – предшественников В лимфоцитов прогноз хуже для CD10-отрицательных (общие антиген [CALLA] –негативные ALL) случаев.
• Для ALL из клеток-предшественников Т лимфоцитов прогноз хуже для подтипов pro-, pre- и mature-T подтипов (CD1a-, CD3- / CD3 +) по сравнению с фенотипом CD1a + кортикальным/ тимическим.
Цитогенетика для ALL [40, 41, 42] :
• Пациенты с ALL могут иметь отклонения в количестве хромосом, а также сбалансированные хромосомные транслокации.
• Пациенты с нормальным кариотипом и с изолированными 9p / CDKN2A-CDKN2B-повреждениями имели относительно благоприятный (стандартный) прогноз.
• Пациенты с 6q делециями, разным кариотипом и гипердиплоидным кариотипом имели промежуточный прогноз.
• Пациенты с t (9; 22) / BCR / ABL1, t (4; 11) / MLL / AF4 и t (1; 19) / TCF3 / PBX1 имели неблагоприятный прогноз.
• Раньше t (9; 22) (q34; q11) считался высоким риском; однако результаты значительно улучшились с добавлением к химиотерапии TKIs, нацеленных на BCR-ABL.

Ссылки:

1. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood. 1995 Apr 15. 85(8):2025-37. [Medline].
2. Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood. 2005 Dec 1. 106(12):3760-7. [Medline].
3. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol. 2004 Oct 15. 22(20):4075-86. [Medline].
4. Cortes J, O'Brien SM, Pierce S, et al. The value of high-dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1995 Sep 15. 86(6):2091-7. [Medline].
5. Kantarjian H, Thomas D, O'Brien S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer. Dec 15, 2004. 101(12):2788-801.
6. Weiss M, Maslak P, Feldman E, et al. Cytarabine with high-dose mitoxantrone induces rapid complete remissions in adult acute lymphoblastic leukemia without the use of vincristine or prednisone. J Clin Oncol. 1996 Sep. 14(9):2480-5. [Medline].
7. Lee KH, Lee JH, Choi SJ, et al. Clinical effect of imatinib added to intensive combination chemotherapy for newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2005 Sep. 19(9):1509-16. [Medline].
8. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al. High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol. 2006 Jan 20. 24(3):460-6. [Medline].
9. De Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood. Feb 15, 2007. 109(4):1408-13. Epub Oct 24, 2006.
10. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood. 2004 Jun 15. 103(12):4396-407. [Medline].
11. Ravandi F, O'Brien S, Thomas D, et al. First report of phase 2 study of dasatinib with hyper-CVAD for the frontline treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010 Sep 23. 116(12):2070-7. [Medline].
12. Cortes JE, Dong-Wook K, Pinilla-Ibarz J, le Coutre P, Paquette R, Chuah C, et al. A pivotal phase 2 trial of ponatinib with chronic myeloid leukemia (CML) and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I BCR-ABL mutation: 12-month follow-up of the PACE trial. Presented at the 54th American Society of Hematology Annual Meeting. December 8-11, 2012. Atlanta, GA. [Full Text].
13. Iclusig (ponatinib) [package insert]. Cambridge, MA.: Ariad Pharmaceuticals, Inc. December 2013. Available at [Full Text].
14. Maury S, Huguet F, Leguay T, et al. Adverse prognostic significance of CD20 expression in adults with Philadelphia chromosome-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2010 Feb. 95(2):324-8. [Medline].
15. Thomas DA, O'Brien S, Faderl S, et al. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2010 Aug 20. 28(24):3880-9. [Medline]. [Full Text].
16. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 Feb 20. 27(6):911-8. [Medline].
17. Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, et al. Favorable outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocols. J Clin Oncol. 2007 Mar 1. 25(7):813-9. [Medline].
18. Stock W, La M, Sanford B, et al. What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood. 2008 Sep 1. 112(5):1646-54. [Medline].
19. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, Thomas X, Beldjord K, Delabesse E, et al. Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009 Feb 20. 27(6):911-8. [Medline].
20. National Cancer Institute. Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or T-cell Lymphoblastic Lymphoma. Available at http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=739567&version=HealthProfessional. Accessed: August 7, 2013.
21. Nachman JB, La MK, Hunger SP, Heerema NA, Gaynon PS, Hastings C, et al. Young adults with acute lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with chemotherapy alone and benefit from intensive postinduction treatment: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 2009 Nov 1. 27(31):5189-94. [Medline]. [Full Text].
22. National Cancer Institute. Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia. Available at http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=574230&version=HealthProfessional. Accessed: August 7, 2013.
23. Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, Stevenson K, Loh ML, Asselin BL, et al. Favorable outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocols. J Clin Oncol. 2007 Mar 1. 25(7):813-9. [Medline].
24. Hunault M, Harousseau JL, Delain M, et al. Better outcome of adult acute lymphoblastic leukemia after early genoidentical allogeneic bone marrow transplantation (BMT) than after late high-dose therapy and autologous BMT: a GOELAMS trial. Blood. 2004 Nov 15. 104(10):3028-37. [Medline].
25. Ribera JM, Oriol A, Bethencourt C, et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic or autologous stem cell transplantation as post-remission treatment for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Results of the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2005 Oct. 90(10):1346-56. [Medline].
26. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008 Feb 15. 111(4):1827-33. [Medline].
27. Holowiecki J, Krawczyk-Kulis M, Giebel S, et al. Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in both standard and high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukaemia. The Polish Adult Leukemia Group ALL 4-2002 MRD Study. Br J Haematol. 2008 Jun. 142(2):227-37. [Medline].
28. Brüggemann M, Raff T, Flohr T, et al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006 Feb 1. 107(3):1116-23. [Medline].
29. Bassan R, Spinelli O, Oldani E, et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2009 Apr 30. 113(18):4153-62. [Medline].
30. Tavernier E, Boiron JM, Huguet F, et al. Outcome of treatment after first relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the LALA-94 trial. Leukemia. Sep 2007. 21(9):1907-14. Epub Jul 5, 2007.
31. O'Brien S, Thomas D, Ravandi F, et al. Outcome of adults with acute lymphocytic leukemia after second salvage therapy. Cancer. Dec 1, 2008. 113(11):3186-91.
32. Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006 Apr 20. 24(12):1917-23. [Medline].
33. DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007 Jun 15. 109(12):5136-42. [Medline].
34. Marqibo (vincristine liposomal) [package insert]. South San Francisco, CA: Talon Therapeutics, Inc. August 2012. Available at [Full Text].
35. Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, Klappers P, Stelljes M, Neumann S, et al. Phase II Trial of the Anti-CD19 Bispecific T Cell-Engager Blinatumomab Shows Hematologic and Molecular Remissions in Patients With Relapsed or Refractory B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2014 Nov 10. [Medline].
36. Topp MS. Confirmatory open-label, single-arm, multicenter phase 2 study of the BiTE antibody blinatumomab in patients (pts) with relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia (r/r ALL). Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting, May 30 - June 3, 2014; Chicago, IL. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 7005). [Full Text].
37. Brudno JN, Somerville RP, Shi V, Rose JJ, Halverson DC, et al. Allogeneic T Cells That Express an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor Induce Remissions of B-Cell Malignancies That Progress After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Without Causing Graft-Versus-Host Disease. J Clin Oncol. 2016 Jan 25. [Medline].
38. Marks DI, Paietta EM, Moorman AV, et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood. 2009 Dec 10. 114(25):5136-45. [Medline].
39. Gleissner B, Goekbuget N, Rieder H, et al. CD10- pre-B acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a distinct high-risk subgroup of adult ALL associated with a high frequency of MLL aberrations: results of the German Multicenter Trials for Adult ALL (GMALL). Blood. 2005 Dec 15. 106(13):4054-6. [Medline].
40. Moorman AV, Harrison CJ, Buck GA, et al. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood. 2007 Apr 15. 109(8):3189-97. [Medline].
41. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, et al. Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology Group 9400 study. Blood. 2008 Mar 1. 111(5):2563-72. [Medline].
42. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al. Prognostic value of karyotypic analysis in children and adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia included in the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica. 2002 Feb. 87(2):154-66. [Medline].