Преимущества использования высоких доз противоопухолевых химиопрепаратов как элемент профилактики токсического воздействия при их использовании

Горбатюк Т.А.,
врач-химиотерапевт, Киевский Городской Онкологический Центр

Медикаментозное лечение злокачественных опухолей является ведущим методом на сегодняшний день и позволяет решить множество вопросов. Повышение эффективности хирургического лечения, предупреждение развития рецидивов и метастазирования, повышение качества жизни и выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями, наконец, лечение системных процессов – вот неполный список задач, которые решаются химиотерапевтами ежедневно. При этом безусловный приоритет безопасности пациента не отменяет необходимости учитывать экономический аспект лечения, поскольку оно занимает длительный период времени, в большинстве случаев является многокомпонентным и требует дополнительных затрат на сопроводительную терапию. Кроме того, лекарственные средства представляют значительную опасность для медицинского персонала, который постоянно с ними работает. Тем более что создание ряда препаратов изначально напрямую было связано с историей химического оружия. (Прототипом первого препарата для лечения лимфомы стал иприт ― боевое отравляющее вещество). В результате использования стратегии цитотоксичности были созданы сотни препаратов, которые спасли жизнь и вернули надежду многим пациентам. Тем не менее, основная опасность химиотерапии, по-прежнему, связана с тем, что используемые препараты ― это, в первую очередь - токсические вещества. Поэтому нельзя недооценивать их потенциальную опасность, как для пациентов, так и для медицинского персонала.
Работа непосредственно с цитостатическими препаратами или рядом с ними может привести к множеству неблагоприятных последствий для медицинских работников лечебного учреждения: кожная сыпь, тошнота, изменения показателей крови, нарушение функционирования репродуктивной системы (снижение фертильности, проблемы с вынашиваемостью, преждевременные роды, самопроизвольные аборты, врожденные пороки развития), развитие неопластических процессов. Причем следы цитостатиков можно обнаружить в биохимических анализах персонала, работающего с цитостатическими препаратами (растворение/разбавление) или находящихся одном помещении, где производится их подготовка к введению. При этом следует отметить, что международное агентство по изучению рака уже достаточно давно установило, что множество химиотерапевтических препаратов являются онкогенами или возможными онкогенами.
Исследователи, изучавшие возможные последствия длительного воздействия цитостатиков на медперсонал, контактирующего с ними в онкологических клиниках, обнаружили несколько возможных путей попадания опасных лекарственных средств в организм: через кожу, ингаляционный, проглатывание (ненамеренное попадание внутрь с загрязненных цитостатиками рук), инъекционный (случайный укол иглами, инструментами). Соответственно выделяют опасные для здоровья медперсонала манипуляции: вскрытие флакона иглой для растворения/разбавления или набора препарата, изъятие иглы после набора препарата, перенос шприца, введение иглы в вену или катетер, извлечение иглы после инъекции. Также обнаружен чрезвычайно высокий уровень контаминации препаратами всех поверхностей помещений для их приготовления и/или введения. Следовательно, при разработке правил обращения с цитотоксическими препаратами первоочередное внимание должно уделяться минимизации непосредственного контакта медицинских работников с данными веществами (защитные средства, закрытые вентиляционные системы с ламинарным воздухопотоком, незамедлительная утилизация отходов).
Решению этой задачи также способствует правильное дозирование и расчет частоты введения химиопрепаратов.

Различают 5 степеней интенсивности побочного действия:

  • Степень 0 - нет изменений самочувствия больного и лабораторных данных.
  • Степень 1 - минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного; лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции.
  • Степень 2 - умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного, и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующих коррекции.
  • Степень 3 - резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.
  • Степень 4 - опасна для жизни, требуется немедленная отмена химиотерапии.

Условно выделяют непосредственные, ближайшие и отсроченные побочные эффекты. К непосредственным, проявляющимся сразу или в течение первых суток, относятся инфузионные реакции (местные и общие), тошнота, рвота, диарея, лихорадка, гипертермия. Ближайшие побочные реакции проявляются в течение 7-10 дней (миелодепрессия, диспептический синдром, неврологические, аутоиммунные нарушения, токсические поражения органов). Отсроченные побочные эффекты возможны через несколько недель и более после окончания курса лечения. Многие побочные реакции для разных препаратов сходны, отдельные противоопухолевые средства вызывают специфические побочные эффекты. Определение степени токсичности производится в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза, в которых детально отражены все виды побочного действия противоопухолевых препаратов (см. таблицу).

Рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности

Побочные
проявления

Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4
Гематологические
Гемоглобин 11 г/дл (110 г/л
или 6,8 ммоль/л)
9,5-10,9 г/дл (95-109 г/л или 5,6-6,7 ммоль/л) 8,0-9,4 г/дл (80-94 г/л или 4,95-5,8 ммоль/л) 6,5-7,9 г/дл (65-79 г/л или 4,0-4,9 ммоль/л) <6,5 г/дл (<65 г/л или <4 ммоль/л)
Лейкоциты х109 >4,0 3.0—3,9 2,0—2,9 1,0—1,0 <1,0
Гранулоциты х109 >2,0    1,5—1,9 1,0—1,4 0,5—0,9 <0,5
Тромбоциты х109 >100  75—99  50—74  25—49  <25
Кровотечение Отсутствует  Слабые петехии  Не требует лечения или переливания крови Выраженное, требующее переливания крови до 4 раз по 500 мл Необходимо переливание крови более чем 4 раза по 500 мл
Желудочно-кишечные
 Билирубин  1,25xN*   1,26—2,5xN*  2,6—5xN*   5,1—10xN*   >10xN*
Аминотрансферазы (ACT, АЛТ)  1,25xN*  1,26—2,5xN*  2,6—5xN*  5,1—10xN*  >10xN*
Щелочная фосфатаза  1,25xN*  1,26—2,5xN*  2,6—5xN*  5,1—10xN*  >10xN*
Тошнота, рвота  Отсутствует Тошнота Рвота преходящая Рвота, требующая лечения Непереносимая рвота
Диарея  Отсутствует  Преходящая  Переносимая  Непереносимая, требующая лечения  Геморрагическая; дегидратация, требующая в/в инфузий
Состояние полости рта  Без изменений  Зуд, жжение эритема  Эритема, язвы прием пищи не затруднен  Язвы, трудно принимать пищу, требуется только жидкая пища   Питание невозможно
Почечная
Остаточный азот или креатинин  1,25xN*  1,26—2,5xN*  2,6—5xN*  5,1—10xN*  >10xN*
Протеинурия Отсутствует  1+
<0,3 г%
<3 г/л

2—3+
0,3—1,0 г%
3—10 г/л

  4+
>1,0г%
>10 г/л
Нефротический синдром
Гематурия  Нет  Микроскопическая  Макроскопическая Макроскопическая+ сгустки  Обструкционная уропатия
Легочные Отсутствуют Рентгенологические изменения минимальны, без симптомов Умеренные симптомы, не требующие специального лечения Одышка, периодическая в покое Одышка не прекращается, требуется постоянное пребывание в постели
Температура Нормальная  <38°С   38—40°С   >40°С  Повышение температуры с понижением артериального давления (коллапс).
Аллергические  Отсутствуют  Дерматит или отек  Бронхоспазм, не требующий лечения  Бронхоспазм, требующий лечения  Анафилактический шок
Кожные  Эритема Сухое шелушение, образование везикул, зуд  Влажное шелушение, изъязвление  Некрозы, требующие оперативного вмешательства, шелушащийся дерматит
Волосы  Без изменений Минимальная потеря волос  Умеренная гнездная алопеция Полная, но обратимая алопеция  Полная, необратимая алопеция
Инфекция Отсутствует  Локальная  Средней степени  Тяжелая  Угрожающая, сепсис
Сердечные
Нарушение ритма  Нет  Синусовая тахикардия 100 уд/минуту в покое  Однофокусная желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия Многофокусная экстрасистолия  Желудочковая тахикардия
Нарушение функции  Отсутствует Бессимптомное нарушение сердечной деятельности  Преходящая симптоматическая дисфункция, требующая лечения  Симптоматическая дисфункция, корригируемая лечением  Симптоматическая дисфункция, не корригируемая лечением
Перикардит Нет  Бессимптомное накопление жидкости  Симптома тические нарушения, не требующие лечения  Тампонада, требующая пункции перикарда  Тампонада, требующая хирургического вмешательства
Нейротоксичность
Состояние сознания  Настороженность  Преходящая сонливость  Сонливость (время бодрствования > 50%)  Сонливость 
(время бодрствования <50%) 
Кома
Периферические нейропатии  Отсутствуют  Парестезии и/или снижение сухожильных рефлексов  Тяжелые парестезии, умеренная слабость  Парезы  Паралич
Запоры** Нет  Редкие  Умеренные  Вздутие живота  Вздутие живота, рвота
Боль***  Отсутствует Слабая  Умеренная  Сильная  Невыносимая, требующая применения наркотиков
*— верхняя граница нормальных показателей.
** — не имеются в виду запоры в результате применения наркотиков.
*** — боль, обусловленная лечением, но не болезнью.

 

Побочное влияние химиопрепаратов часто оказывается лимитирующим. Для большинства противоопухолевых агентов токсическое действие, соответствующее 3-й и более степени токсичности является показанием к прекращению химиотерапии и требует проведения интенсивного симптоматического лечения.
Если стандарты суппортивной терапии при медикаментозном лечении пациентов совершенствуются регулярно, то методика профилактики нежелательных явлений у медперсонала, работающего с химиопрепаратами, требует дальнейшего развития. Как уже было отмечено выше, кроме прямой защиты при контакте с данными веществами, опосредованного уменьшения неблагоприятного воздействия на медперсонал можно добиться путем снижения кратности введения препаратов в тех случаях, когда это не противоречит стандартам химиотерапевтического лечения и способствует сохранению его эффективности. Таким образом, возникает необходимость повышения разовой дозы препарата, и, соответственно, использования флаконов с большей дозой вещества. Следует также еще раз подчеркнуть, что таким образом частично решается вопрос фармакоэкономической составляющей лечения – как правило, более крупные расфасовки имеют меньшую стоимость для пациента, чем несколько флаконов с меньшей дозой.
В связи с этим представляют интерес предложения на фармацевтическом рынке препаратов под торговой маркой «Виста», которая предоставила несколько ключевых препаратов для лечения основных локализаций злокачественных опухолей в крупных дозах. Рассмотрим некоторые из них в рамках стандартных схем лечения.

 Vista Mediclub foto

ПАКЛИТАКСЕЛ – противоопухолевый препарат группы таксанов. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счёт подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звёзд микротрубочек во время митоза.
Препарат широко используется в лечении большого количества опухолей, в том числе молочной железы, яичников, головы и шеи, легких. Известны как сочетания данного препарата с цитостатиками других групп, так и монорежимы. Последние часто предлагают дробное введение в еженедельном режиме – в дозе 75 мг/м2. Такой режим позволяет избежать ранних побочных эффектов, но кумулятивные явления не уменьшаются, а порой даже нарастают. Кроме того, еженедельные инфузии требуют частой венепункции либо установки центрального порта (дорогостоящая процедура со своими возможными осложнениями), также увеличивается количество и частота манипуляций медперсонала с данным высокотоксичным химиопрепаратом. Поэтому при отсутствии особых показаний предпочтение следует отдавать классическим схемам введения паклитаксела в поли- или монорежиме 1 раз в три недели, исходя из дозы 135-200 мг/м2 в зависимости от показаний. Наличие на рынке расфасовок «Паклитаксел-Виста» по 30, 100, 150, 260 и 300 мг позволяет максимально точно подобрать количество флаконов на одно введение, что позволяет избежать увеличения количества потенциально опасных манипуляций медперсонала с химиопрепаратом.
ДОЦЕТАКСЕЛ – еще один представитель группы таксанов, сходный по действию с паклитакселом. Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел долго сохраняется в клетках, где достигаются его высокие концентрации. Доцетаксел активен в отношении некоторых (но не всех) клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. Имеет широкий спектр активности в отношении опухолей разных локализаций: молочной железы, яичников, простаты, головы и шеи, легких. Используется в дозах 75-100 мг/м2, раз в три недели, иногда в монорежиме, чаще – в комбинациях с цитостатиками других групп.
Доцетаксел предлагается в ассортиментном ряду «Виста» в расфасовках по 20, 80 и 140 мг, что облегчает максимальное приближение к расчетной дозе при необходимости комбинации разных количеств препарата во флаконах. Как уже говорилось выше, это способствует повышению безопасности контакта медперсонала с данным лекарственным средством, а также позволяет избежать дополнительных трат, неминуемо возникающих при достижении требуемой дозы химиотерапевтического препарата посредством нескольких флаконов, содержащих малые дозы действующего вещества в каждом из них.
ИРИНОТЕКАН - цитотоксический препарат из группы камптотецинов. Является ингибитором топоизомеразы I. Иринотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксичность иринотекана обусловлена повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе её синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным иринотеканом, топоизомеразой I и ДНК.
Препарат используется главным образом для терапии опухолей желудочно-кишечного тракта, реже – при раке яичников, легких, в последнее время появились сообщения об успешном применении препарата при рецидивирующих глиобластомах.
При лечении колоректального рака и рака поджелудочной железы, обычными дозами иринотекана являются 90 мг/м2 в 1-й и 3-й дни до 180 мг/м2 в 1-й день 15-21-дневного цикла. Дозы при лечении глиобластом могут варьировать от 125 мг/м2 до 350 мг/м2. Поскольку при повышении дозы увеличивается риск побочных явлений, основными из которых являются тошнота и диарея с последующим обезвоживанием, такие пациенты нуждаются в большом количестве сопроводительных препаратов, нацеленных на нормализацию водно-солевого баланса и прочих. Кроме того, в большинстве случаем лечение иринотеканом осуществляется в комбинации с другими цитостатиками (5-фторуарацилом, оксалиплатином, капецитабином) или таргетными препаратами (например, бевацизумабом), что существенно увеличивает как количество побочных реакций и финансовую нагрузку на пациента, так и риск возникновения токсических реакций у медперсонала, контактирующего с препаратом. В этом случае, опять-таки, важно наличие расфасовок химиотерапевтического препарата в разных дозах. На примере линейки онкологических лекарственных средств «Виста», дозировки иринотекана представлены по 100, 300 и 500 мг. Наличие крупных доз препарата в одном флаконе создает максимальное удобство достижения необходимой индивидуальной дозы одним флаконом и уменьшения количества манипуляций с флаконами.
ГЕМЦИТАБИН - цитотоксический препарат, антиметаболит из группы антагонистов пиримидинов. Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к её растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид. В результате этих событий наступает полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированный лизис клетки, известный как апоптоз.
Гемцитабин имеет широкие показания к применению, в первую очередь при заболеваниях гепато-панкреато-дуоденальной системы, легких, яичников, мочевого пузыря, реже – при терапии опухолей почек, головы и шеи, некоторых видов сарком мягких тканей и злокачественных лимфом. В свое время препарат стал находкой в лечении опухолей поджелудочной железы, сменив малоэффективные устаревшие схемы прежних лет. Варианты дозирования при назначении гемцитабина зависят от режима назначения – монотерапии или комбинации с другими препаратами (капецитабином, препаратами платины и так далее) и составляют в среднем 1000-1250 мг/м2. Большинство схем предполагают введение препарата 2-х или 3-хкратно с недельным перерывом, с повторением курса через 14 дней. Учитывая крайнюю важность точного расчета однократной дозы на введение, важно иметь различные формы расфасовки препарата для экономически обоснованного подхода к лечению. Предложения лекарственных препаратов «Виста» предполагают три варианта дозировки – 200, 1000 и 2000 мг гемцитабина. Последний вариант особенно интересен, так как средняя назначаемая доза обычно колеблется от 1800 до 2200 мг на пациента. В таком случае упаковка 2000 мг становится выгодной как с точки зрения фармакоэкономики, так и с точки зрения минимизации количества манипуляций при растворении/разведении и введении препарата.
Таким образом, при использовании флаконов с большей дозой цитостатиков достигается уменьшение непосредственного контакта медперсонала с потенциально опасными веществами, значительное сокращение количества манипуляций во время их растворения/разведения, а также удешевление процедуры утилизации токсичных отходов химиопрепаратов. Кроме того, при анализе частоты и тяжести побочных эффектов у пациентов доказано, что при еженедельном введении паклитаксела кумулятивные неблагоприятные явления значительно выше, чем при дозировании раз в 3 недели. В схемах лечения КРР классические 48-часовые инфузии 5ФУ с использованием инфузоматов значительно уменьшали явления флебитов по сравнению с регистрацией таковых при модифицированных схемах с еженедельным введением данного препарата либо при инфузиях в течение 3-4 дней подряд. Установка центральных венозных портов при таких режимах частично решает проблему, однако сама процедура является дорогостоящей и также может привести к ряду осложнений вследствие нарушения техники манипуляции или неправильного ухода за портом в дальнейшем.
Изложенные выше факты позволяют сделать вывод о важнейшем значении дальнейшего освоения высокодозовых схем химиотерапии при раке грудной железы, колоректальном раке, раке яичников и прочих локализаций при условии грамотной суппортивной терапии и, конечно, уверенности в качестве используемых химиопрепаратов.

Список литературы:

1. NIOSH, 2004, www.cdc.gov/niosh/docs/2004-165/
2. Falck, Pentti Gröhn, Marja Sorsa, Harri Vainio, Erkki Heinonen, LarsR. Holsti.; MUTAGENICITY IN URINE OF NURSES HANDLING CYTOSTATIC DRUGS. Kai The Lancet,1979 Sept; Volume 31: 29-32;
3. Sessink PJ(1), Bos RP. Drugs hazardous to healthcare workers. Evaluation of methods for monitoring occupational exposure to cytostatic drugs. Drug Saf. 1999 Apr;20(4): 347-59.
4. Devid Henry, Carrie Taylor Pharmacoeconomics of Cancer Therapies: Considerations With the Introduction of Biosimilars. Devid Henry, Carrie Taylor. Seminars in oncology, 2014 Volume 41, Supplement 3, Pages S13–S20
5. "Державний реєстр лікарських засобів України» МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ, Департамент фармацевтичної діяльності, Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України : http://www.drlz.com.ua/
6. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Паклитаксел – Віста http://vista-mediclub.com/index.php/preparaty-vista/53-paklitaksel-vista:
7. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Доцетаксел – Віста http://vista-mediclub.com/index.php/preparaty-vista/56-docetaksel-vista :
8. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Іринотекан – Віста: http://vista-mediclub.com/index.php/preparaty-vista/958-irinotekan-vista
9. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Гемцитабін – Віста : http://vista-mediclub.com/index.php/preparaty-vista/959-gemcitabin-vista