Часть 7. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

Ссылка на Часть 6. Рекомендации ESMO-консенсуса http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/2191-chast-6-rekomendacii-esmokonsensusa-po-vedeniju-pacientov-s-metastaticheskim-kolorektalnym-rakom-2016

esmo consensus

Сокращения:

(CLM ) Colorectal liver metastases - Метастазы колоректального рака в печень
(DFS ) Disease free survival - Выживаемость без признаков заболевания
(EGFR) Epidermal growth factor receptor - Рецептор эпидермального фактора роста
FOLFOX - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат
FOLFOXIRI - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат + Иринотекан
CAPOX (также называемая XELOX) - Схема комбинированной химиотерапии + Оксалиплатин + Капецитабин
(RECIST) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Критерий оценки ответа солидных опухолей
(RFA) Radiofrequency ablation - Радиочастотная абляция
(SBRT) Stereotactic Body Radiation Therapy - Стереотаксическая лучевая терапия тела
(NED) No evidence of disease - Отсутствие признаков заболевания
(RR) Response rate - Показатель (процент) ответа
(ETS) Early tumour shrinkage - Ранняя опухолевая регрессия
(DpR) Depth of response - Качество («глубина») ответа
(FLR) Future liver remnant – Будущая резидуальная печень (орган после резекции метастазов в печени).
(DFS) Disease free survival - Выживаемость без признаков заболевания
(OMD) Oligometastatic disease - Олигометастатическая болезнь
(SIRT) Selective internal radiation therapy - Селективная внутренняя лучевая терапия
(MDT) Multidisciplinary team – Команда мультидисциплинарных специалистов
(HDR) Highdose rate brachytherapy – Высокодозовая брахитерапия
(OS) Оverall survival - Общая выживаемость

vistafoto1

vistafoto2

Метастазы в неблагоприятных/»нестандартных» местах и роль абляционного лечения с /или без хирургического вмешательства

Пациентов с ограниченным числом локусов поражений, которые не относятся к группе пациентов с ограниченными CLM, следует рассматривать как имеющих OMD и лечить в соответствии со стандартным алгоритмом ведения таких пациентов, представленном на рис. 3

ESMO10


Рис. 3. Стандартный алгоритм лечения пациентов с олигометастатическим заболеванием.
RFA - радиочастотная абляция; 
SBRT - стереотаксическая лучевая терапия; 
SIRT-терапия - селективная внутренняя лучевая терапия.

У этих пациентов возможно использование методик локальной абляционной терапии, таких как RFA или методик криодеструкции, а также стереотаксической лучевой терапии (SBRT) и, в меньшей степени, химиоэмболизации. Выбор лучших методик из «набора инструментов» абляционной терапии (см рис. 3) для использования в этом случае зависит от:
• размера и локализация метастазов и, следовательно, доступности использования наилучшего метода лечения;
• доступных показателей локального контроля (при доступном локальном контроле более предпочтительным является оперативное лечение, чем другие возможные опции);
• «инвазивности» техники;
• «внеопухолевых» прогностических факторов и «фактора пациента» (а также предпочтений пациента);
• имеющегося локального опыта в отношении использования конкретного аблятивного метода лечения;
• рассмотрения вопроса о тяжести состояния пациента и продолжительности жизни.
При выборе наилучшей стратегии лечения применительно к конкретной ситуации следует учитывать все эти факторы, как часть лечения MDT.
Решение принимается перед началом системного лечения (в момент «наилучшего ответа»).

Использование местной и абляционной терапии у пациентов с OMD (с лечебной целью).

Целью абляционной терапии является относительно новая концепция у пациентов с метастатическим колоректальным раком и заключается она в попытке устранить все видимые метастатические поражения с использованием лучших возможных методик и инструментов в сочетании с системной терапией. Общая цель этой стратегии – не 100% излечение пациента, так как прогноз для этих больных, как правило, плохой ввиду неблагоприятной локализации метастазов, количества вовлеченных органов в сочетании с ограниченными возможностями местных аблативных методов лечения (по сравнению с хирургической резекцией). Тем не менее, полное удаление всех видимых локусов может позволить уменьшить объем необходимой стандартной медицинской помощи и системной терапии, с возможностью увеличить продолжительность безрецидивного периода (или вообще периода без признаков заболевания). 
Фаза II преждевременно прекращеного рандомизированного исследования CLOCC показала, что комбинированный подход при нерезектабельных метастазах (хирургическое вмешательство и RFA плюс системная терапия) может быть связан со значительным улучшением в OS [198].

Рекомендация 14: абляционные методы.

• Несмотря на отсутствие более доступных перспективных данных, этот стратегический подход к лечению следует оценивать и использовать в дальнейшем для подходящей категории больных [II, B].

Термоабляция

У пациентов с распространенной стадией CLM, методы термической абляции (как, например, RFA) часто не могут быть использованы из-за имеющихся ограничений в размере опухоли~3 см [199]. Тем не менее, во II фазе исследования CLOCC (химиотерапия плюс или минус RFA) [200], RFA в сочетании с хирургической резекцией у больных с CLM продемонстрировало как улучшение PFS, так и OS [198]. Доступно также значительное количество данных в плане использования тепловой абляции в сочетании с резекцией доли печени для лечения больных с CLM (либо в рамках двухэтапного подхода, либо - интраоперационно с помощью ультразвука) [201]. Термические методы абляции также доказали свою эффективность при абляции легочных метастазов при CRC. Локальные показатели контроля: 88% - 92% в 1-й год и 77% - за 3 года, были зарегистрированы при использовании RFA при наличии метастазов в легких [202, 203]. Тем не менее, недавний мета-анализ четырех серий пациентов, получавших RFA, и 23 пациентов, получавших хирургическое лечение, показал, что в настоящее время данные, касающиеся метастазирования в легкие при CRC, не позволяют сделать уверенный вывод о преимуществах использованием хирургического лечения или RFA (хотя большинство доказательств поддерживают оперативный метод как наиболее эффективный вариант лечения [205]).

Стереотаксическая аблятивная терапия

Высококонформное гипофракционное облучение [например, SBRT, (HDR) – высокодозовая брахитерапия] при CLM показывает высоких темпы роста показателей эффективности ее применения. Риск рецидива коррелирует с ростом размера опухоли, а также с примененной схемой терапии [206, 207].
Применение SBRT и HDR показывает аналогичные результаты (в плане сравнения с применением RFA) с локальным контролем опухоли > 80% в течение 12 месяцев в зависимости от размера [208-212]. Кроме того, хотя токсичность 2 класса по сути достигала тех же 70%, класс ≥3 так и не был достигнут даже через несколько серий применения SBRT и HDR. Рекомендации использования SBRT при наличии локусов печени расширяются в соответствии с полученными данными пяти ретроспективных исследований [213-215] и восьми перспективных исследований [216-222]. SBRT также успешно используется у пациентов с неоперабельными висцеральными легочными или печеночными метастазами [223]. Предполагаемые исследования будут изучать, какие категории пациентов смогут получить наиболее эффективный результат от SBRT (короткого курса лечения, отсутствия необходимости восстановительного периода и благоприятного общего профиля токсичности). Использование SBRT вместе с системной терапией также следует изучить перспективно.

Рекомендация 15: местные методы абляции.

• У больных с неоперабельными метастазами в печень или OMD можно рассматривать местные методы абляции (высококонформное гипофракционное облучение (например, SBRT, HDR-брахитерапия). Решение должно быть принято с помощью MDT на основе имеющегося опыта, характеристик опухоли и предпочтений пациента [IV, B].
• У пациентов с легочными метастазами или OMD легкого могут быть рассмотрены высококонформные гипофракционные методы облучения, если возможность резекции ограничена сопутствующими заболеваниями, размерами поражения легочной паренхимы, подлежащей резекции, или другими факторами [IV, B].
• SBRT является безопасной и возможной альтернативой для лечения колоректального олигометастатического поражения печени и наличием метастазов в легких у больных, не подлежащих хирургическому или другим аблативным методам лечения [IV, B].
• RFA может быть использовано в дополнение к хирургическому лечению с целью ликвидации
всех видимых участков метастазирования [II, B].

Химиоэмболизация

На сегодняшний день данные о химиоэмболизации метастазов в печень при CRC в основном получены из ряда наблюдений в различных ситуациях лечения [195-197]. Сравнительные данные ограничены II фазой исследования в небольшой выборке ранее леченых пациентов (сравнение эффективности метода химиоэмболизации элютированными иринотеканом микросферами в сравнении с системной химиотерапией [224]). Было продемонстрировано некоторое преимущество метода химиоэмболизации в сравнении с системной химиотерапией. Роль внутриартериального введения иринотекана у больных, предварительно получавших внутривенные инфузии иринотекана, пока остается невыясненной. Многочисленные исследования метода химиотерапии с использованием элютированных микросфер продолжаются (также изучается комбинация с системным лечением и неоадъювантной терапией).

Радиоэмболизация

Радиоэмболизация (селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT)), как правило, включает в себя исключительно доставку частиц Иттрия-90, изготовленного из полимеров или стекла, в печеночную артерию с целью получения терапевтического эффекта местного облучения опухоли. Его эффективность была показана в III фазе рандомизированного исследования в виде пролонгации времени до дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса в печени для пациентов с ограниченным метастазированием в печень, у которых отсутствуют другие доступные химиотерапевтические варианты лечения [225].
В последнее время, III фаза рандомизированного исследования эффективности SIRT в качестве дополнения к химиотерапии (первой линии терапии) не показала увеличение PFS (в качестве первичной конечной точки исследования), а данные относительно OS еще не доступны (SIRFLOX исследование) [226]. Тем не менее, было показано удлинение периода до прогрессирования опухолевого процесса у пациентов, получавших лечение с помощью химиотерапии в сочетании радиоэмболизацией. В этом исследовании около 45% пациентов имели первичную опухоль в печени и около 40% имели внепеченочную локализацию первичного процесса (предполагалось, что радиоэмболизация может быть наиболее эффективна у пациентов с печеночной локализацией опухоли). Также меченные участки опухоли частицами Иттрия-90 могут быть вспомогательным маркером у пациентов, являющихся потенциальными кандидатами для резекции опухоли печени, которые помогают визуализировать будущий объем органа после резекции (FLR).

Рекомендация 16: эмболизация.

• Для пациентов с ограниченной печеночной локализацией процесса на сегодняшний день не существует однозначно рекомендуемых химиотерапевтических вариантов:
° следует рассматривать радиоэмболизацию с микросферами Иттрий-90 [II, B];
° химиоэмболизация может также рассматриваться как вариант лечения [IV, B].
• Радиоэмболизация (и химиоэмболизация) при CLM у ранее леченых пациентов могут быть интересны в качестве "закрепляющего лечения", но должны быть ограничены клиническими исследованиями.

 Ссылки:

198. Ruers T, Punt C, Van Coevorden F et al. Radiofrequency ablation (RFA) combined with chemotherapy for unresectable colorectal liver metastases (CRC LM): long-term survival results of a randomized phase II study of the EORTC-NCRI CCSG-ALM Intergroup 40004 (CLOCC). J Clin Oncol 2015; 33 (15 Suppl): abstr 3501.
199. Tanis E, Nordlinger B, Mauer M et al. Local recurrence rates after radiofrequency ablation or resection of colorectal liver metastases. Analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer #40004 and #40983. Eur J Cancer 2014; 50: 912–919.
200. Ruers T, Punt C, Van Coevorden F et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with nonresectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol 2012; 23: 2619–2626.
201. Evrard S, Poston G, Kissmeyer-Nielsen P et al. Combined ablation and resection (CARe) as an effective parenchymal sparing treatment for extensive colorectal liver metastases. PLoS One 2014; 9: e114404.
202. Lencioni R, Crocetti L, Cioni R et al. Response to radiofrequency ablation of pulmonary tumours: a prospective, intention-to-treat, multicentre clinical trial (the RAPTURE study). Lancet Oncol 2008; 9: 621–628.
203. Petre EN, Jia X, Thornton RH et al. Treatment of pulmonary colorectal metastases by radiofrequency ablation. Clin Colorectal Cancer 2013; 12: 37–44.
204. Kashima M, Yamakado K, Takaki H et al. Complications after 1000 lung radiofrequency ablation sessions in 420 patients: a single center’s experiences. Am J Roentgenol 2011; 197: W576–W580.
205. Schlijper RC, Grutters JP, Houben R et al. What to choose as radical local treatment for lung metastases from colo-rectal cancer: surgery or radiofrequency ablation? Cancer Treat Rev 2014; 40: 60–67.
206. Ricke J, Mohnike K, Pech M et al. Local response and impact on survival after local ablation of liver metastases from colorectal carcinoma by computed tomography-guided high-dose-rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 479–485.
207. Sterzing F, Brunner TB, Ernst I et al. Stereotactic body radiotherapy for liver tumors: principles and practical guidelines of the DEGRO Working Group on Stereotactic Radiotherapy. Strahlenther Onkol 2014; 190: 872–881.
208. Collettini F, Schnapauff D, Poellinger A et al. Percutaneous CT-guided high-dose brachytherapy (CT-HDRBT) ablation of primary and metastatic lung tumors in nonsurgical candidates. Rofo 2012; 184: 316–323.
209. Comito T, Cozzi L, Clerici E et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy (SABR) in inoperable oligometastatic disease from colorectal cancer: a safe and effective approach. BMC Cancer 2014; 14: 619.
210. Filippi AR, Badellino S, Guarneri A et al. Outcomes of single fraction stereotactic ablative radiotherapy for lung metastases. Technol Cancer Res Treat 2014; 13: 37–45.
211. Tselis N, Ferentinos K, Kolotas C et al. Computed tomography-guided interstitial high-dose-rate brachytherapy in the local treatment of primary and secondary intrathoracic malignancies. J Thorac Oncol 2011; 6: 545–552.
212. Peters N, Wieners G, Pech M et al. CT-guided interstitial brachytherapy of primary and secondary lung malignancies: results of a prospective phase II trial. Strahlenther Onkol 2008; 184: 296–301.
213. Blomgren H, Lax I, Naslund I, Svanstrom R. Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical experience of the first thirty-one patients. Acta Oncol 1995; 34: 861–870.
214. Wada H, Takai Y, Nemoto K, Yamada S. Univariate analysis of factors correlated with tumor control probability of three-dimensional conformal hypofractionated high-dose radiotherapy for small pulmonary or hepatic tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1114–1120.
215. Wulf J, Guckenberger M, Haedinger U et al. Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases. Acta Oncol 2006; 45: 838–847.
216. Ambrosino G, Polistina F, Costantin G et al. Image-guided robotic stereotactic radiosurgery for unresectable liver metastases: preliminary results. Anticancer Res 2009; 29: 3381–3384.
217. Goodman KA, Wiegner EA, Maturen KE et al. Dose-escalation study of singlefraction stereotactic body radiotherapy for liver malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 486–493.
218. Hoyer M, Roed H, Traberg Hansen A et al. Phase II study on stereotactic body radiotherapy of colorectal metastases. Acta Oncol 2006; 45: 823–830.
219. Lee MT, Kim JJ, Dinniwell R et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy of liver metastases. J Clin Oncol 2009; 27: 1585–1591.
220. Mendez Romero A, Wunderink W, Hussain SM et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: a single institution phase i-ii study. Acta Oncol 2006; 45: 831–837.
221. Rusthoven KE, Kavanagh BD, Cardenes H et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Clin Oncol 2009; 27: 1572–1578.
222. Scorsetti M, Arcangeli S, Tozzi A et al. Is stereotactic body radiation therapy an attractive option for unresectable liver metastases? A preliminary report from a phase 2 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 86: 336–342.
223. Fumagalli I, Bibault JE, Dewas S et al. A single-institution study of stereotactic body radiotherapy for patients with unresectable visceral pulmonary or hepatic oligometastases. Radiat Oncol 2012; 7: 164.
224. Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M et al. Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads (DEBIRI) versus intravenous therapy (FOLFIRI) for hepatic metastases from colorectal cancer: final results of a phase III study. Anticancer Res 2012; 32: 1387–1395.
225. Hendlisz A, Van den Eynde M, Peeters M et al. Phase III trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium-90 resin microspheres radioembolization for liver-limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 3687–3694.
226. van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK et al. SIRFLOX: randomized phase iii trial comparing first-line mFOLFOX6 ( plus or minus bevacizumab) versus mFOLFOX6 ( plus or minus bevacizumab) plus selective internal radiation therapy
in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 1723–1731.