Часть 2. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

Ссылка на Часть 1. Рекомендации ESMO-консенсуса http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/2047-chast-1-rekomendatsii-esmo-konsensusa-po-vedeniyu-patsientov-s-metastaticheskim-kolorektalnym-rakom-2016

esmo consensus

vistafoto1

vistafoto2

Выбор ткани для тестирования биомаркеров

Большинство пациентов изначально подвергаются оперативному вмешательству в связи первичной опухолью, хотя в некоторых случаях может выполняться только эндоскопическая биопсия. Таким образом, архивные образцы опухолевой ткани, как правило, доступны для тестирования биомаркеров у большинства пациентов с распространенным или mCRC. Однако, для ∼20% пациентов с метастазами, архивные материалы их первичной опухоли не всегда бывают в наличии. Для этих пациентов, тестирования биомаркеров обычно проводится с использованием образцов, полученных при биопсии первичной или метастатической опухоли, как например, при резекции метастазов в печени или лимфоузлов.
Основываясь на доказательствах, ткани пациента из первичной опухоли или метастазов в печени метастазы могут быть использованы для тестирования KRAS мутаций. Ткани метастазов в лимфоузлах не подходят для определения статуса KRAS мутаций колоректальных опухолей.

Рекомендация 3: выбор ткани.

• Ткани из первичной опухоли или метастаза печени может быть использована для тестирования на KRAS мутации [III, А].
• Другие метастатичеcкие участки, такие как лимфоузлы или метастазы в легких могут быть использованы только в случаях, если первичная опухоль или метастазы в образцах из печени не определяются [II, B].

Определение и обоснование биомаркеров

Биомаркеры могут быть диагностическими, предиктивными или прогностическими. В идеале, биомаркер должен служить только одной из этих целей, но есть хорошие и клинически значимые примеры прогностических биомаркеров, которые предсказывают ответ на специфическую терапию, например, человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER2) при раке грудной железы и BRAF (более прогностический и, в меньшей степени - предиктивный) при CRC [37-39]. Важно также соблюдать строгие правила разработки и валидации биомаркеров, которые являются специфическими для конкретной цели, и иногда являются также высоко специфичными по своей природе. Обеспечение их клинической пользы в соответствующих клинических условиях имеет важное значение [40].

RAS тестирование

доказательства того, что опухолевый RAS - мутационный статус является предиктивным.

Ретроспективный анализ ключевых клинических исследований для рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) с применением моноклональных антител, цетуксимаба (cetuximab) и панитумаба (рanitumumab), показал, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком (mCRC), чьи опухоли содержат активирующие мутации в KRAS экзоне 2 (кодоны 12/13), эффективность EGFR терапии моноклональными антителами [41-47] крайне низкая. Кроме того, недавно полученные данные исследования PRIME с панитумумабом [48], исследования CRYSTAL с цетуксимабом [49] и других исследований терапии EGFR моноклональными антителами показали, что другие мутации (не KRAS экзона 2 мутации), [т.е. экзонов 3 и 4 KRAS и экзонов 2, 3 и 4 NRAS (расширенный анализ RAS)] также предполагают отсутствие реакции на EGFR-терапию моноклональными антителами и что эти виды лечения могут на самом деле иметь пагубные последствия у пациентов с RAS-мутациями, в частности, в сочетании с оксалиплатином, в плане цитотоксического воздействия [48-54].
В исследовании PRIME, в котором пациенты были рандомизированы с целью получения терапии панитумумабом плюс FOLFOX4 [инфузионный 5-фторурацил (5-FU), лейковорин, оксалиплатин] в сравнении с монотерапией FOLFOX4 в качестве препарата первой линии, дополнительные мутации RAS были обнаружены в опухолях 17% больных с метастатическим колоректальным раком (mCRC), первоначально классифицируемым как KRAS экзон 2 «дикий тип». Эти пациенты также не получили должного эффекта от терапии панитумумабом и имели худшую выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и OS по сравнению с теми, кто получал монотерапию FOLFOX4 (не являются статистически значимыми). На самом деле, это исследование было первым, в результате которого возникли подозрения о вредном эффекте панитумумаба у пациентов, у которых опухоли имели мутации RAS в зонах, отличных от KRAS экзона 2 [48].
И наоборот, те пациенты, у которых опухоли не имели RAS мутаций в исследуемых участках, имели значительно лучшие результаты от комбинации панитумумаба и FOLFOX4, чем пациенты, у которых опухоли содержали RAS мутации. Фаза II исследования PEAK, которое оценивало FOLFOX6 плюс панитумумаб в сравнении с FOLFOX6 и бевацизумаб у нелеченных больных с KRAS экзон 2 диким типом mCRC, поддерживает эти выводы. У больных с KRAS и NRAS экзонами 2, 3 и 4 дикого типа mCRC, получавших FOLFOX6 плюс панитумумаб, были достигнуты лучшие показатели PFS, чем у пациентов, получавших FOLFOX6 плюс бевацизумаб; также наблюдалась тенденция к улучшению качества OS [53].
Используя последовательность методов последующих поколений (NGS), исследователи проанализировали образцы опухоли, ранее оцениваемые с позиции KRAS мутаций экзона 2 кодонов 12 и 13 у пациентов, включенных в фазу III 20020408 исследования панитумумаба у больных с устойчивым к химиотерапии mCRC, [52] дополнительных RAS-активных мутаций.
У больных с опухолями RAS «дикого типа» достигнуто число ответов (RR) на терапию панитумумабом (рanitumumab) 15% по сравнению с 1% для пациентов с RAS-мутирующими опухолями. Эти результаты терапии панитумумабом были подтверждены исследованиями, оценивающими цетуксимаб. Использование BEAMing - технологий (Beads, Emulsions, Amplification, and Magnetics), опухоли KRAS экзон 2 «дикого типа» в главнейших CRYSTAL и OPUS исследованиях были ретроспективно оценены на наличие мутаций в KRAS экзонах 3 и 4 и NRAS экзонах 2, 3 и 4 [49 , 50]. В фазе III исследования CRYSTAL рандомизированные пациенты получали первую линию терапии FOLFIRI (инфузионный 5-ФУ, лейковорин, иринотекан) с или без цетуксимаба; другие мутации RAS были обнаружены почти у 15% обследованных пациентов, ранее оцениваемых как KRAS экзона 2 «дикий тип». Аналогичным образом, в фазе II исследования OPUS рандомизированные пациенты получали первую линию терапии FOLFOX4 с или без цетуксимаба; мутации в других локусах RAS были обнаружены в 31% случаев опухолей, ранее оцениваемых как KRAS экзон 2 «дикого типа». У больных с опухолями RAS дикого типа (в соответствии с расширенным анализом RAS), добавление цетуксимаба к FOLFIRI или FOLFOX4 было связано с улучшением результатов лечения во всех конечных точках анализа эффективности. С другой стороны, у пациентов с RAS-мутантными опухолями никакой пользы комбинация цетуксимаба с FOLFIRI по сравнению с монотерапией FOLFIRI не наблюдалось [49]. В исследовании OPUS, добавление цетуксимаба к FOLFOX4 было связано с незначительным улучшением выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и OS у больных с опухолями дикого типа RAS; и это имело негативные последствия у пациентов с наличием RAS мутаций.
Данные фазы III исследования FIRE-3 также подчеркивают важность расширения RAS мутационного анализа при отборе пациентов для лечения цетуксимабом. Ранее нелеченные пациенты с KRAS экзон 2 «дикого типа» mCRC были рандомизированы для получения FOLFIRI с либо цетуксимабом, или бевацизумабом. Дополнительные мутации RAS были идентифицированы в опухолях у 16% пациентов, с улучшением OS (медиана 33,1 против 28,7 месяцев), наблюдаемой у больных с опухолями RAS «дикого типа», получавших цетуксимаб по сравнению с пациентами с наличием KRAS экзона 2 опухолей «дикого типа», получавших цетуксимаба [55]. Подтверждение этих наблюдений обеспечивается систематическим обзором и мета-анализом рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих терапию антителами EGFR [56]. Анализ показал, что в девяти исследованиях с участием 5948 пациентов было обнаружен, что пациенты с опухолями без каких-либо мутаций RAS имели значительно лучший результат от терапии EGFR моноклональными антителами, чем пациенты с наличием RAS мутаций [56].
Таким образом, совокупные данные ясно показывают, что пациенты с наличием любой мутации RAS вряд ли получат эффект от терапии EGFR антителами, что подтверждает наличие мутации RAS (в соответствии с расширенным анализом RAS) в качестве отрицательного прогностического маркера исходов лечения у больных с mCRC, которые могли бы рассмотрены для получения терапии EGFR моноклональными антителами. Таким образом, цетуксимаб и панитумумаб следует рассматривать только для лечения больных с RAS «дикого типа» mCRC. Расширенные RAS анализы должны проводиться у всех пациентов, имеющих право / рассматриваемых для получения терапии EGFR антителами.

Сроки проведения тестирования.

Wong и др. [57] обсуждают, является ли тестирование RAS при CRC в первую очередь «обязательным» или «проводимым «по запросу». Тем не менее, общее мнение группы экспертов состоит в том, что пациенты должны быть оценены на предмет RAS мутаций статуса опухоли в момент постановки диагноза, чтобы облегчить выбор стратегии лечения между специалистами мультидисциплинарной команды (MDT) с учетом локальных правил регулирования реимбурсации.
Изучение сметы расходов и экономических последствий расширения тестирования RAS у пациентов с mCRC показали более высокую стоимость расширенного тестирования RAS по сравнению с KRAS экзона 2 тестированием. Однако это является несущественным, если сравнить сэкономленную сумму и дополнительное количество (до 18%) пациентов, которые дают положительный ответ при тестировании RAS, помимо тех, кто является позитивным при KRAS экзона 2 с EGFR тестированием в плане терапии антителами [59].

Рекомендация 4: тестирование RAS.

• RAS мутационный статус является отрицательным прогностическим биомаркером для терапевтических вариантов, связанных с терапией EGFR антителами в условиях метастатического заболевания [I, A].
•Тестирование RAS должно проводиться у всех больных на момент постановки диагноза mCRC [I, A].
• Тестирование RAS является обязательным перед началом EGFR - терапии моноклональными антителами: цетуксимабом и панитумумабом[I, A].
• Должна быть создана сеть механизмов для обеспечения быстрого и надежного транзита образцов тканей от направляющих центров до исследовательских лабораторий, чтобы свести к минимуму время обработки данных и избежать задержек в получении этой информации для всех пациентов с метастатическим колоректальным раком.
• Первичная опухолевая ткань или метастатическая ткань опухоли могут быть использованы для тестирования RAS (см также рекомендацию 3).
• Анализ RAS должен включать в себя, по меньшей мере KRAS экзоны 2, 3 и 4 (кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146) и NRAS экзоны 2, 3 и 4 (кодоны 12, 13, 59, 61 и 117).
• Расчетное время для тестирования RAS (расширенный анализ RAS) должно быть ≤ 7 рабочих дней с момента получения образца исследовательской лабораторией до момента выдачи окончательного отчета для > 90% образцов.
• Проверка (или верификация, где это более применимо) анализов RAS тестирования должна производиться и регистрироваться перед использованием результатов в клинической практике.
• Лаборатории, обеспечивающие RAS тестирование колоректальных опухолей, должны иметь соответствующие сертификаты оценки качества, а также соответствующим образом аккредитованы.

Reference

37. Corcoran RB, Ebi H, Turke AB et al. EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer Discov 2012; 2: 227–235.
38. Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatinbased first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011; 377: 2103–2114.
39. Swain SM, Baselga J, Kim SB et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015; 372: 724–734.
40. Dancey JE, Dobbin KK, Groshen S et al. Guidelines for the development and incorporation of biomarker studies in early clinical trials of novel agents. Clin Cancer Res 2010; 16: 1745–1755.
41. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1626–1634.
42. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757–1765.
43. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 1408–1417.
44. Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29: 2011–2019.
45. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 663–671.
46. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011; 22: 1535–1546.
47. Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 4706–4713.
48. Douillard JY, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013; 369: 1023–1034.
49. Van Cutsem E, Lenz HJ, Kohne CH et al. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 692–700.
50. Bokemeyer C, Kohne CH, Ciardiello F et al. FOLFOX4 plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Eur J Cancer 2015; 51: 1243–1252. Volume 27
51. Peeters M, Oliner KS, Price TJ et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in a Phase III Study of panitumumab with FOLFIRI compared with FOLFIRI alone as second-line treatment for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2015; 21: 5469–5479.
52. Poulin-Costello M, Azoulay L, Van Cutsem E et al. An analysis of the treatment effect of panitumumab on overall survival from a phase 3, randomized, controlled, multicenter trial (20020408) in patients with chemotherapy refractory metastatic colorectal cancer. Target Oncol 2013; 8: 127–136.
53. Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 2240–2247.
54. Stintzing S, Jung A, Rossius L et al. Mutations within the EGFR signaling pathway: influence on efficacy in FIRE-3—a randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. J Clin Oncol 2014; 32(3 Suppl): abstr 445.
55. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1065–1075.
56. Sorich MJ, Wiese MD, Rowland A et al. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Oncol 2015; 26: 13–21.
57. Wong NA, Gonzalez D, Salto-Tellez M et al. RAS testing of colorectal carcinoma —a guidance document from the Association of Clinical Pathologists Molecular Pathology and Diagnostics Group. J Clin Pathol 2014; 67: 751–757.
58. Tack V, Ligtenberg MJ, Tembuyser L et al. External quality assessment unravels interlaboratory differences in quality of RAS testing for anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Oncologist 2015; 20: 257–262.
59. Kircher SM, Mohindra N, Nimeiri H. Cost estimates and economic implications of expanded RAS testing in metastatic colorectal cancer. Oncologist 2015; 20: 14–18.