Вперше діагностований та рецидивний епітеліальний рак яєчників: настанова ESMO з клінічної практики (діагностика, лікування та спостереження). Частина IІ

Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi24–vi32, 2013 
doi:10.1093/annonc/mdt333

J. A. Ledermann1, F. A. Raja1, C. Fotopoulou2, A. Gonzalez-Martin3, N. Colombo4 та C. Sessa5, від імені робочої групи з настанов ESMO.

1Інститут раку університетського коледжу Лондона, Лондон;
2Королівський коледж Лондона, Лондон, Об'єднане Королівство;
3Онкологічний центр ім. М.Д.Андерсона, Мадрид, Іспанія;
4Європейський інститут Онкології, Міланський університет Бікокка, Мілан, Італія;
5Онкологічний інститут Південної Швейцарії, лікарня Сан-Джовані, Беллінцона, Швейцарія.
Ця настанова з клінічної практики підтримана японським товариством медичної онкології (JSMO).

План лікування.

Хірургічне лікування ранньої первинної хвороби.

Мета операції при ранньому раку яєчників полягає в резекції пухлини та отриманні адекватного стадіювання. Це надасть прогностичну інформацію та визначить потребу в хіміотерапії. Діагноз зазвичай може бути встановлений до проведення операції, але інколи пухлина є випадковою знахідкою. Можливість використання заморожених зрізів для виявлення епітеліального раку може дозволити виконання необхідного хірургічного стадіювання без потреби повторного оперативного втручання. Точне хірургічне стадіювання важливе, так як може виявити приховане розвинуте захворювання.
В залежності від гістологічного ступеню злоякісності та субтипу, ≤30% пацієнтів із вірогідно раннім епітеліальним раком яєчників будуть мати більшу стадію хвороби після повного хірургічного стадіювання [18,19]. Cass та співавтори показали, що з 96 пацієнтів із G3 пухлинами та макроскопічним ростом пухлини, обмеженим одним яєчником, 15% мали мікроскопічні метастази у лімфатичні вузли [20]. Серед таких пацієнтів - 50% мали метастази в тазові лімфатичні вузли, 36% - в парааортальні вузли та в 14% випадків метастазами були уражені обидві ці групи вузлів. Maggioni та cпівавтори повідомили про проспективне рандомізоване клінічне дослідження, присвячене систематичній лімфаденектомії у пацієнтів із раком яєчників, макроскопічно обмеженим тазом. Метастатично уражені лімфатичні вузли були виявлені у 22% пацієнтів, яким була зроблена систематична лімфаденектомія, порівняно з 9% пацієнтів, які піддались лише біопсії (Р=0.007). Хоча в групі пацієнтів з лімфаденектомією порівняно з контрольною групою спостерігалася тенденція до покращання виживання без прогресії (progression-free survival, PFS) та загальної виживаності (overall survival, OS), дослідженню не вистачило статистичної сили, щоб бути переконливим у цьому відношенні [21]. Таким чином, на даний час немає доказів, які дають підставу припускати, що лімфаденектомія сама по собі покращує виживаність. Збільшені лімфатичні вузли повинні висікатись в намаганні видалити всю видиму залишкову хворобу. Адекватна операція (що не має метою збереження фертильності) повинна складатись з очеревинних змивів, в ідеалі взятих до маніпуляцій з пухлиною, двостороннього видалення придатків, гістеректомії, множинних очеревинних біопсій всієї черевної поверхні, резекції сальника як мінімум нижче товстої кишки, видалення апендиксу при муцинозному гістологічному типі та дисекції тазових і парааортальних лімфатичних вузлів до рівня ниркових вен.
Для молодих жінок може бути розглянута можливість виконання операції зі збереженням фертильності, але завжди після повного інформування пацієнток про потенційні ризики. Органозберігаючій операції можуть підлягати пацієнтки зі стадією ІА або ІС, однобічним ураженням яєчника та сприятливим гістологічним типом, до якого відносяться муцинозий, серозний, ендометріоїдний, змішаний та G1 або 2, але тільки з повним хірургічним стадіюванням. Це включає лімфаденектомію для виключення більш розповсюдженої хвороби. У великих ретроспективних аналізах було показано, що жінки з G3 або стадією ІС світлоклітинного раку мають більш високий ризик рецидиву. Однак цей підвищений ризик більше стосувався розповсюдження за межі яєчників пухлин з G3, аніж більшої кількості рецидивів у збереженому яєчнику [22]. Таким чином, такі пацієнтки повинні бути ретельно поінформовані про їхній прогноз, щоб отримати можливість персонального та усвідомленого вибору.

Хірургічне лікування розповсюдженої первинної хвороби.

При розповсюдженому епітеліальному раку яєчників метою хірургічного лікування є повна циторедукція всієї макроскопічно видимої хвороби, тому що доведено наявність взаємозв’язку між такою операцією та статистично значимим збільшеням OS та PFS [23-25]. Для цього потрібні максимальні зусилля хірурга, включаючи виконання резекції кишки, відшарування очеревини, резекцію діафрагми, видалення збільшених парааортальних лімфатичних вузлів та спленектомію. чКількість доказів, які продовжують зростати, свідчать, що тренованість та компетентність хірурга призводять до нарощування частки циторедукцій без збільшення смертності [26]. Виходячи з цього, хірургічне лікування жінок з розповсюдженим раком яєчників рекомендується проводити в спеціалізованих центрах з адекватною інфраструктурою та фаховістю хірургів [В]. Оптимальна циторедукція визначається як повне видалення макроскопічної пухлини без наявності залишкової видимої хвороби. Нещодавній метааналіз, який оцінював результати операцій у понад 3120 пацієнток довів, що наявність залишкової хвороби є більш сильним прогностичним фактором, ніж стадія за FIGO: пацієнтки із субоптимальним видаленням пухлин при ІІВ-ІІІВ стадіях мали гірший прогноз, ніж пацієнтки зі стадією ІІІС та повною циторедукцією [23]. Цінність систематичної тазової та парааортальної лімфаденектомії є суперечливою. При ретроспективному аналізі історій хвороб 1900 пацієнток було виявлено, що виконання лімфаденектомії було пов’язане з покращенням показника виживаності у пацієнток без явної залишкової хвороби [27]. Однак, проспективне рандомізоване клінічне дослідження з метою порівняння систематичної лімфаденектомії та видалення лише збільшених лімфатичних вузлів у пацієнтів з розміром залишкової пухлини ≤ 2 см показало покращення PFS без впливу на OS у пацієнток з групи систематичної лімфаденектомії [28]. Велике багатоцентрове, проспективне рандомізоване клінічне дослідження лімфаденектомії серед такої групи пацієнток нещодавно завершило набір (дослідження LION, AGO-OVAROP.3 [NCT00712218]). Поки не стануть відомі результати таких досліджень, систематична лімфаденектомія не повинна вважатись стандартною процедурою. На даний час видалення збільшених лімфатичних вузлів виконується як частина зусиль по досягненню максимальної циторедукції.
Час виконання хірургічної циторедукції по відношенню до хіміотерапії продовжує обговорюватись. Велике проспективне клінічне дослідження показало [25], що, при розповсюдженому раку яєчників ІІІС або ІV стадії схема лікування трьома циклами неоад’ювантної хіміотерапії на основі препаратів платини з подальшою проміжною циторедуктивною операцією була не гіршою за первинну циторедуктивну операцію з подальшою хіміотерапією [І, А]. Післяопераційна смертність була статистично незначно нижчою в неоад’ювантній групі. В результаті отримання цих даних використання первинної хіміотерапії стає більш широко прийнятим та пропонується пацієнтам з поганим загальним станом на час встановлення діагнозу, низьким рівнем альбуміна та при дуже розповсюдженому метастатичному процесі. Оцінка результатів цього підходу може стати відомою з клінічних досліджень, які наразі проводяться. Місце повторної проміжної циторедуктивної операції після первинної субоптимальної циторедукції та трьох курсів хіміотерапії менш ясна. Поліпшення виживаності після повторної операції спостерігалось у клінічному дослідженні Європейської організації з дослідження та лікування раку (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTС) [24], але не було підтверджене в іншому дослідженні , яке проводилось Gynaecological Oncology Group (GOG) [29]. Однак, різниця в об’ємі первинної циторедукції та використанні паклітаксела з платиною може бути причиною неспівпадаючих результатів.
Діагностичні лапароскопія або лапаротомія «second look» після завершення лікування для оцінки стану очеревини є застарілими підходами та не повинні виконуватись, оскільки їх вплив на виживаність ніколи не був продемонстрований.

Хірургічне лікування рецидивного раку яєчників та паліативні операції.

Цінність хірургічної циторедукції при рецидивному раку яєчників залишається суперечливою та не вважається стандартом лікування, адже докази в підтримку цього підходу не демонструвались в проспективних клінічних дослідженнях. При ретроспективному аналізі виявилось, що операція при першому рецидиві покращує виживаність тільки при виконанні повної резекції пухлини [30, 31]. Пацієнтки з наявністю двох із трьох наступних критеріїв: повна резекція під час першої операції, добрий загальний стан та відсутність асциту, мали найкращі показники виживаності [ІІІ, С]. На даний час проводяться два проспективних многоцентрових рандомізованих дослідження, що вивчають цінність хірургічного лікування при рецидиві. Європейське дослідження DESKTOP III [NCT01166737] використовує критерії включення, зазначені вище. Інше дослідження GOG-213 [NCT00565851] вивчає ефективність додавання бевацизумабу до схеми хіміотерапії.
Цінність операцій для поліпшення паліативного лікування менш ясна. Найбільший багатоцентровий ретроспективний аналіз третьої циторедукції включав понад 400 пацієнтів з 14 центрів по всьому світу [32]. Цей аналіз показав, що залишкові пухлини стримують позитивний вплив операції на виживаність навіть при третьому рецидиві, послаблюючи вплив таких добре відомих негативних прогностичних факторів як асцит, розповсюджена стадія за FIGO та очеревинний канцероматоз [ІV, С].

Ад’ювантна хіміотерапія при ранніх стадіях раку яєчників.

Нещодавній Кокранівський мета-аналіз п’яти великих проспективних клінічних досліджень ( 4 з яких були з хіміотерапією на основі препаратів платини) показав, що хіміотерапія є кращою, ніж спостереження для пацієнток із ранніми стадіями раку яєчників [33]. Пацієнтки, які отримували ад’ювантну хіміотерапію на основі препаратів платини, мали кращу OS [відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,71; 95% довірчий інтервал (confidence interval, СІ) 0,53-0,93] та PFS (HR 0,67; 95% CI 0,53-0,84) ніж пацієнтки, які не отримували ад’ювантного лікування. Навіть не дивлячись на те, що дві третини пацієнток, включених в два найбільших дослідження, були субоптимально прооперовані, деяка користь хіміотерапії для оптимально прооперованих пацієнток не може бути виключеною. Довгострокове спостереження в дослідженні ІСON-1 підтверджує користь ад’ювантної хіміотерапії, особливо для пацієнток з високим ризиком рецидиву (стадія І В/С та G2/3, будь-яка стадія G3 або світлоклітинний гістологічний тип) [34]. Таким чином, ад’ювантну хіміотерапію слід пропонувати не тільки для субоптимально прооперованих пацієнток, але також і для тих, які оптимально прооперовані та мають високий ризик рецидиву [І, А].
Оптимальна тривалість лікування залишається суперечливою: було проведене тільки одне рандомізоване дослідження (GOG-157), яке показало, що проведення шістьох курсів карбоплатину та паклітакселу не впливало на збільшення PFS та OS, але виявило статистично значно більший рівень токсичності, ніж три курси [35]. Не існує доказів, що додавання паклітакселу до карбоплатину покращує результати лікування. Деякі клініцисти вважають штучним вибір різного лікування для стадій ІС та ІІ-ІV за FIGO і, таким чином, пропонують поліхіміотерапію жінкам зі стадією ІС. Однак докази користі поліхіміотерапії в цій групі недостатні, тому обґрунтованим є розглядання монохіміотерапії карбоплатином для всіх жінок із проміжним та високим ризиком І стадії хвороби.

Перша лінія хіміотерапії епітеліального раку яєчників (стадії за FIGO ІІ-ІV).

Ризик рецидиву хвороби, яка поширилась за межі яєчників, є значним, тому проведення хіміотерапії після операції рекомендується всім пацієнткам зі стадією ІІ-ІV за FIGO.
Стандартна хіміотерапія складається з комбінації паклітакселу 175 мг/м2 та карбоплатину AUC 6-5, щопризначається внутрішньовенно кожні три тижні [І, А] [36-38]. Це є стандартом лікування протягом більш ніж 15 років, і клінічні дослідження останніх десяти років, які вивчали ефективність додавання до цієї схеми третього препарату, так як масштабне дослідження Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) ICON-5/GOG-182 [39]), не показали покращення PFS та OS у пацієнток із трьохкомпонентною схемою. Комбінація цисплатину та паклітакселу має рівну ефективність, але більш токсична та менш зручна. Зазвичай проводяться шість курсів лікування (немає доказів, що дозволяють припустити кращу ефективність більшої кількості курсів). В той час, як покращення виживаності в клінічних дослідженнях спостерігається при терапії на основі препаратів платини, багато жінок отримують декілька ліній лікування, що робить вибір індивідуальної терапії (особливо першої лінії) більш складним.
Комбінація доцетаксел-карбоплатин або пегільований ліпосомальний доксорубіцин (ПЛД)-карбоплатин може розглядатись як альтернатива для пацієнток з алергією або непереносимістю паклітакселу (дані базуються на двох рандомізованих дослідженнях, які продемонстрували схожу ефективність [ІІ, А] [40, 41]).
Альтернативні способи призначення паклітакселу та препаратів платини включають внутрішньоочеревинну доставку та режими зі скороченням міжкурсових інтервалів. Внутрішньоочеревинна хіміотерапія має вагоме фармакокінетичне підґрунтя та складається з призначення частини хіміотерапії (зазвичай препарату платини) через катетер прямо в очеревинну порожнину. Поліпшення PFS та OS було продемонстровано в одному рандомізованому дослідженні, проведеному GOG (GOG-172), для режиму, який включав в себе не тільки внутрішньоочеревинне введення цисплатину в день 2 та внутрішньовенне введення паклітакселу в день 1, але й також внутрішньовенне введення паклітакселу в день 8 [42]. Мета-аналіз п'яти клінічних досліджень додатково підтвердив позитивний вплив внутрішньоочеревинної хіміотерапії на OS [43]. Це призвело до появи у 1996 році рекомендації Національного інституту раку розглядати можливість призначення внутрішньоочеревинної терапії пацієнткам з малим розміром (< 1 см) або відсутністю залишкової хвороби. Однак, така терапія не була прийнята в якості стандарту в більшості установ та країн у зв'язку з токсичним впливом та складністю проведення запланованої терапії в повному об'ємі. Відсутність поточного стандартного внутрішньовенного лікування в контрольних групах в цих дослідженнях ще збільшує скептицизм, тому багато клініцистів продовжують вважати внутрішньоочеревинну терапію експериментальною, рекомендуючи її використання тільки в контексті рандомізованих досліджень. Декілька таких досліджень наразі проводяться [І, В].
Схеми зі скороченням міжкурсових інтервалів для підвищення ефективності хіміотерапії паклітакселом у лікуванні раку яєчників також вивчались. Японське дослідження ((NOVEL–JGOG 3062) порівнювало призначення паклітакселу та карбоплатину кожні 3 тижні з призначенням такої ж самої дози карбоплатину кожні 3 тижні (AUC 6) та паклітакселу щотижня в дозі 80 мг/м2. Через 3 роки спостерігалось статистично значне покращення PFS та OS в групі щотижневого паклітакселу (до того ж нещодавне оновлення даних після більш довгого спостереження підтвердило це покращення для жінок з малим розміром або більше 2 см залишкової хвороби [44, 45]). Однак 36% пацієнток при цьому були змушені припинити лікування за цією схемою завчасно у зв'язку з побічними ефектами, особливо- мієлотоксичністю. Це дослідження потенційно здатне змінити існуючу практику, але наявність шансу отримати інші результати у зв'язку з відмінностями в фармакогеномиці між японською та західною популяціями, робить необхідним підтвердження цих результатів у популяції білої раси. На даний час проходять два дослідження (GOG-262 [NCT01167712] та ICON-8 [NCT01654146]) та одне нещодавно завершилось (MITO-7 [NCT00660842]), але за відсутністю підтверджуючих даних, призначення паклітакселу зі скороченими міжкурсовими інтервалами наразі може розглядатись лише як опція, а не стандарт лікування [І, В].

Таргетна терапія.

Ангіогенез є важливим компонентом, що керує процесом росту раку яєчників. В двох великих рандомізованих клінічних дослідженнях (GOG-218 та ICON-7) оцінювалось додавання бевацизумабу до комбінації паклітакселу та карбоплатину в першій лінії лікування [46,47]. Бевацизумаб є моноклональним антитілом до судинного ендотеліального фактору росту. В обох клінічних дослідженнях пацієнтки експериментальної групи отримували бевацизумаб внутрішньовенно кожні три тижні під час проведення хіміотерапії з подальшим обмеженим періодом підтримуючої терапії бевацизумабом за такою ж схемою. GOG-218 також включав другу експериментальну групу призначення бевацизумабу з хіміотерапією з подальшою підтримуючою терапією плацебо. В обох дослідженнях спостерігались значні відмінності в дозі (7,5 мг/кг в ICON-7 проти 15 мг/кг в GOG-218), тривалості (12 місяців в ICON-7 проти 15 місяців в GOG-218) та в характеристиках пацієнток (GOG-218 включав тільки пацієнток зі стадією ІІІ-IV та макроскопічною залишковою хворобою після операції, а ICON-7 включав також пацієнток високого ризику з ранніми стадіями хвороби та пацієнток з більш поширеною хворобою, але без макроскопічної залишкової хвороби після операції). Обидва дослідження досягли своїх первинних кінцевих точок, якими були PFS для двох груп із підтримуючою терапією бевацизумабом. Критерій взаємодії в дослідженні ICON-7 показав, що більш виражений ефект спостерігався в «популяції високого ризику», яка визначалась як пацієнтки зі стадією ІІІ-ІV та залишковою хворобою більше 1 см. Показник OS в цій групі (згідно даних проміжного аналізу) збільшився. В GOG-218 різниці в показниках виживаності не спостерігалось, остаточні результати щодо виживаності від ICON-7 очікуються. Бевацизумаб був зареєстрований Європейським агентством з ліків (European Medicines Agency, EMA) в дозі 15 мг/кг для застосування з карбоплатином та паклітакселом протягом ≤15 місяців або до прогресії. Бевацизумаб не зареєстрований для лікування раку яєчників в США та не є обов'язковим до використання в країнах Європи. Деякі клініцисти обмежують застосування цього препарату пацієнтками групи «високого ризику», яка визначена в дослідженні ICON-7, деякі чекають остаточних даних щодо виживаності від ICON-7, в той час як інші використовують препарат згідно зареєстрованим дозі та показанням або застосовують його для пацієнток з рецидивним раком яєчників. Додавання бевацизумабу рекомендоване для пацієнток з розповсюдженим раком яєчників та поганими прогностичними факторами, такими як ІV стадія або субоптимальна циторедукція, як визначено в дослідженні ICON-7 [І, В]. Бевацизумаб слід призначати з паклітакселом та карбоплатином з тривалістю лікування один рік. Продовжуються дослідження з іншими анти-ангіогенними ліками та розширеною терапією бевацизумабом.

Оцінка відповіді на лікування.

У зв'язку з тим, що підвищений рівень СА-125 спостерігається у більшості пацієнтів з поширеною хворобою, серійне його вимірювання є корисним для оцінки відповіді на хіміотерапію відповідно до критеріїв GCIG [48]. У тих випадках, коли за даними КТ є ознаки видимої хвороби, деякі клініцисти оцінюватимуть відповідь на КТ за існуючими правилами після проведення половини хіміотерапії. КТ для підтвердження досягнутого результату повинна бути зроблена перед виконанням проміжної циторедуктивної операції або після завершення першої лінії хіміотерапії. Результат, що досягнуто після первинної хіміотерапії, повинен розцінюватись як часткова відповідь, якщо СА-125 не досяг рівня норми до закінчення хіміотерапії або якщо існує залишкова хвороба за даними КТ.

(Авторський переклад і адаптація тексту під редакцією лікаря-онколога М.Ю. Басараба)

Vista Mediclub foto