Вперше діагностований та рецидивний епітеліальний рак яєчників: настанова ESMO з клінічної практики (діагностика, лікування та спостереження). Частина IІІ (заключна з коментарем)

(Авторський переклад, адаптація тексту та коментарі лікаря-онколога М.Ю. Басараба)

Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi24–vi32, 2013 
doi:10.1093/annonc/mdt333

J. A. Ledermann1, F. A. Raja1, C. Fotopoulou2, A. Gonzalez-Martin3, N. Colombo4 та C. Sessa5, від імені робочої групи з настанов ESMO.

1Інститут раку університетського коледжу Лондона, Лондон;
2Королівський коледж Лондона, Лондон, Об'єднане Королівство;
3Онкологічний центр ім. М.Д.Андерсона, Мадрид, Іспанія;
4Європейський інститут Онкології, Міланський університет Бікокка, Мілан, Італія;
5Онкологічний інститут Південної Швейцарії, лікарня Сан-Джовані, Беллінцона, Швейцарія.
Ця настанова з клінічної практики підтримана японським товариством медичної онкології (JSMO).

Оцінка відповіді на лікування.

У зв'язку з тим, що підвищений рівень СА-125 спостерігається у більшості пацієнтів з поширеною хворобою, серійне його вимірювання є корисним для оцінки відповіді на хіміотерапію відповідно до критеріїв GCIG [48]. У тих випадках, коли за даними КТ є ознаки видимої хвороби, деякі клініцисти воліють оцінювати відповідь (на контрольній КТ) за існуючими правилами після проведення половини запланованих курсів хіміотерапії. Також КТ для підтвердження досягнутого результату повинна виконуватись перед проведенням проміжної циторедуктивної операції або після завершення першої лінії хіміотерапії. Досягнутий результат після первинної хіміотерапії повинен розцінюватись як часткова відповідь, якщо СА-125 не досяг рівня норми до закінчення хіміотерапії або якщо існує залишкова хвороба за даними КТ.

Хіміотерапія рецидивного раку яєчників

Не зважаючи на оптимальну первинну операцію та призначення першої лінії хіміотерапії паклітакселом та карбоплатином, біля 70% пацієнток будуть мати рецидив в перші 3 роки. Прогноз та вірогідність відповіді на другу лінію терапії та схеми наступних ліній у значній мірі залежать від безпрогресійного інтервалу після останньої дози попередньої лінії хіміотерапії. Ці категорії базуються на повторному призначенні схем на основі препаратів платини та, можливо, також неплатинової терапії. Категоризація, нещодавно оновлена та підтверджена GCIG Четвертим Консенсусом з раку яєчників, визначає «платино-рефрактерними» таких пацієнток, які спрогресували під час терапії або протягом 4 тижнів після введення останньої дози; «платино-резистентні» пацієнтки мають прогресію протягом 6 місяців після терапії на основі препаратів платини; «частково платино-чутливі» пацієнтки - з прогресією хвороби від 6 до 12 місяців; «платино-чутливі» - прогресують з інтервалом більше 12 місяців (GCIG Консенсус) [49]. Треба зазначити, що ці категорії базуються на спостережувальних дослідженнях, а категоризація є ймовірнісною та вірогідність відповіді залишається варіабельною. Більш того, категорія «платино-резистентні/рефрактерні» включає в себе тих пацієнток, у яких рецидив трапився після однієї або кількох ліній лікування. Біологічна поведінка пухлини в цій групі може бути дуже різною, з різною швидкістю росту та розподілом симптомів, що потребує різних підходів до лікування.
Лікування пацієнток з «платино-резистентною або рефрактерною» хворобою повинно фокусуватись на якості життя та контролі симптомів. Традиційно це - популяція поганого прогнозу з короткою очікуваною OS ( зазвичай менше 12 місяців). Чотири різних препарата: паклітаксел щотижня або кожні три тижні, топотекан, пігельований ліпосомальний доксорубіцін (ПЛД) та гемцитабін продемонстрували деяку активність в ІІІ фазі досліджень із загальною частотою відповідей не більш ніж 15% та медіаною PFS - 3-4 місяці. Препарати платини іноді продовжують використовуватись для «платино-резистентної» популяції в складі, наприклад, режиму зі скороченням міжкурсового інтервалу. Однак, приймаючи до уваги те, що жоден препарат не підтвердив кращу за інші ефективність, вибір терапії повинен базуватись на токсичності лікування, клінічній ситуації та зручності призначення. Рандомізовані дослідження комбінацій хіміопрепаратів не показали переваг в цій популяції, застосування комбінацій лише посилює токсичність. Відповідно, послідовна монохіміотерапія є рекомендованим підходом для цієї групи пацієнтів [І, А].
Для пацієнтів з більш пізнім рецидивом (через 6 місяців та, особливо, через 12 місяців) терапією вибору повинен бути дуплет із карбоплатином [І, А]. Клінічні дослідження вивчали ефективність карбоплатину порівняно з його комбінацією із паклітакселом, гемцитабіном або антрациклінами. Всі вони показали покращення PFS, але виграш у виживаності спостерігався тільки для комбінації карбоплатин-паклітаксел (ICON-4/OVAR 2.2) [50]. Мета-аналіз, що включав чотири рандомізовані дослідження, підтвердив покращення PFS з HR 0,68 (95% CI 0,57–0,81) та OS з HR 0,8 (95% CI 0,64–1,0) [51]. Додатково дослідження CALYPSO продемонструвало, що комбінація карбоплатин-ПЛД не гірше, ніж паклітаксел-карбоплатин щодо термінів PFS, але краще переноситься у зв'язку з мінімальною кількістю випадків алопеції, нейропатії, артралгій та меншою кількістю реакцій гіперчутливості [52]. Вибір між різними опціями дуплетів на основі препаратів платини повинен базуватись на профілі токсичності та зручності призначення [І, А].
Для пацієнтів з «платино-чутливою» хворобою існує декілька варіантів вибору терапії. Те, що такі рецидиви можуть траплятись більш ніж один раз, дозволяє обирати з різних комбінацій. Більшість цих комбінацій включає препарат платини, але для групи «частково платино-чутливої» хвороби покращення виживаності спостерігалось в дослідженні OVA-301 при субгруповому аналізі порівняння комбінації трабектедину з ПЛД порівняно з одним ПЛД [І, В] [53,54]. Запропонована гіпотеза, що це покращення спостерігалось завдяки штучно пролонгованому інтервалу без використання препаратів платини. Наразі це досліджується в двох проспективних рандомізованих дослідженнях.

Vista Mediclub foto

Таргетна терапія

Бевацизумаб показав поліпшення PFS при рецидивному раку яєчників в двох рандомізованих дослідженнях ІІІ фази. Перше (дослідження OCEANS) включало пацієнток з вимірним рецидивним раком яєчників після першої лінії терапії та інтервалом після використання препаратів платини більше 6 місяців. Всі пацієнтки отримували комбінацію карбоплатина та гемцитабіна в стандартній дозі та були рандомізовані на отримання бевацизумабу (15 мг/кг) або плацебо, які призначались кожні 3 тижні до прогресування. Додавання бевацизумабу до хіміотерапії статистично значно збільшувало PFS (HR 0,48, 95% CI 0,38–0,60) та збільшувало кількість відповідей на лікування на 21% (ORR 78,5% проти 57,4%, P < 0,0001)] [55]. Більш пізній аналіз виживаності не довів ніякого додаткового покращення OS, можливо, у зв'язку з великою частотою перехресту (41% пацієнтів контрольної групи отримували бевацизумаб у якийсь момент під час прогресії) [І, А]. Однак, бевацизумаб в комбінації з цією хіміотерапією був зареєстрований EMA як рекомендоване лікування пацієнток з «платино-чутливим» рецидивом раку яєчників, які раніше не отримували бевацизумаб.
Інше (AURELIA) дослідження проводилось у пацієнток з «платино-резистентним» раком яєчників. Була обрана група з тих, хто отримував не більше двох попередніх ліній лікування та не мав ознак кишкової непрохідності або залучення пухлиною серози ректо-сигмоїдного відділу товстої кишки. Пацієнтки отримували стандартну хіміотерапію за вибором лікаря (щотижневий паклітаксел, ПЛД або топотекан) та були рандомізовані на дві групи: перша - отримувала бевацизумаб разом з хіміотерапією з подальшою підтримуючою терапією до прогресування, друга - не отримувала додаткового лікування, крім хіміотерапії. Пацієнтки, які отримували бевацизумаб, мали довшу PFS (HR 0.48, 95% CI 0.38–0.60) та збільшення кількості відповідей на лікування, виміряних за Критеріями оцінки відповіді для солідних пухлин (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), на 15% (11.8% проти 27.3%) [I, B] [56]. Однак дані щодо якості життя та OS продовжують очікуватись.

Спостереження

Рецидив може бути визначений відповідно до критеріїв СА-125 навіть якщо це прямо не впливає на зміни в лікуванні. Підвищення СА-125 частіше потребує подальшого застосування методів візуалізації. Відповідно до критеріїв GCIG, прогресія або рецидив базуються на підвищенні рівней СА-125 плазми, що визначається на основі серії зростаючих підвищень СА-125 плазми [48]. Це повинно бути підтверджено двома роздільними вимірюваннями, отриманими з різницею як мінімум в один тиждень. Прогресія на основі СА-125 бути визначатись датою першого вимірювання, яке відповідає зазначеним критеріям.
Цінність та тип процедур спостереження після первинного лікування мають слабку доказову базу та, як наслідок, розбіжності в практиці. Клінічне обстеження з/без дослідження стану тазу та вимірювання СА-125 часто проводяться кожні 3 місяці в перші 2 роки, потім - кожні 6 місяців протягом 4 та 5 років або до прогресії. В той час як користь моніторингу СА-125 під час лікування ясна, цінність його вимірювання після завершення лікування менш певна. Рандомізоване дослідження ІІІ фази (OV05-EORTC 55955), яке порівнювало ранній початок терапії другої лінії на основі підвищення СА-125 порівняно з лікуванням, що розпочиналось при клінічних проявах рецидиву, не показало переваг щодо OS для раннього повторного лікування, індукованого підвищенням СА-125. Лікування було відстрочене з медіаною 4,8 місяців без шкоди для OS (HR 1,01; 95% CI 0,82–1,25; P = 0,91) [57] [I, A]. Подібно до цього третя лінія лікування була розпочата на 4,6 місяців раніше для тих, кому проводився регулярний моніторинг СА-125. Якість життя була нижчою в групі раннього лікування, вірогідно тому, що ця група отримала більший об’єм хіміотерапії. В той час як деякі клініцисти воліють не вимірювати СА-125 як частину спостереження, інші ж – продовжують це робити, так як існує можливість пропустити хірургічно резектабельний рецидив, якщо СА-125 не вимірюється. Результати клінічних досліджень, які проводяться, визначать, чи покращує виживаність операція при рецидиві. Практика залежить від локально прийнятого спостереження та бажань пацієнток: деякі пацієнтки надають перевагу мати спокій, отримуючи нормальний результат вимірювання СА-125. Багато клініцистів інтерпретують результати OV05-EORTC 55955 як докази безпеки відкладення повторної хіміотерапії при підвищенні СА-125 до появи симптомів, якщо пацієнтка в доброму стані, об'єм хвороби за даними КТ малий та немає ознак порушення функцій органів.
ПЕТ-КТ зображення можуть виявити місця хвороби, невидимі на зображеннях КТ. Принципова роль цього методу візуалізації полягає у допомозі відбору пацієнтів для повторної циторедуктивної операції, виключаючи додаткові місця розташування хвороби, які невидимі на зображеннях КТ та не підлягають циторедукції.

Персоналізована терапія

Потрібно продовжити проведення досліджень щодо даної нозологічної одиниці з метою ідентифікації молекулярних маркерів (які можуть призвести до переваг в персоналізованому лікуванні).

Примітка

Рівень доказовості та градація рекомендацій застосувались з використанням системи, яка показана в таблиці 2. Положення без зазначення градацій вважались підтвердженим стандартом клінічної практики експертів та ESMO.
Таблиця 2. Рівні доказовості та градації рекомендацій (адаптовано з «Системи градацій Товариства інфекційних хвороб Сервісу громадського здоров'я США»а).

Рівні доказовості

І. Докази, що отримані як мінімум з одного великого рандомізованого, контрольованого дослідження належної методологічної якості (низька потенційна можливість помилок випадкової вибірки) або мета-аналізу добре спланованих рандомізованих досліджень без гетерогенності.
ІІ. Малі рандомізовані дослідження або великі рандомізовані дослідження з можливістю помилок випадкової вибірки (низька методологічна якість) або мета-аналіз таких досліджень (або досліджень із продемонстрованою гетерогенністю).
ІІІ. Проспективні когортні дослідження
ІV. Ретроспективні когортні дослідження або дослідження «випадок-контроль».
V. Дослідження без контрольної групи, повідомлення про випадки, думки експертів.

Градації рекомендацій

А. Вагомий доказ ефективності зі значною клінічною користю - наполегливо рекомендовано.
В. Вагомий або помірний доказ ефективності, але з обмеженою клінічною користю - загалом рекомендовано.
С. Неповний доказ ефективності або користь не переважує ризику або шкоди (небажані явища, вартість,…) - можливо застосовувати.
D. Помірний доказ проти ефективності або щодо небажаного результату - загалом не рекомендовано.
Е. Вагомий доказ проти ефективності або щодо небажаного результату - ніколи не рекомендовано.

а Dykewicz CA. Резюме настанов по запобіганню опортуністичних інфекцій серед реципієнтів гемопоетичних стовбурових клітин. Клінічні інфекційні захворювання 2001; 33: 139–144. З дозволу Товариства інфекційних хвороб Америки.

Конфлікт інтересів

Проф. Ledermann повідомив про підтримку досліджень від AstraZeneca, консультації та/або участь в лекторській групі без персональної винагороди від AstraZeneca, MSD/Endocyte, Clovis, Glycotype та Roche та Boehringer Ingelheim; грант на поїздку від Roche та Boehringer Ingleheim. Др Raja підтримується грантом від Cancer Research UK (C444/A15953). Др Gonzalez-Martin повідомив про участь в лекторській групі для Roche, PharmaMar. Др Colombo повідомив про консультації/винагороду від GlaxoSmithKline, Merck Serono, Roche, Amgen, PharmaMar, Clovis. Др Fotopoulous та проф. Sessa задекларували відсутність потенційного конфлікту інтересів.

Посилання

Коментар перекладача

Захворюваність на рак яєчників в Україні в 2014 році за уточненими даними (без урахування даних з Донецької, Луганської областей, АР Крим та м.Севастополь) склала 3494 випадки з 1886 смертями. Охоплення спеціальним лікуванням первинних хворих склало 81,8%. При цьому не прожили 1 року з числа вперше захворілих в 2014 році - 27,2%. Рак яєчників в Україні займає сьоме місце за захворюваністю та є п'ятою найбільш поширеною причиною смерті від злоякісних новоутворень серед жіночого населення.1
Стосовно факторів ризику треба зазначити, що не тільки кількість вагітностей має вплив на ризик виникнення раку яєчників, але й вік першої вагітності. Так, ризик знижується на 30-60% при першій вагітності та родах у віці, молодшому за 25 років, та збільшується при першій вагітності в віці, старшому за 35 років. Також треба додати, що ожиріння дійсно підвищує ризик захворювання, але на неагресивні форми раку яєчників.2
Скринінг раку яєчників не рекомендований у загальній популяції, так як немає підтверджувальних даних на його користь із рандомізованих досліджень. Проводилось декілька клінічних досліджень з цього приводу, найбільше з них ( PLCO Cancer Screening Trial) включало більше 78 000 жінок та не показало зниження смертності завдяки скринінгу раку яєчників з використанням трансвагінального ультразвукового дослідження та вимірювання СА-125 плазми. Більше того, хибнопозитивні результати скринінгу призвели до ускладнень у частини жінок.3
Щодо стадіювання, корисним є використання таблиці співвідношення4 системи TNM 2009 року та системи FIGO (1988 р., яка описана в даній настанові):

 TNM FIGO  
 Тх     Первинна пухлина не може бути оцінена
 Т0     Немає ознак первинної пухлини
 T1 I Пухлина обмежена яєчниками
 T1a IA Пухлина обмежена одним яєчником, капсула не ушкоджена, немає пухлинних розростань на поверхні яєчника, немає злоякісних клітин в асцитичній рідині або змивах з черевної порожнини
T1b IB Пухлина обмежена двома яєчниками, їх капсули не пошкоджені, немає пухлинних розростань на поверхні яєчників, немає злоякісних клітин в асцитичній рідині або змивах з черевної порожнини
T1c IC Пухлина обмежена одним або двома яєчниками і супроводжується будь-яким з наступних факторів: розрив капсули, наявність пухлинних розростань на поверхні яєчників, наявність злоякісних клітин в асцитичній рідині або змивах з черевної порожнини
   Т2           II Пухлина вражає один або два яєчника з розповсюдженням на малий таз
T2a IIA Вростання та/або метастазування в матку та/або в одну або обидві маткові труби, немає злоякісних клітин в асцитичній рідині або змиві з черевної порожнини
T2b IIB Поширення на інші тканини тазу, немає злоякісних клітин в асцитичній рідині або змиві з черевної порожнини
T2c IIC Поширення в межах тазу (T2a або T2c) з наявністю злоякісних клітин в асцитичній рідині або змиві з черевної порожнини
T3 та/абоN1 III Пухлина вражає один або обидва яєчники з гістологічно підтвердженими внутрішньоочеревинними метастазами за межами тазу та/або метастазами у регіонарних лімфатичних вузлах
T3a IIIA Мікроскопічні, гістологічно підтверджені внутрішньоочеревинні метастази за межами тазу
T3b IIIB Макроскопічні внутрішньоочеревинні метастази за межами тазу до 2 см включно в найбільшому вимірі
T3c та/абоN1 IIIC Внутрішньоочеревинні метастази за межами тазу понад 2 см у найбільшому вимірі та/або метастази в регіонарних лімфатичних вузлах
M1 IV Віддалені метастази (виключаючи внутрішньоочеревинні метастази)

 

Також з моменту виходу статті з'явилась оновлена в 2014 році система стадіювання за FIGO5,6:

TNM FIGO 2014  
T1 I Пухлина обмежена яєчниками або матковими трубами
T1a IA Пухлина обмежена одним яєчником або матковою трубою, капсула не ушкоджена, немає пухлинних розростань на поверхні яєчника, немає злоякісних клітин в асцитичної рідині або змивах з черевної порожнини
T1b IB Пухлина обмежена двома яєчниками або матковими трубами, їх капсули не пошкоджені, немає пухлинних розростань на поверхні яєчників або маткових труб, немає злоякісних клітин в асцитичній рідині або змивах з черевної порожнини
  IC

Пухлина обмежена одним або двома яєчниками чи матковими трубами і супроводжується будь-яким з наступних факторів:

T1c1 IC1 розрив капсули під час операції

T1c2 IC2 розрив капсули після операції або наявність пухлинних розростань на поверхні яєчників чи маткової труби
T1c3 IC3 наявність злоякісних клітин в асцитичній рідині або змивах з черевної порожнини
  T2 II Пухлина вражає один або два яєчника або маткові труби з розповсюдженням на малий таз (нижче тазового краю) або первинний перітонеальний рак
T2a IIA  Вростання та/або метастазування в матку та/або в одну або обидві маткові труби та/або яєчники
T2b IIB Поширення на інші тканини таза
T3 та/абоN1 III Пухлина вражає один або обидва яєчники або маткові труби, або первинний перітонеальний рак з цитологічно або гістологічно підтвердженими внутрішньоочеревинними метастазами за межами тазу та/або метастазами в ретроперітонеальних лімфатичних вузлах
  IIIA Мікроскопічні внутрішньоочеревинні метастази за межами тазу
  IIIA1 Метастази тільки в ретроперітонеальних лімфатичних вузлах
  IIIA1(і) Метастази до 10 мм у найбільшому вимірі
  IIIA1(іі)  Метастази більше10 мм у найбільшому вимірі
T3a2N0/N1 IIIA2 Мікроскопічні внутрішньоочеревинні метастази за межами тазу з або без метастазів в ретроперітонеальних лімфатичних вузлах
T3bN0/N1 IIIB Макроскопічні внутрішньоочеревинні метастази за межами тазу до 2 см включно в найбільшому вимірі з/ без метастазів в ретроперітонеальних лімфатичних вузлах (включаючи розповсюдження по капсулі печінки або селезінки)
T3cN0/N1 IIIC Макроскопічні внутрішньоочеревинні метастази за межами тазу понад 2 см в найбільшому вимірі з/без метастазів в ретроперітонеальних лімфатичних вузлах (включаючи розповсюдження по капсулі печінки або селезінки)
M1  IV Віддалені метастази (виключаючи внутрішньоочеревинні метастази).
  IVА Цитологічно підтверджений плевральний випіт
  IVВ Метастази в печінкову та/або селезінкову паренхіму, метастази в органи за межами черевної порожнини (в тому числі в пахові лімфатичні вузліи та лімфатичні вузли за межами черевної порожнини)

 

З настанови NCCN 2016 року також можуть бути корисними деякі доповнення та уточнення стосовно лікування раку яєчників на основі принципів доказової медицини:

• категорія 1 рекомендацій щодо виконання операції у хворої з підозрою на рак яєчників саме хірургом-онкологом-гінекологом;
• протокол операції має включати опис розповсюдження пухлин до хірургічного втручання, кількість «залишкових» вогнищ в тих самих місцях після виконання циторедукції, інформацію щодо виконання повної чи неповної циторедукції - при неповній циторедукції слід зазначити кількість «залишкових» вогнищ та розмір найбільшого з них;
• пацієнткам із розміром пухлинних вогнищ за межами тазу ≤ 2 см (стадія ІІІВ) експерти NCCN (стандартна категорія рекомендації ІІА) рекомендують виконання двосторонньої парааортальної та тазової лімфодисекції;
• при проведенні неоад'ювантної хіміотерапії (рекомендована пацієнтам з ІІІ та ІV стадією хвороби, які не є кандидатами на виконання первинної циторедуктивної операції) алгоритм NCCN 2016 року рекомендує оцінку відповіді та можливості циторедукції перед четвертим курсом лікування;
• спостереження після операції рекомендоване хворим з ІА та ІВ G1 ендометріоїдним раком, оскільки в цій групі виживаність більша за 90% при проведенні лише хірургічного лікування. При плануванні спостереження пацієнткам з ІА та ІВ та G2 потрібне повне хірургічне стадіювання;
• проведення комбінованої терапії з внутрішньовенним та внутрішньоочеревинним введенням препаратів рекомендоване пацієнткам зі стадією ІІІ та виконаною оптимальною циторедукцією (максимальний розмір залишкових пухлин <1 см), оскільки в дослідженні GOG-172 було продемонстровано покращення виживаності на 16 місяців при використанні режиму:
- паклітаксел 135 мг/м2 внутрішньовенно протягом 3 або 24 годин (досліджувалось введення протягом 24 годин, але NCCN припускає більш швидке введення) в день 1;
- цисплатин 75-100 мг/м2 внутрішньоочеревинно в день 2;
- паклітаксел 60 мг/м2 внутрішньоочеревинно в день 8. Кожні 3 тижні, 6 курсів. Для цього режиму категорія рекомендацій 1 (треба зазначити, що в дослідженні лише 42% пацієнток завершили 6 курсів запланованого лікування);
• в дослідженні GOG-178 після завершення первинного лікування оцінювалась підтримуюча терапія паклітакселом тривалістю до 12 місяців з введенням хіміопрепарату кожні 4 тижні та поступовим зниженням дози зі 175 мг/м2 до 135 мг/м2 (така кінцева доза не була досягнута). Це дослідження показало покращення PFS, але не OS, до того ж супроводжувалось розвитком значної кількості периферичних нейропатій. Таке поліпшення PFS не було підтверджене в іншому дослідженні, рекомендація NCCN в 2016 році щодо підтримуючої терапії паклітакселом 2В;
• також категорію 2В рекомендації NCCN отримала підтримуюча терапія пазопанібом (не дивлячись на відсутність схвалення цього показання FDA), яка показала схоже подовження PFS, але не OS, у недавньому рандомізованому дослідженні, що однак супроводжувалось більшою кількістю небажаних явищ, в тому числі - гіпертензій 3 та 4 ступеню;
• експерти NCCN рекомендують застосування інгібітора PARP олапарібу для пацієнтів з BRCA мутацією розповсюдженого раку яєчників, які отримали три або більше ліній хіміотерапії з приводу рецидивуючого раку яєчників;
• тактика, рекомендована NCCN при біохімічному рецидиві (підвищенні СА-125 без клінічних проявів прогресування), подібна до рекомендацій ESMO. Уточнюється, що медіана між підвищенням СА-125 та появою симптомів складає 2-6 місяців, та з категорією 2В рекомендації допускається проведення підтримуючої гормональної терапії (зокрема тамоксифеном) в цей період;
• на даний час рівень доказовості біомаркерів хіміочутливості/резистентності пухлини (категорія 3) недостатній для заміни рекомендованих стандартних схем та ліній хіміотерапії.

Стосовно вивчення нових підходів треба зазначити, що в дослідженні GOG-262 порівнювалась ефективність стандартної хіміотерапії карбоплатином та паклітакселом кожні три тижні та щотижневого режиму з/ без бевацизумабу. Дослідження показало покращення PFS, але не OS, для щотижневого режиму та для додавання бевацизумабу до стандартного лікування кожні три тижні, але щотижневий режим хіміотерапії не отримував додаткових переваг від додавання до нього бевацизумабу.7

В розділі спостереження, вірогідно в результаті помилки, не надані рекомендації щодо третього року спостереження- зазвичай для новоутворень вони такі ж, як для четвертого та п’ятого років. Настанова NCCN рекомендує виконувати процедури спостереження після досягнення повної відповіді кожні 2-4 місяці протягом перших двох років, кожні 3-6 місяців протягом 3-5 років, далі щорічно.8

Для погляду на перспективи та майбутнє лікування раку яєчників краще за все навести висновки з презентації на ESMO Academy 2016 одного з авторів даної настанови, проф. J. A. Ledermann:
• ключовою є рання діагностика, але стандартні методи скринінгу не показали ефективності;
• висока якість хірургічного лікування та мультидісциплінарний підхід є важливими факторами, які впливають на результат;
• виживаність літніх пацієнток погана та потребує більше досліджень;
• хіміотерапія на основі препаратів платини залишається ключовим компонентом лікування. Таргетна терапія з анти-ангіогенними препаратами та PARP інгібіторами відкриває нові можливості лікування;
• BRCA та HRD - ключові біомаркери для лікування та досліджень в майбутньому;
• потрібні дослідження в інших специфічних субтипах- наприклад, при світлоклітинному раку;
• комбінація молекулярно таргетних препаратів, наприклад інгібіторів PARP та ангіогенезу, демонструє перспективність;
• продовжуються дослідження інгібіторів імунних контрольних точок- деякі результати вже побачено.

Дана настанова надає дуже повну та збалансовану базу знань для практикуючого лікаря-онколога завдяки цілісному викладенню предмету, пов’язанню етіології, патогенезу та лікування різних типів епітеліального раку яєчників, ретельному огляду всіх клінічних досліджень з кожного аспекту. Обгрунтованість та виваженість рекомендацій в цій роботі є запорукою їхньої актуальності протягом багатьох років, особливо приймаючи до уваги тривалість сучасних досліджень щодо виживаності. Подальше поглиблення практикуючим лікарем знань в цій області буде дуже гармонічним на основі та в контексті розуміння настанови ESMO.

Посилання 

Посилання для «Вперше діагностований та рецидивний епітеліальний рак яєчників: настанова ESMO з клінічної практики (діагностика, лікування та спостереження)»:

1. EUCAN Cancer Factsheets: Ovary. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/CancerOne.
aspx?Cancer=27&Gender=2 (11 July 2013, date last accessed).
2. U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics: 1999–2009 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta (GA): Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, and National Cancer Institute 2013. http://www.cdc.gov/uscs (11 July 2013, date last accessed).
3. Alsop K, Fereday S, Meldrum C et al. BRCA Mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30: 2654–2663.
4. Scully RE, Sobin LH, Serov SF. Histological Typing of Ovarian Tumours. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1999.
5. Mackay HJ, Brady MF, Oza AM et al. Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 945–952.
6. Shimizu Y, Kamoi S, Amada S et al. Toward the development of a universal grading system for ovarian epithelial carcinoma: testing of a proposed system in a series of 461 patients with uniform treatment and follow-up. Cancer 1998; 82: 893–901.
7. Bodurka DC, Deavers MT, Tian C et al. Reclassification of serous ovarian carcinoma by a 2-tier system: a Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 2012; 118: 3087–3094.
8. Vang R, Shih I-M, Kurman RJ. Ovarian low-grade and high-grade serous carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems. Adv Anat Pathol 2009; 16: 267–282.
9. Bonome T, Lee JY, Park DC et al. Expression profiling of serous low malignant potential, low-grade, and high-grade tumors of the ovary. Cancer Res 2005; 65: 10602–10612.
10. Diaz-Padilla I, Malpica AL, Minig L et al. Ovarian low-grade serous carcinoma: a comprehensive update. Gynecol Oncol 2012; 126: 279–285.
11. Schmeler KM, Sun CC, Bodurka DC et al. Neoadjuvant chemotherapy for lowgrade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol Oncol 2008; 108: 510–514.
12. Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM et al. ARID1A mutations in endometriosisassociated ovarian carcinomas. N Engl J Med 2010; 363: 1532–1543.
13. McCluggage WG. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis. Pathology 2011; 43: 420–432.
14. Bell D, Berchuck A, Birrer M et al. Integrated genomic analyses of ovarian
carcinoma. Nature 2011; 474: 609–615.
15. Vang R, Shih I-M, Kurman RJ. Fallopian tube precursors of ovarian low- and highgrade serous neoplasms. Histopathology 2013; 62: 44–58.
16. Carlson JW, Miron A, Jarboe EA et al. Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary peritoneal serous carcinoma and serous cancer prevention. J Clin Oncol 2008; 26: 4160–4165.
17. Lerner JP, Timor-Tritsch IE, Federman A, Abramovich G. Transvaginal ultrasonographic characterization of ovarian masses with an improved, weighted scoring system. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 81–85.
18. Garcia-Soto AE, Boren T, Wingo SN et al. Is comprehensive surgical staging needed for thorough evaluation of early-stage ovarian carcinoma? Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 242.e241–242.e245.
19. Timmers PJ, Zwinderman AH, Coens C et al. Understanding the problem of inadequately staging early ovarian cancer. Eur J Cancer 2010; 46: 880–884.
20. Cass I, Li AJ, Runowicz CD et al. Pattern of lymph node metastases in clinically unilateral stage I invasive epithelial ovarian carcinomas. Gynecol Oncol 2001; 80: 56–61.
21. Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell’Anna T et al. Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer 2006; 95: 699–704.
22. Fruscio R, Corso S, Ceppi L et al. Conservative management of early-stage epithelial ovarian cancer: results of a large retrospective series. Ann Oncol 2013; 24: 138–144.
23. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO). Cancer 2009; 115: 1234–1244.
24. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332: 629–634.
25. Vergote I, Tropé CG, Amant F et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363: 943–953.
26. Aletti GD, Dowdy SC, Gostout BS et al. Quality improvement in the surgical approach to advanced ovarian cancer: the Mayo Clinic experience. J Am Coll Surg 2009; 208: 614–620.
27. du Bois A, Reuss A, Harter P et al. Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three prospectively randomized phase III multicenter trials. J Clin Oncol 2010; 28: 1733–1739.
28. Panici PB, Maggioni A, Hacker N et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 560–566.
29. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 2489–2497.
30. Harter P, Hahmann M, Lueck HJ et al. Surgery for recurrent ovarian cancer: role of peritoneal carcinomatosis: exploratory analysis of the DESKTOP I Trial about risk factors, surgical implications, and prognostic value of peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2009; 16: 1324–1330.
31. Zang RY, Harter P, Chi DS et al. Predictors of survival in patients with recurrent ovarian cancer undergoing secondary cytoreductive surgery based on the pooled analysis of an international collaborative cohort. Br J Cancer 2011; 105:
890–896.
32. Fotopoulou C, Zang R, Gultekin M et al. Value of tertiary cytoreductive surgery in epithelial ovarian cancer: an international multicenter evaluation. Ann Surg Oncol 2013; 20: 1348–1354.
33. Winter-Roach BA, Kitchener HC, Dickinson HO. Adjuvant ( post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009; CD004706.
34. Swart AC, on behalf of ICON Collaborators. Long-term follow-up of women enrolled in a randomized trial of adjuvant chemotherapy for early stage ovarian cancer (ICON1). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25(18 suppl): Abstr 5509.
35. Chan JK, Tian C, Fleming GF et al. The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116: 301–306.
36. du Bois A, Lueck H, Meier W et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: update of an AGO trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 356a (abstr 1374).
37. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK et al. Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3084–3092.
38. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194–3200.
39. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009; 27: 1419–1425.
40. Pignata S, Scambia G, Ferrandina G et al. Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line treatment for patients with ovarian cancer: the MITO-2 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011; 29: 3628–3635.
41. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A et al. Phase III randomized trial of docetaxelcarboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1682–1691.
42. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34–43.
43. Hess LM, Benham-Hutchins M, Herzog TJ et al. A meta-analysis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 561–570.
44. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 1331–1338.
45. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S et al. Long-term follow-up of a randomized trial comparing conventional paclitaxel and carboplatin with dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: JGOG 3016 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl): abstr 5003.
46. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011; 365: 2473–2483.
47. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484–2496.
48. Rustin GJ, Vergote I, Eisenhauer E et al. Definitions for response and progression in ovarian cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1 and CA 125 agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG). Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 419–423.
49. Friedlander M, Trimble E, Tinker A et al. Clinical trials in recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 771–775.
50. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003; 361: 2099–2106.
51. Raja FA, Counsell N, Colombo N et al. Platinum combination chemotherapy versus platinum monotherapy in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: a metaanalysis of randomised trials using individual patients data (IPD). Ann Oncol 2012; 23: abstr 982P.
52. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010; 28: 3323–3329.
53. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3107–3114.
54. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the partially platinumsensitive (platinum-free interval 6–12 months) subpopulation of OVA-301 phase III randomized trial. Ann Oncol 2011; 22: 39–48.
55. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 2039–2045.
56. Pujade Lauraine E, Hilpert F, Weber B et al. AURELIA: a randomized phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC). J Clin Oncol 2012; 30(suppl): abstr LBA5002.
57. Rustin GJ, van der Burg ME, on behalf of MRC and EORTC collaborators. A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2009; 27(18s): 1.
58. Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P et al. Carcinoma of the ovary. Int J Gynecol Obstet 2006; 95(suppl 1): S163.

Посилання для «Коментар перекладача»:

1Рак в Україні, 2014 – 2015. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень Національного канцер-реестру України № 17. Київ, 2016. http://ncru.inf.ua/publications/BULL_17/index.htm
2Оvarian Cancer. NCCN Guidelines version 1.2016. MS-3.
3Оvarian Cancer. NCCN Guidelines version 1.2016. MS-4.
4Оvarian Cancer. NCCN Guidelines version 1.2016. ST-1, ST-2.
4The new FIGO staging system for ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer. Zeppernick F, Meinhold-Heerlein I. Arch Gynecol Obstet. 2014 Nov; 290(5): 839-42.
5Оvarian Cancer. NCCN Guidelines version 1.2016. ST-5.
6Оvarian Cancer. NCCN Guidelines version 1.2016. MS 8-17.
7 Chan, J, Brady, MF, Penson, RT et al. Phase III trial of every-3-weeks paclitaxel versus dose dense weekly paclitaxel with carboplatin +/- bevacizumab in epithelial ovarian, peritoneal, fallopian tube cancer: GOG 262 (NCT0116712). Int J Gynecol Cancer. 2013; 23: 9–10.
7Оvarian Cancer. NCCN Guidelines version 1.2016. OV-5.