Часть 1. Обзор 3-го международного Консенсуса руководств ESO-ESMO по лечению распространённого рака грудной железы

3d Eso Esmo Int ConsensusPNG

3-я международная согласительная конференция по лечению распространённого рака грудной железы (РРГЖ), как неоперабельного местнораспространённого, так и метастатического) была проведена в Лиссабоне в ноябре 2015 г. с целью выработки наилучших подходов к ведению пациентов с данной патологией. До её начала 44 эксперта из крупнейших онкологических центров мира образовали рабочую группу, которая подготовила систематизированные наборы рекомендаций с применением методологии создания руководств ESMO на основании опубликованных данных клинических исследований. В конференции принимали участие более 1100 делегатов из 84 стран, обсудившие выработанные рекомендации. В дальнейшем созданный документ согласовывался с наиболее авторитетными международными онкологическими организациями. В результате проведенной работы в декабре 2016 г. в журнале «Annals of Oncology»1 был опубликован консенсус руководств ESO (European School of Oncology) и ESMO (European Society of Medical Oncology) по лечению РРГЖ, поддержанный EUSOMA (European Society of Breast Cancer Specialists), ESTRO (European Society of Radiation Oncology), UICC (Union for International Cancer Control), SIS (Senologic International Society), FLAM (Federatiоn LatinoAmericana de Mastologia), ASCO (American Society of Clinical Oncology), OECI (Organization of European Cancer Institutes), BCRF (Breast Cancer Research Foundation) и the Susan G Komen for the Cure. Такая широкая международная поддержка заставляет с особым вниманием отнестись к рекомендациям данного Консенсуса, в полной мере придерживающегося принципов доказательной медицины. Опубликованное руководство призвано обновить рекомендации 2-го аналогичного Консенсуса2 2014 г. с учётом полученных за прошедшее время результатов клинических исследований.
Несмотря на прилагаемые усилия мирового онкологического сообщества, медиана выживаемости больных с метастатическим раком грудной железы (МРГЖ) остаётся около 2-3 лет, не изменившись со времени публикации редакции документа 2014 г. По-прежнему, рабочая группа признаёт таких пациентов поддающимися влиянию лечения, но при этом неизлечимо больными, поскольку пятилетняя выживаемость составляет всего около 25%. Отмечается неудовлетворительно медленный прогресс на протяжении последних 10 лет в вопросах результативности лечения, качества жизни пациентов и знаний о РРГЖ в целом. Также остаётся очень низким уровень доказательной базы по многим рекомендациям, в связи с чем крайне необходимы новые клинические исследования для данной патологии.
Для корректной оценки обоснованности доказательной базой каждого утверждения и градации рекомендаций Консенсуса, нужно принять во внимание нижеследующую шкалу, рекомендованную рабочей группой в публикациях 2014 г и 2016 г.:
1A. Сильная рекомендация, высокое качество доказательств (польза однозначно превышает риск и возможные осложнения; использовались рандомизированные клинические исследования без существенных ограничений или безупречные неэкспериментальные исследования; крайне рекомендовано и может использоваться для большинства пациентов в большинстве ситуаций без ограничений).
1B. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств (польза однозначно превышает риск и возможные осложнения; применялись рандомизированные клинические исследования с существенными ограничениями (неполные результаты, методологические погрешности, неточности или случайные ошибки) или исключительно сильные неэкспериментальные исследования; рекомендовано и может использоваться для большинства пациентов в большинстве ситуаций без ограничений).
1C. Сильная рекомендация, низкое качество доказательств (польза однозначно превышает риск и возможные осложнения; использовались неэкспериментальные исследования или серии случаев; рекомендовано, однако рекомендация может быть изменена с учётом возможного появления доказательств более высокого качества). 
2A. Слабая рекомендация, высокое качество доказательств (польза примерно равна риску и возможным осложнениям; применялись рандомизированные клинические исследования без существенных ограничений или безупречные неэкспериментальные исследования; в целом рекомендовано, но наилучший выбор может отличаться с учётом конкретной клинической ситуации, особенностей пациента и социальных условий).
2B. Слабая рекомендация, среднее качество доказательств (польза примерно равна риску и возможным осложнениям; использовались рандомизированные клинические исследования с существенными ограничениями (неполные результаты, методологические погрешности, неточности или случайные ошибки) или исключительно сильные неэкспериментальные исследования; в целом рекомендовано, но наилучший выбор может отличаться с учётом конкретной клинической ситуации, особенностей пациента и социальных условий).
2C. Очень слабая рекомендация, низкое качество доказательств (польза примерно равна риску и возможным осложнениям; применялись неэкспериментальные исследования или серии случаев; другие альтернативы могут быть эквивалентными).
По вопросам, не имеющим на сегодняшний день доказательной базы, рабочей группой принималось совместное решение, обозначаемое как экспертное мнение (ЭМ).
В разделе общих рекомендаций обращает на себя появление (по сравнению с консенсусом 2014 г.) указаний, касающихся оптимизации финансовых расходов на лечение пациентов с РРГЖ. Это связано как с ростом стоимости новых препаратов, так и с возрастающим количеством пациентов, получающих такие препараты в течение длительного времени в режиме терапии «хронического состояния». Рекомендации уровня ЭМ касаются необходимости использования инструментов для оценки соотношения положительных, отрицательных и финансовых аспектов терапии: Шкала величины клинической пользы ESMO (см. приложение 1) или Оценочная платформа ASCO (см. приложение 2). Отмечается, что эти объективные шкалы дают возможность оценить реальный размер положительного влияния нового лечения и помогают расставлять приоритеты в расходовании на терапию доступных финансов, особенно в странах с ограниченными ресурсами. 
Также в консенсус включены следующие новые частные рекомендации:
• У пациентов с длительной стабилизацией РРГЖ скрининговое обследование молочных желез должно быть обязательной опцией (ЭМ).
• Биопсию метастатических очагов (предпочтительно с гистологическим исследованием) следует выполнять при необходимости подтверждения диагноза и легкодоступности таких метастазов, особенно при первом установлении диагноза МРГЖ (рекомендация 1В, см.приложение 3.1, 3.2 в Части 2 Обзора).
• Биологические маркеры метастатической опухоли (особенно ER, PgR, HER-2) рекомендуется оценивать как минимум единожды при возможности выполнения биопсии (1В).
• В настоящее время неизвестно, каким результатом следует руководствоваться при отличии биологии первичной опухоли от метастатической. Рекомендуется использовать таргетную терапию (гормональную и/или анти-HER-2) в случае наличия соответствующих рецепторов хотя бы по результатам одной из биопсий, независимо от времени её выполнения. (ЭМ, см.приложение 3.3 в Части 2 Обзора).
• На настоящий момент не доказано увеличение выживаемости при удалении первичной опухоли при МРГЖ, исключением возможно являются пациенты с отдалёнными метастазами только в костях. Такой подход, однако, может рассматриваться для отдельных пациентов, особенно для улучшения качества жизни больных, обязательно принимая во внимание их предпочтения. (2В, см. приложения 3.4, 3.5, 3.6 в Части 2 Обзора).

Приложение 1. Шкала величины клинической пользы ESMO.3

Ценность любого нового препарата или стратегии лечения определяется соотношением величины их клинической пользы и стоимости. Доказательства такой пользы получают из клинических исследований, особенно рандомизированных ІІІ фазы, которые генерируют нестратифицированные данные касательно эффективности, полезности и безопасности новых терапевтических инструментов. При этом положительные результаты лечения могут варьировать от минимальных (несколько недель выживаемости без прогрессии) до крайне выраженных (улучшение долгосрочной выживаемости). Для оценки ценности новых терапевтических подходов в терапии солидных опухолей ESMO был разработан структурированный и воспроизводимый инструмент- шкала величины клинической пользы, которая позволяет оптимизировать финансовые затраты на лечение с учётом различной результативности каждого препарата.
Для рассчёта показателя клинической пользы препарата по шкале ESMO используются данные сравнительных клинических исследований по результатам выживаемости, качества жизни, суррогатных показателей выживаемости и качества жизни (выживаемость до прогрессии и др.), токсичности лечения. Разработаны формы, которые заполняются с использованием указанных данных отдельно для радикального лечения (критически важным является наличие либо улучшения выживаемости более чем на 5% при наблюдении ≥ 3 года, либо улучшение безрецидивной выживаемости при коротком периоде наблюдения) и для паллиативного лечения (критически важным является увеличение общей выживаемости более чем на 12 месяцев или ≤ 12 месяцев, либо улучшение выживаемости до прогрессии более чем на 6 месяцев, или ≤ 6 месяцев). После стратификации препаратов по результатам исследований получают следующую шкалу:
1) Радикальное лечение: 
• А, В С.
2) Паллиативное лечение:
• 5, 4, 3, 2, 1.
При этом показатели А и В, 5 и 4 определяют высокий уровень клинической пользы в соответствующих группах, а показатель 5 кроме улучшения выживаемости должен быть связан с уменьшением токсичности лечения или улучшением качества жизни пациентов.
Просчитаны уровни клинической пользы для большого количества новых препаратов, их комбинаций и подходов к терапии, в частности некоторые показатели для лечения рака молочной железы таковы:
• Химиотерапия ± трастузумаб- А.
• Т-DM1 против лапатиниб + капецитабин - 5.
• Трастузумаб + химиотерапия ± пертузумаб - 4.
• Лапатиниб ± трастузумаб - 4.
• Капецитабин ± лапатиниб - 3.
• Эрибулин против другой химиотерапии - 2.
• Паклитаксел ± бевацизумаб - 2.
• Экземестан ± эверолимус - 2.

Vista Mediclub foto

Приложение 2. Оценочная платформа ASCO.4

В 2007 г. была разработана первая версия данного инструмента как концептуальная модель, включавшая такие элементы результативности терапии как клиническая польза, токсичность и облегчение симптомов, на основе которых вычислялась чистая сумма клинической пользы и указывалась стоимость препаратов. В мае 2016 г. была опубликована последняя версия платформы, в которой добавлены аспекты качества жизни пациентов. В настоящее время платформа представлена в виде двух форм (для радикального (адъювантный режим) и паллиативного лечения), в которые включены следующие элементы:
1. При РРГЖ заполняются следующие разделы:
• Клиническая польза (общая и безрецидивная выживаемость, объективный ответ).
• Токсичность режима (частота различных степеней токсичности).
• Дополнительные баллы (величина выигрыша в выживаемости, облегчение симптомов болезни, улучшение качества жизни, наличие интервала без лечения).
• Рассчёт чистой суммы клинической пользы.
• Рассчёт стоимости лечения (отдельно оплата пациентом и реимбурсация).
2. Разделы формы для адъювантных режимов:
• Клиническая польза (общая выживаемость и выживаемость до прогрессии).
• Токсичность режима (частота различных степеней токсичности).
• Дополнительные баллы (величина выигрыша в выживаемости).
• Рассчёт чистой суммы клинической пользы.
• Рассчёт стоимости лечения (отдельно оплата пациентом и реимбурсация).
Данные для заполнения разделов получают из сравнительных рандомизированных исследований, где каждому полученному результату соответствует определённое количество баллов в форме. Конечная сумма баллов соотносится со стоимостью соответствующего лечения, позволяя пациенту и врачу принимать взвешенное решение при выборе терапии с учётом предпочтений больного, имеющихся целей и обстоятельств. 

Литература:

1 3rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). F. Cardoso, A. Costa, E. Senkus et al. Annals of Oncology 0: 1–17, 2016.
2 ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). F. Cardoso, A. Costa, L. Norton et al. Annals of Oncology 00: 1–18, 2014.
3A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). N.I.Cherny, R.Sullivan , U.Dafni et al. Annals of Oncology 26:1547–1573, 2015.
4Updating the American Society of Clinical Oncology Value Framework: Revisions and Reflections in Response to Comments Received. Lowell E. Schnipper, Nancy E. Davidson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 34, No 24 (August 20), 2016: pp 2925-2934.

Авторский перевод врача-онколога М.Ю. Басараба под редакцией коллегии Vista-Mediclub