esmo

esmoresp 1

esmoresp 2
esmoresp 3
esmoresp 4
esmoresp 5
esmoresp 6

ESMO 2016 – новые надежды и новые подходы

Динара Рыспаева,
канд.мед.наук, Национальный институт рака, г.Киев

На Конгрессе Европейского Сообщества Медицинской Онкологии (ESMO – European Society for Medical Oncology), проходившем в Копенгагене 7-11 октября 2016 года, приняли участие 20 522 делегата из 124 стран, проведено 194 сессии с демонстрацией результатов новейших научных исследований (75% всех прозвучавших сообщений) и образовательные доклады (25%). Научный блок включал 47 абстрактов, 11 из которых были представлены на трех президентских сессиях.

В программе докладов были представлены инновации в лечении различных онкологических заболеваний, среди которых необычно резонансными стали сообщения по меланоме, немелкоклеточному раку легкого и раку яичников. Особенный интерес вызвали доклады по иммуноонкологии, которая, на современном этапе развития онкологической науки, является «самым захватывающим предметом в онкологии» по выражению президента Американского Общества Клинических Онкологов (ASCO) Dr Daniel Hayes. Кроме иммунотерапии привлекли оживленное внимание доклады, посвященные ингибиторам PARP1, CDK4/62 и mTOR3.

Настоящим прорывом в тактике лечения в клинической онкологии явилось представление в программе Конгресса преимуществ использования целевых (таргетных) препаратов в адъювантной терапии. Таким образом, вместо унифицированного стандартного подхода в выборе тактики лечения онкологических больных предложено проводить направленную терапию у пациентов с клинически и/или патологически определенным заболеванием с высокой степенью риска. Так, с использованием этого подхода впечатляющие результаты по выживаемости были достигнуты в двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, одним из которых явилось исследование EORTC 18071 с назначением ипилимумаба (Ipilimumab) после полной резекции меланомы (EORTC 18071; Abstract LBA2_PR), и другое исследование, отражающее применение сунитиниба (sunitinib) после нефрэктомии при почечно-клеточном раке (S-TRAC, Abstract LBA11_PR). Эти результаты показывают, как таргетные препараты могут быть эффективны в адъювантной терапии, учитывая то обстоятельство, что их применение до настоящего времени было ограничено только метастатическим процессом. 
Достижения в области иммунотерапии опухолей известны с 2011г., когда первый ингибитор иммунной контрольной точки (checkpoint) ипилимумаб (YervoyTM) был одобрен для лечения лиц с неоперабельной или метастатической меланомой. 
PD-1 (programmed cell death-1 - белок запрограммированной гибели клеток) - является одним из наиболее активно обсуждаемых биомаркеров в иммуноонкологии с момента введения в клиническую практику PD-1/PD-L1-ингибиторов иммунной контрольной точки. Сегодня известны моноклональные антитела, которые действуют против PD-1 рецептора (nivolumab, pembrolizumab) или его лигандов (PD-L1, PD-L2), способствующие развитию противоопухолевого ответа у больных не только метастатической меланомой, но и других типов опухолей.
Доклады о применении анти-PD-1 препаратов у больных меланомой с метастазами в головной мозг вызвали интерес и оживленную дискуссию. Метастазы в головной мозг являются частым осложнением меланомы и связаны с плохим прогнозом. Клиническая эффективность иммунотерапевтических препаратов при такой метастазирующей меланоме остается все еще неясной, поскольку пациенты с метастазами в мозг часто исключаются из клинических исследований. 
Данные ретроспективного анализа Christian Blank, представленные Dr John Park на Конгрессе ESMO, представили важную новую информацию при лечении метастазов в головной мозг при меланоме. У 66 больных с внутричерепными метастазами была отмечена эффективность анти-PD-1 препаратов (nivolumab или pembrolizumab) с ответом опухоли 20%, в то время как у пациентов, получавших стероиды – всего 14%. «Является ли частота объективных  ответов 20% достаточной для пациентов с метастазами в мозг от меланомы?» – вопрос, который задавали и сами исследователи. На основе этих результатов, анти-PD-1 терапия пока не может быть лучшим вариантом для лечения метастазов в головной мозг; комбинации ингибиторов checkpoint или добавление к ним соответствующей таргетной терапии могут рассматриваться в сочетании с лучевой терапией.
Несомненный интерес вызвали данные об эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек (checkpoint) в PD-L1-экспрессированных опухолях у больных с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Одним из первых анти-PD-1 антител, одобренных в Европе и США в лечении НМРЛ, является ниволумаб (nivolumab), который продемонстрировал увеличение выживаемости по сравнению с доцетакселом в исследованиях CheckMate-017 и -057, в которых частота объективных ответов составила 67% у пациентов с экспрессией PD-L1, и в то же время ни одного ответа - при отсутствии экспрессии маркера. Dr Mark Socinski представил последние результаты исследования CheckMate -026 (Abstract LBA7_PR), в котором ниволумаб не показал улучшения медианы выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с химиотерапией (4,2 мес vs 5,9 мес, соотношение рисков 1,15, p = 0,25). Полученный отрицательный результат исследователи связывали с низким порогом экспрессии PD-L1≥1% для стратификации пациентов. 
Наиболее влиятельными были результаты исследования KEYNOTE-024 – первого исследования ингибитора PD-1 пембролизумаба (pembrolizumab) в первой линии терапии у пациентов НМРЛ с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (≥50% опухолевых клеток). Значительное улучшение безрецидивной (р <0,001) и общей выживаемости (р = 0,005) с добавлением ингибитора PD-1 к платиносодержащей химиотерапии, возможно, изменит будущее в лечении таких пациентов.
В иммунотерапии рака легкого появились и другие препараты, в частности, ингибиторы PD-L1 – атезолизумаб (atezolizumab), который показал улучшение общей выживаемости во второй и третьей линиях ХТ по сравнению с доцетакселом (Abstract LBA44_PR). Кроме того, ожидаются результаты продолжающихся исследований CheckMate-227 (одновременного применения нивилумаба и ипилимумаба), а также MYSTIC и NEPTUNE – применения дурвалумаба (durvalumab), которые прояснят потенциальную роль иммунотерапии в первой линии лечения НМРЛ.
Другой локализацией, где была заметна роль целенаправленных биопрепаратов – ингибиторов иммунных контрольных точек - рассмотрен уротелиальный рак, основой лечения которого являлась химиотерапия на основе платины. Ранее, в начале 2016 года FDA США был одобрен ингибитор PD-L1 атезолизумаб (atezolizumab) для лечения местно-распространенного/метастатического рака мочевых путей, который явился первым лекарственным средством в классе ингибиторов checkpoint для данной локализации. В представленном на Конгрессе открытом исследовании II фазы KEYNOTE-052 был изучен пембролизумаб в первой линии для лечения метастатического уротелиального рака у 374 пациентов (Abstract LBA32_PR). Предварительные результаты исследования, показавшие объективный (24%) и полный ответ (6%), а у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥10% – до 37%, оказались многообещающими, при этом отличались приемлемым профилем токсичности.
Другой ингибитор PD-1 - ниволумаб (nivolumab), одобренный ранее для лечения ряда онкологических заболеваний в поздних стадиях, изучался при местно-распространенном уротелиальном раке в крупнейшем к настоящему времени исследовании II фазы CheckMate 275. Эффективность лечения была отмечена у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥5% в опухолевых клетках, позволяющая надеяться, что полученные результаты послужат основой регистрации ниволумаба для лечения пациентов с метастатическим уротелиальным раком после неудачи химиотерапии на основе платины. Эти данные позволяют предположить, что в самом ближайшем будущем иммунотерапия станет потенциальным стандартом лечения для этих пациентов в первой линии.
В ряде презентаций, представленных на Конгрессе ESMO-2016, были выделены важные события в лечении рака яичников. Известно, что рак яичников имеет плохой прогноз и некоторые опухолевые подтипы (с дефектом гена BRCA 1, 2) могут быть особенно чувствительны к ингибированию белков семейства PARP (Poly-ADP-ribose polymerase – поли-аденозиндифосфатрибозы-полимеразы), участвующих в репарации ДНК. Гены BRCA 1 и 2 кодируют PARP–независимые ферменты репарации ДНК, что означает, что позитивные с BRCA–мутацией опухоли являются особенно чувствительными к ингибированию PARP. Еще в 2014 г первый ингибитор PARP олапариб (olaparib) получил ускоренное одобрение FDA и ЕМА (European Medicines Agency – Европейское агентство по лекарственным средствам) в качестве поддерживающей монотерапии рака яичников с наследственной BRCA–мутацией, платиночувствительного рецидивирующего рака яичников (EMA) или рецидива после ≥3 линий предшествующей терапии (FDA).
На Конгрессе ESMO-2016 был представлен и другой ингибитор PARP – нирапариб (niraparib), поддерживающая терапия которым значительно улучшило время без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо у больных раком яичников с наследственной BRCA–мутацией (21,0 мес vs 5,5 мес; р <0,0001) и у пациентов негативных по BRCA–мутации (12,9 мес vs с 3,8 мес; р <0,0001). Пациенты с негативными BRCA–мутациями были идентифицированы как гомологичная рекомбинация4 дефицита ДНК репарации. Оказалось, что такой дефицит репарации ДНК является важной мишенью при раке яичников и присутствует у ≥50% таких пациентов.
Эти результаты были дополнительно подкреплены данными из объединенного анализа двух исследований II фазы PARP–ингибитора – рукапариб (rucaparib) у больных с наследственной BRCA–мутацией и соматической BRCA–мутацией, ранее получавших химиотерапию ≥2 линий (Abstract 856O). На основании положительных результатов, достигнутых с ингибированием PARP, в настоящее время продолжаются исследования III фазы. Одна из основных проблем остается актуальной - идентификация пациентов, которые могут получить преимущество от терапии PARP–ингибиторами, но при этом не имеющие BRCA-мутации. Интригующие данные о результатах применения нирапариба, показывающие эффективность у пациентов, негативных по BRCA–мутации, могут отражать тот факт, что используемые методы диагностики мутаций BRCA не являются окончательными, и вполне возможно, что часть пациентов с дефицитом ДНК-репарации не выявляются текущими исследованиями.
Другим интересным событием явились результаты исследования II фазы CORAL с ингибитором биосинтеза андрогенов абиратероном (аbiraterone), обычно используемым для лечения рака предстательной железы (Abstract LBA33_PR). Основанием для исследования явилось то, что отмечается экспрессия андрогенных рецепторов в опухоли при эпителиальном раке яичников и определена роль андрогенов в этиологии заболевания. Несмотря на полученные результаты низкой общей эффективности и раннее закрытие исследования, возможно дальнейшее изучение анти-андрогенов в лечении рака яичников.
Эндокринная монотерапия рака грудной железы имеет ограниченную эффективность у больных с прогрессированием заболевания после предшествующей гормонотерапии, что указывает на необходимость постоянного поиска более эффективных комбинаций препаратов. Оптимальная последовательность гормонотерапии у женщин после менопаузы с положительным гормон-рецепторным (ER +) раком грудной железы за последнее время претерпела определенные изменения в подходах к лечению. 
Ранее доложенные результаты исследований III фазы PALOMA-2 и PALOMA-3 показали улучшение выживаемости при добавлении таргетного препарата палбоциклиба (Palbociclib) – обратимого ингибитора CDK4/6 (cyclin-dependent kinases – циклин-зависимые киназы), к гормональной терапии метастатического рака грудной железы (летрозол в PALOMA-2 и фулвестрант - PALOMA-3 соответственно). Одобренные FDA ингибиторы CDK4/6 палбоциклиб и абемациклиб (abemaciclib) (исследование MONARCH 2) меняют подходы к лечению рака грудной железы.
На ESMO-2016 были представлены результаты большого исследования MONALEESA-2: 668 пациентам с ER +/ HER2-негативным раком грудной железы, ранее не получавшим лечение, добавили селективный ингибитор CDK4/6 рибоциклиб (ribociclib) к летрозолу (Abstract LBA1_PR), что улучшило безрецидивную выживаемость (р = 0,00000329), а также повысило число нежелательных явлений – нейтропений 3-4 степени (59% против 1%) и лейкопений (21% против 1%) по сравнению с применением только летрозола. "Тестирование комбинации ribociclib с другими ингибиторами различных сигнальных путей может привести к дополнительному прогрессу в управлении/контроле некоторых подтипов рака грудной железы," - подытожил профессор Gabriel Hortobagyi из MD Anderson Cancer Center (США).
Согласно результатам другого большого исследования FALCON фулвестрант оказался значительно более эффективным, чем анастрозол у пациентов, не леченных гормонами (treatment-naive) с эстроген и/или прогестерон положительными гормон-рецепторами местно-распространенного, метастатического рака грудной железы (Abstract LBA14_PR). У 462 рандомизированных пациентов фулвестрант показал снижение вероятности прогрессирования по сравнению с анастрозолом (соотношение рисков 0,797; p = 0.0486) с медианой времени без прогрессирования 16,6 и 13,8 месяцев соответственно. В общей выживаемости не наблюдалось значительной разницы - качество жизни, связанное со здоровьем, было одинаковым в обоих плечах исследования.
Результаты этих двух исследований меняют клиническую практику, предлагая два различных стандарта для начальной гормональной терапии не леченных больных - фулвестрант или комбинации ингибитора ароматазы + ингибитор CDK4/6. Отмечено, что необходимы дальнейшие исследования для установления оптимальной последовательности гормонотерапии рака грудной железы.
Очевидно, что существует ряд расхождений между странами по тактике ведения онкологических больных. Новые полученные данные позволят использовать эти достижения для повышения эффективности лечения пациентов. Иммуноонкология находится на раннем этапе своего развития, однако представленные результаты уже способны изменить взгляды на будущее лекарственной терапии онкологических заболеваний. Безусловно, стоимость современного лечения, в особенности иммунотерапии, определяется возможностями бюджета здравоохранения страны, на что влияет и доступность препарата для использования на конкретном фармацевтическом рынке. 
Важно отметить, что ESMO-2016 прошел под девизом «От лечения болезни - к лечению пациента», и показал необходимость выявления биомаркеров, предсказывающих эффективность результатов применения целевых препаратов как с экономической точки зрения, так и определения наилучших клинических подходов к выбору лечения.
В заключение следует подчеркнуть, что ESMO-2016 – это площадка, с которой стартуют новаторские идеи, интегрируются клинические исследования, поощряется образование молодых онкологов, уделяется внимание роли и карьере женщин-онкологов, а также возможностей для всех специалистов-онкологов. И высказывание президента ESMO Fortunato Ciardiello - тому яркое подверждение: «Коммуникация является ключом к улучшению прогресса у всех онкологических пациентов, независимо от национальности и экономических препятствий... Мне остается лишь только призывать Вас участвовать, учиться и получать удовольствие!»

1 PARP – Поли (АДФ-рибоза) - полимеразы — ферменты, катализирующие поли-АДФ-рибозилирование, один из видов посттрансляционной модификации белков.
2 CDK4/6 - Циклинзависимые киназы (англ. cyclin-dependent kinases, CDK) — группа белков, регулируемых циклином и циклиноподобными молекулами. Большинство циклинзависимых киназ участвуют в смене фаз клеточного цикла; также они регулируют транскрипцию и процессинг мРНК.
3 mTOR - Мишень рапамицина (англ. target of rapamycin (TOR); mammalian target of rapamycin (mTOR); протеинкиназа серин-треониновой специфичности, которая в клетке существует как субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов TORC1 и TORC2. В составе этих комплексов TOR регулирует клеточный рост и выживание. 
4 Гомологи́чная рекомбина́ция (или о́бщая рекомбина́ция) — тип генетической рекомбинации, во время которой происходит обмен нуклеотидными последовательностями между двумя похожими или идентичными хромосомами. Это наиболее широко используемый клетками способ устранения двух- или однонитевых повреждений ДНК.