Вперше діагностований та рецидивний епітеліальний рак яєчників: настанова ESMO з клінічної практики (діагностика, лікування та спостереження). Частина I

Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi24–vi32, 2013
doi:10.1093/annonc/mdt333

J. A. Ledermann1, F. A. Raja1, C. Fotopoulou2, A. Gonzalez-Martin3, N. Colombo4 та C. Sessa5, від імені робочої групи з настанов ESMO.

1Інститут раку університетського коледжу Лондона, Лондон;
2Королівський коледж Лондона, Лондон, Об'єднане Королівство;
3Онкологічний центр ім. М.Д.Андерсона, Мадрид, Іспанія;
4Європейський інститут Онкології, Міланський університет Бікокка, Мілан, Італія;
5Онкологічний інститут Південної Швейцарії, лікарня Сан-Джовані, Беллінцона, Швейцарія.
Ця настанова з клінічної практики підтримана японським товариством медичної онкології (JSMO).

Розповсюдженість та епідеміологія.

Оцінена кількість нових випадків раку яєчників в Європі в 2012 році склала 65 538 з 42 704 випадками смерті [1]. Коефіцієнт захворюваності на території континенту коливається, з найвищою захворюваністю в північних європейських странах. В США в 2009 році було близько 20 400 вперше діагностованих випадків та 14 400 смертей [2]. Рак яєчників - п'ятий найбільш поширений тип раку у жінок та четверта найбільш поширена причина смерті жінок від раку. Розрахунковий ризик розвитку раку яєчника на протязі життя жінки складає біля 1 з 54.

Рак яєчників є переважно хворобою літніх, постменопаузальних жінок з більшою кількістю (>80%) випадків, діагностованих після 50 років. Точна причина раку яєчників залишається невідомою, однак визначено багато пов'язаних з ним факторів ризику. Репродуктивна історія жінки робить значимий внесок в цей перечень ризиків на протязі життя. Жінки з множинними вагітностями мають нижчий ризик порівняно з жінками з малою кількістю вагітностей, які в свою чергу мають нижчий ризик порівняно з тими, які не народжували взагалі. Раннє менархе та пізня менопауза також підвищують ризик раку яєчників, в той час як застосування оральних контрацептивних пігулок, перев'язка маточних труб, грудне годування та супресія овуляції надають захист проти цієї хвороби. Всі ці фактори вказують на те, що овуляція корельована з розвитком раку яєчників. Додатковими факторами ризику є ожиріння та, можливо, застосування талькової пудри.
Сімейний анамнез грає дуже важливу роль в розвитку раку яєчників, хоча в недавньому дослідженні 44% пацієнток з високозлоякісним серозним раком яєчників та гермінативною BRCA мутацією не повідомлювали сімейного анамнезу захворюваності [3]. Жінки з хворими родичами першого ступеню мають подвійно збільшений ризик порівняно з жінками з необтяженим сімейним анамнезом. Однак тільки 10% випадків раку яєчників мають генетичні мутації, які можна розпізнати, наприклад відомі гени схильності BRCA 1 та BRCA 2. Спадкова BRCA 1 мутація обумовлює 15-45% ризику розвитку раку яєчників на протязі життя та ≤85% - розвитку раку грудної залози. BRCA 2 мутація підвищує ризик розвитку раку яєчників на протязі життя на 10-20% та ризик раку грудної залози - до ≤85%. Жінки зі спадковим раком яєчників схильні до розвитку хвороби приблизно на 10 років раніше ніж жінки з раком яєчників, не зумовленим спадковістю. Чітких настанов для направлення пацієнток з раком яєчників на тестування не існує. Рішення про направлення приймається на основі сімейного анамнезу та етнічного оточення. Важливість виявлення BRCA мутацій підвищується завдяки тому, що, на додаток до ризик-знижуючої хірургії та спостереження щодо раку грудної залози у пацієнток та членів їх сімей, існують нові види лікування, розроблені спеціально для BRCA-пов'язаних раків.

Морфологія.
Більшість випадків раку яєчників - епітеліального походження (приблизно 90%). Класифікація гістологічних типів епітеліальних пухлин яєчників Всесвітньої Організації Охорони здоров'я виділяє наступні виразні підтипи [4]:
• серозний
• ендометріоїдний
• світлоклітинний
• муцинозний
• Бреннера (проміжні клітини)
• змішані епітеліальні пухлини
• недиференційовані
• некласифіковані
Клінічні дослідження показали, що субтипи мають прогностичне значення [5] [І]. Ступінь злоякісності є додатковим прогностичним фактором, існує велика кількість систем ступенів злоякісності, які походять з вивчення наступних характеристик пухлини:
- особливості будови;
- кількість мітозів та ядерна атипія.
Базуючись на цьому, найчастіше визначаються ступені злоякісності 1-3 [6]. Однієї універсально прийнятої системи таких ступенів не існує. Дехто використовує двохступеневу систему [7], до того ж дедалі збільшується розуміння того, що треба використовувати різні системи ступенів злоякісності для різних гістологічних типів. Складність субкласифікації, яка наведена нижче, та її вплив на вибір лікування підкреслюють важливість ролі експерта з гінекологічної морфології в типуванні пухлин.

Серозні карциноми.

Інвазивні серозні карциноми є найбільш поширеним гістологічним типом, що нараховує близько до 80% розповсюджених раків яєчників. В останні роки представлені переконливі дані, що високозлоякісні ти низькозлоякісні серозні раки яєчників є двома різними нозологічними одиницями [8,9]. Пухлини з атипією від легкої до середньої та низьким мітотичним індексом класифікуються як низькозлоякісні, в той час серозні пухлини з тяжкою цитологічною атипією та високим мітотичним індексом розцінюються як високозлоякісні. Для кожного типу притаманні різні мутації, клітини походження також можуть бути різними, як зазначено в наступному розділі. Клінічно жінки з низькозлоякісними серозними пухлинами (нараховують близько 10% серозних раків) частіше - більш молодого віку та мають більшу тривалість життя порівняно з жінками з високозлоякісними пухлинами [10]. Дедалі збільшується розуміння того, що низькозлоякісні серозні пухлини не відповідають на традиційні режими хіміотерапії [11] та потребують альтернативних підходів, особливо для лікування рецидивних пухлин.

Ендометріоїдний рак.

Більшість едометріоїдних раків яєчників зазвичай - ранньої стадії (стадія І) та низькозлоякісні. Їхня розповсюдженість в останні роки збільшилась, вірогідно, за рахунок кращої морфологічної діагностики, та на даний час складає близько 10% від всіх раків яєчників. Ендометріоз та, зокрема, ендометріоїдні кісти вважаються можливими попередніми вогнищами ендометріоїдного раку яєчників. В ендометріоїдних кістах та в ендометріоїдному раку яєчників були виявлені ARID1A мутації, що, можливо, вказує на їхню причинну роль [12].

Світлоклітинний рак.

Світлоклітинний рак складає біля 5% раків яєчників, хоча захворюваність в світі коливається. Світлоклітинний рак більш поширений серед японських жинок. Для І стадії цього захворювання прогноз відносно добрий. Однак розповсюджений світлоклітинний рак має гірший прогноз, ніж серозні раки яєчників, тому що такі пухлини схильні до резистентності відносно стандартних хіміотерапевтичних агентів, які використовуються для лікування раку яєчників. Світлоклітинні раки також виражено асоційовані з ендометріозом, значима їх частка є носієм ARID1A мутацій [12].

Проміжна карцинома.

Первинні проміжні карциноми яєчників зустрічаються рідко, але карциноми з проміжними рисами - досить часті. Більшість останніх є варіантами високозлоякісних серозних карцином та позитивними щодо WT1.

Інші карциноми.

Змішані карциноми діагностують, коли пухлина складається з більше ніж одного гістологічного типу та менший компонент займає більше 10%. Недиференційовані карциноми є рідкістю та, схоже, представляють собою один з кінцевих варіантів високозлоякісного серозного діапазону.
Граничні пухлини (пухлини з низьким злоякісним потенціалом).
Гранічні пухлини охоплюють біля 10-15% раків яєчників та не вкладаються в категорію доброякісності або злоякісності. Так як більшість раків яєчників є серозними за походженням, граничні серозні пухлини є набільш поширеним типом, але граничні муцинозні та ендометріоїдні пухлини також зустрічаються. Граничні серозні пухлини формують частину діапазону низькозлоякісних серозних раків. Вони підлягають переважно хірургічному лікуванню та погано відповідають на хіміотерапію.

Молекуляний патогенез.

Рак яєчників визнаний гетерогенною хворобою, а в останні кілька років склалась дуалістична модель її патогенезу, яка розділяє епітеліальні пухлини на карциноми яєчників 1 та 2 типу. Ця класифікація не призначена замінити гістологічні субтипи, але впроваджує паралельну термінологію відносно основного механізму розвитку раку [13]. Раки 1 типу схильні бути низькозлоякісними та індолентними пухлинами та включають низькозлоякісні серозні, ендометріоїдні, муцинозні, світлоклітинні пухлини та злоякісну пухлину Бреннера. Такі пухлини характеризуються мутаціями KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA, ARID1A та генетично є відносно стабільними. Ці мутації рано розвиваються в еволюції раку яєчників 1 типу та також зустрічаються при гранічних пухлинах та ендометріозі. На даний час добре розпізнана покрокова послідовність розвитку пухлини від доброякісних попередніх вогнищ (наприклад, гранічна пухлина) до злоякісних вогнищ раку 1 типу. На протилежність цьому, чіткого попереднього вогнища для раків 2 типу не існує. Ці високозлоякісні, агресивні пухлини охоплюють високозлоякісні серозні, високозлоякісні ендометріоїдні, злоякісні змішані мезодермальні пухлини та недиференційовані пухлини. Пухлини 2 типу дуже часто асоційовані з мутаціями ТР53. В одному знаменному дослідженні було виявлено, що 97% високозлоякісних серозних раків були асоційовані з ТР53 мутацією. Приблизно 20% з цих пухлин також мають BRCA1/2 мутацію завдяки комбінації гермінативної та соматичної мутації [14].
В останні роки сукупність доказів показала, що більшість високозлоякісних серозних раків яєчників та очеревини походять з фімбрій маткових труб (серозна трубна інтраепітеліальна карцинома) [15,16]. Ці злоякісні клітини в подальшому метастазують в яєчники та очеревинну порожнину.

Діагностика.

Пацієнтки з раком яєчників, обмеженим лише сугубо яєчниками, можуть мати мало симптомів або взагалі бути безсимптомними, що робить клінічну діагностику раннього раку більш складною. Симптоматика найчастіше спостережується при розповсюдженій хворобі. Розпізнавальні симптоми всіх стадій включають біль в животі або області тазу, запор, діарею, часте сечовипускання, кровотечу з піхви, збільшення живота та слабкість. При розповсюдженому раку яєчників асцит та черевні пухлини призводять до збільшення об’єму та здуття живота, нудоти, анорексії, диспепсії та раннього насичення. Розповсюдження хвороби через діафрагму до плевральних порожнин може бути причиною плеврального випоту та респіраторних симптомів. Пацієнти можуть помітити черевні пухлини або збільшені лімфатичні вузли в паховій області, пахвовій або надключичній ямках.
Після повного клінічного обстеження для встановлення діагнозу зазвичай використовується вимірювання СА-125 плазми. Однак його корисність для визначення ранньої хвороби сумнівна, адже СА-125 плазми підвищується тільки приблизно в 50% хворих зі стадією І за FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics). При розповсюдженій хворобі СА-125 плазми підвищений приблизно у 85% хворих. Це підвищення не є специфічним лише для раку яєчників та може бути виявлене при негінекологічних злоякісних пухлинах (наприклад, рак грудної залози, легень, товстої кишки та підшлункової залози) та доброякісних пухлинах (наприклад, ендометріоз, запалення тазових органів та кісти яєчників). У випадках неясності чи є пухлина яєчників шлунково-кишкового походження або є первинною муцинозною пухлиною яєчників - інколи застосовують вимірювання рівнів РЕА (раково-ембріональний антиген) та СА 19-9 плазми. В цих ситуаціях також інколи розглядають доцільність колоноскопії та/або гастроскопії, зокрема коли співвідношення СА-125/РЕА ≤ 25. Першим дослідженням з візуалізації для жінок з підозрою на рак яєчників зазвичай рекомендоване ультразвукове дослідження черевної порожнини та тазу. Трансвагінальне ультразвукове дослідження покращує візуалізацію структур яєчників, допомогаючи диференціювати доброякісні та злоякісні стани [17]. Визначена велика кількість морфологічних ознак, які чітко асоційовані з раком яєчників. Присутність великого вогнища, багатокамерних кіст, несиметричних внутрішніх перегородок та асциту- вкрай підозрілі ознаки наявності раку яєчників. Для направлення пацієнтів до онкологів-гінекологів може бути порахований «ризик злоякісності» із застосування клінічних факторів, даних ультразвукового дослідження та СА-125. Комп’ютерна томографія (КТ) рутинно використовується для визначення розповсюдженості хвороби та планування операції. Для дослідження на наявність плеврального випоту та уражень вище рівня діафрагми повинні використовуватись комп’ютерна томографія або рентгенографія грудної клітки. Плевральний випіт не може розцінюватись як злоякісний та вказувати на ІV стадію хвороби за FIGO без підтвердження при цитологічному дослідженні. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) не є частиною рутинних досліджень.

Стадіювання та оцінка ризику.

Стадіювання за FIGO залишається найсильнішим прогностичним індикатором (див.таблицю 1). Хоча стадіювання визначається при хірургічному втручанні, передопераційне дослідження з поперечними зображеннями (КТ або МРТ) є основою планування операції та шляху хірургічного втручання. Приймаючи до уваги варіабельність гістологічних субтипів та розвиток різних видів лікування, треба уникати цитологічного діагнозу та отримувати гістологічний діагноз наскільки це можливо. Первинне хірургічне втручання залишається найбільш поширеним та бажаним підходом, але якщо його виконання неможливе, слід використовувати біопсію за допомогою лапароскопії або методів візуалізації.
Таблиця 1. Стадіювання раку яєчників.

Пухлина обмежена яєчниками.
IA Пухлина обмежена одним яєчником. Немає злоякісних клітин в асцитичній рідині. Немає пухлинних розростань на поверхні яєчника, капсула не ушкоджена.
IB Пухлина обмежена двома яєчниками. Немає злоякісних клітин в асцитичній рідині. Немає пухлинних розростань на поверхні яєчників, капсули не ушкоджені.
ICа Пухлина зі стадією ІА або ІВ, але є розрив капсули або наявність пухлинних розростань на поверхні одного або обох яєчників, або наявність злоякісних клітин в асцитичній рідині або змивах з черевної порожнини.
II Пухлина вражає один або два яєчника з розповсюдженням на таз.
IIA Вростання та/або метастазування в матку та/або в маткові труби.
IIB Поширення на інші тканини таза.
IICа Пухлина зі стадією ІІА або ІІВ, але є розрив капсули (капсул), або наявність пухлинних розростань на поверхні одного або обох яєчників, або наявність злоякісних клітин в асцитичній рідині або змивах з черевної порожнини.
III Пухлина вражає один або обидва яєчники з гістологічно підтвердженими внутрішньоочеревинними метастазами за межами таза та/або метастазами в регіонарних лімфатичних вузлах. Метастази на поверхні печінки дорівнюють ІІІ стадії. Пухлина, обмежена істинним тазом, але з гістологічно підтвердженим розповсюдженням на тонку кишку або сальник.
IIIA  Пухлина, обмежена істинним тазом, без ураження лімфатичних вузлів, але з гістологічно підтвердженими мікроскопічними внутрішньоочеревинними метастазами за межами таза або з гістологічно підтвердженим розповсюдженням на тонку кишку або брижу.
IIIB Пухлина вражає один або обидва яєчники з гістологічно підтвердженими імплантами, внутрішньоочеревинними метастазами за межами таза, жоден з яких не перебільшує 2 см в диаметрі; лімфатичні вузли не уражені.
IIIC Внутрішньоочеревинні метастази за межами таза понад 2 см у найбільшому вимірі та/або метастази в регіонарних лімфатичних вузлах.
IV  Ураження одного або обох яєчників з віддаленими метастазами. За наявності плеврального випоту - необхідне цитологічне підтвердження для визнання випадку стадією ІV. Метастази в паренхіму печінки дорівнюють ІV стадії.

а Для оцінки впливу на прогноз різних критеріїв, що визначають належність випадків до стадій ІС або ІІС, цінно знати, чи був розрив капсули спонтанним чи спричиненим хірургом, та чи було джерело пухлинних клітин визначено змивами з черевної порожнини або знайдено в асцитичній рідині.

(Авторський переклад і адаптація тексту під редакцією лікаря-онколога М.Ю. Басараба)