Часть 3. Обзор 3-го международного Консенсуса руководств ESO-ESMO по лечению распространённого рака грудной железы.

Часть 2 смотрите по ссылке: 
http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/1940-chast-2-obzor-3go-mezhdunarodnogo-konsensusa-rukovodstv-esoesmo-po-lecheniju-rasprostranjonnogo-raka-grudnoj-zhelezy

3d Eso Esmo Int ConsensusPNG

Новые рекомендации по лечению HER-2+ РРГЗ:

• Анти- HER-2 терапия при отсутствии противопоказаний должна предлагаться всем пациентам с HER-2+ РРГЗ в первой линии лечения (1A).
• Поскольку до настоящего времени для комбинации ГТ и анти-HER-2-препаратов (трастузумаба или лапатиниба) в качестве первой линии терапии при ER+/ HER-2+ доказано улучшение PFS (progression free survival, безпрогрессивная выживаемость), но не OS (overall survival, общая выживаемость) по сравнению с моно-ГТ, такая комбинация рекомендована пациентам с противопоказаниями или отказом от химиотерапии (ХТ), длительным интервалом до прогрессии в метастатическую болезнь, минимальной распространённостью МРГЗ (без висцеральных метастазов), и/или высоким уровнем экспресии ER/PgR (1A, см. приложение 3.7).
• Пациентам с ER+/ HER-2+, которым выбрана в качестве первой линии лечения комбинация ХТ и анти- HER-2 препарата, рекомендовано применение в последующем поддерживающей ГТ и анти- HER-2 терапии (IC).
• В случае прогрессии при применении комбинации ХТ/ анти- HER-2 или ГТ/ анти- HER-2 показано продолжение анти- HER-2 терапии (оптимальная продолжительность неизвестна) со сменой второго компонента комбинации (IB, см.приложение 3.8).
• Также неизвестна оптимальная продолжительность анти- HER-2 терапии при достижении полной ремиссии, решение должно приниматься с учётом токсичности, доступности и стоимости лечения (ЭМ).
Стандартом первой линии лечения пациентов без анти-HER-2 терапии в анамнезе является комбинация ХТ+трастузумаб+пертузумаб. В случае применения анти-HER-2 препарата в качестве (нео)адъювантного с интервалом до прогрессии в МРГЗ более 12 месяцев такая комбинация рекомендуется как важная опция. (1A, см. приложение 3.9).
• Рекомендуется применение терапии ХТ+трастузумаб+пертузумаб в качестве второй линии, если она не была применена ранее (ЭМ).
• При прогрессии на терапии с использованием трастузумаба применимой опцией является лапатиниб+трастузумаб. Использование этой комбинации после прогрессии при лечении пертузумабом или TDM-1 не изучено. (1B).
• В первой линии (при отсутствии в анамнезе лечения пертузумабом) HER-2+ МРГЗ рекомендуется комбинация трастузумаба с такими химиопрепаратами как таксан или винорельбин. Другие препараты ХТ могут быть рассмотрены, но менее предпочтительны. (1A, см.приложение 3.10, 3.11).
• Для последующих линий лечения трастузумаб комбинируется с винорельбином или таксаном (в зависимости от первой линии), капецитабином, эрибулином, липосомальными антрациклинами, препаратами платины, гемцитабином, метрономной ХТ метотрексатом и др. (2А).
• Для двойной блокады трастузумаб+пертузумаб рекомендована комбинация с доцетакселом (1A) или паклитакселом (1В), возможно с винорельбином (2A), капецитабином (2A), набпаклитакселом (2В).
• При метастазах в головной мозг HER-2+ МРГЗ рекомендации не отличаются от вышеизложенных. При наличии метастазов только в головной мозг в настоящее время неизвестно влияние добавления ХТ к локальной терапии, рекомендовано возобновление анти-HER-2 терапии, если она была прекращена. (1С).

photo chim preparat

Остались без изменения (или подверглись незначительным изменениям) по сравнению с консенсусом 2014 г. такие рекомендации по лечению HER-2+ РРГЗ:

• В первой линии лечения HER-2+ РРГЗ у пациентов ранее получавших (в адъювантном режиме с интервалом до прогрессии более 12 месяцев) или неполучавших терапию трастузумабом, комбинация ХТ+трастузумаб лучше чем ХТ+лапатиниб в отношении OS и PFS (IA).
• Продолжение тройного режима ХТ+трастузумаб+пертузумаб после прогрессии при его применении не рекомендовано (1A).
• После первой линии таргетной терапии на основе трастузумаба TDM-1 продемонстрировал бо́льшую эффективность в качестве второй линии (по сравнению с лапатинибом+капецитабином) и далее (по сравнению с лечением по выбору врача). Однако данных по эффективности TDM-1 после двойной блокады трастузумабом и пертузумабом пока нет. (1A).

Новые рекомендации по лечению люминального РРГЗ:

• Эндокриная терапия является предпочтительной опцией даже при наличии висцеральных метастазов за исключением висцерального кризиса или признаков эндокринной резистентности (1А).
• Выбор препарата первой линии ГТ для постменопаузальных пациенток зависит как от типа и длительности адъювантной терапии, так и времени от завершения адъювантной терапии до прогрессии. Возможно применение ингибитора ароматазы (ИА), тамоксифена или фулвестранта (в консенсусе 2014 г. фулвестрант в высоких дозах имел рекомендацию 1В). (1А).
• Для постменопаузальных пациенток без адъювантной ГТ в анамнезе комбинация нестероидного ИА и фулвестранта в качестве первой линии лечения обеспечивает повышение OS и PFS по сравнению с ГТ ИА в монорежиме (2В, см.приложение 3.12).
• В первой линии лечения постменопаузальных больных добавление ингибитора CDK4/6 палбоциклиба к ингибитору ароматазы (за исключением случаев прогрессии менее чем через 12 месяцев после завершения адъювантной ГТ) улучшает PFS (10 месяцев) при приемлемом профиле токсичости, результаты по ОS ещё не получены (1А, по данным на момент принятия консенсуса - 3 балла по шкале величины клинической пользы ESMO, см.приложение 3.13).
• Добавление CDK4/6 ингибитора палбоциклиба к фулвестранту после первой линии терапии для пре/пери/постменопаузальных пациенток улучшает PFS (5 месяцев) и качество жизни, данные по ОS ожидаются. Пациенткам с пре/перименопаузой необходимо применение агонистов ЛГРГ. (1А, 4 балла по шкале величины клинической пользы ESMO, см.приложение 3.14).
• Оптимальная последовательность препаратов ГТ после первой линии зависит от ГТ в анамнезе и может быть представлена ИА, тамоксифеном, фулвестрантом+палбоциклибом, ингибитором ароматазы+эверолимусом, тамоксифеном+эверолимусом, фулвестрантом, мегестрола ацетатом и эстрадиолом (наилучшая последовательность ещё не определена) (1А).
• При решении о проведении ГТ пременопаузальным пациенткам опцией выбора является комбинация овариальной супрессии/абляции с дополнительной ГТ (1В).
• Таким дополнительным препаратом могут быть тамоксифен или ИА (при применении ИА овариальная супрессия/абляция абсолютно необходима) (1В). Фулвестрант тоже может применяться, но в настоящее время аналогично требует использования овариальной супрессии/абляции (1С).
• Лапароскопическая билатеральная оофорэктомия гарантирует необходимый уровень эстрогенной супрессии и контрацепцию, а также позволяет избежать потенциальную первичную стимуляцию опухоли агонистами ЛГРГ (ЭМ).

Не изменилась рекомендация по терапии ингибитором mTOR люминального РРГЗ:

• Комбинация эверолимуса и стероидного ИА при прогрессии после ГТ нестероидными ИА обеспечивает повышение PFS без влияния на OS и может рассматриваться в качестве применимой опции (1В, см.приложение 3.15).
• Тамоксифен может комбинироваться с эверолимусом как альтернатива стероидному ИА (2В, см.приложение 3.16).

Новые рекомендации по лечению «тройного негативного» РРГЗ:

• Для лечения «тройного негативного» РРГЗ без ассоциации с BRCA-мутациями применяются общие рекомендации по химиотерапии HER-2- опухолей (1А).
• При лечении в анамнезе антрациклинами с или без таксанов в (нео)адъювантном режиме рекомендована, независимо от BRCA-статуса, химиотерапия карбоплатином с учётом сравнимой с доцетакселом эффективностью, но более благоприятным профилем токсичности (1А, см.приложение 3.17).
• При BRCA-ассоциированном «тройном негативном» (а также резистентном к ГТ) МРГЗ с предшествующим лечением анатрациклинами с или без таксанов (в адъювантном и/или метастатическом режиме) химиотерапия на основе препаратов платины- предпочтительная опция в случае отсутствия такого лечения в анамнезе и недоступности соответствующего клинического исследования (1А).

Другие новые рекомендации консенсуса по лечению РРГЗ от 2016 г.:

Метрономная химиотерапия - приемлемая опция лечения пациентов в случаях, когда не требуется быстрый ответ на терапию. Наиболее изучен режим «СМ» (низкие дозы перорального приёма циклофосфамида и метотрексата), другие режимы в настоящее время изучаются (включая капецитабин и винорельбин). (1В, см.приложение 3.18).
• Даже в случае адъювантного применения антрациклинов при кумулятивной дозе менее предельно допустимой эта группа препаратов может быть снова применена для лечения МРГЗ, особенно при периоде до прогрессии в метастатическую болузнь более 1 года (1С).
• Бисфосфонаты или деносумаб должны рутинно использоваться в комбинации с другим системным воздействием при метастатическом поражении костей (1А). Применение золедроновой кислоты 1 раз в 3 месяца обладает не меньшей эффективностью по сравнению с ежемесячным режимом (1В, см.приложение 3.19). Абсолютно необходимо назначение кальция и витамина D3 при отсутствии противопоказаний (1С).
Для мультигенных панелей или других технологий, касающихся молекулярных изменений в опухолях при РРГЗ, не доказано преимуществ в клинических исследованиях, в связи с чем в настоящее время их следует рассматривать как экспериментальные подходы (1С, см.приложение 3.20).

В консенсусе от 2016 г. также добавлен раздел по поддерживающему и паллиативному лечению:

• Для уменьшения слабости рекомендованы нефармакологические (такие как физические упражнения- 1А) и, при необходимости, фармакологические (2В) методы коррекции.
Нейтропения (как правило нефебрильная)- наиболее частое осложнение при терапии CDK 4/6 ингибиторами. Рекомендована остановка лечения до повышения уровня нейтрофилов как минимум 1,0 х109/л, редукция дозы также может быть рассмотрена (2А).
Неинфекционный пневмонит является редким осложнением применения ингибиторов mTOR. Критически важно обучение пациентов раннему обращению за помощью при появлении респираторных расстройств. Для 2 степени этого осложнения обычно эффективна приостановка лечения и редукция дозы, при 3 степени рекомендуется использование системных стероидов и отмена ингибиторов mTOR. (2А).
• Частыми подострыми осложнениями mTOR-ингибиции являются гипергликемия и гиперлипидемия. До начала лечения требуется исключить наличие диабета или гипергликемии, в процессе лечения необходимо проводить мониторинг этих осложнений. При 1 и 2 степени гипергликемии применяются оральные препараты для терапии диабета и инсулин в соответствии с рекомендациями по лечению сахарного диабета. Статины рекомендованы при 2 и 3 степени гиперхолестеринемии, фибраты- при уровне триглицеридов выше 500 мг/дл (с осторожностью в связи с возможным взаимодействием фибратов и эверолимуса). Приостановка лечения и редукция дозы обычно эффективны при 2 и 3 степени этих осложнений, отмена лечения необходима при 4 степени токсичности. (2А).
• В случае стоматита рекомендовано раннее начало лечения, для 2 и выше степени рекомендована приостановка вызвавшей его терапии и решение вопроса о редукции дозы препаратов (ЭМ). Для профилактики стоматита может использоваться полоскание рта с кортикостероидами, например, 0,5 мг/5 мл дексаметазона для полоскания 10 мл в течение 2 минут. (1В).
• При появлении симптомов диспноэ необходимо исключить плевральный выпот, тромбоэмболию лёгочных артерий, сердечную недостаточность, анемию и медикаментозную токсичность. Ингаляция кислорода не рекомендуется при отсутствии гипоксии. Опиоиды- препараты выбора в паллиативном лечении диспноэ (1А), при беспокойстве пациентов могут быть использованы бензодиазепины (2А). Стероиды могут быть эффективны в случае нарушения дыхания по причине карциноматозного лимфангоита, лучевого или медикаментозного пневмонита, синдрома верхней полой вены, воспалительного компонента, опухолевой обструкции дыхательных путей (при этом стентирование или лазерная деструкция также должны быть рассмотрены) (ЭМ).

Приложение 3. Абстракты клинических исследований1 (см. в разделе "Новости для специалистов")

3rd ESO–ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). F. Cardoso, A. Costa, E. Senkus et al. Annals of Oncology 0: 1–17, 2016.
ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). F. Cardoso, A. Costa, L. Norton et al. Annals of Oncology 00: 1–18, 2014.
A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). N.I.Cherny, R.Sullivan , U.Dafni et al. Annals of Oncology 26:1547–1573, 2015.
4 Updating the American Society of Clinical Oncology Value Framework: Revisions and Reflections in Response to Comments Received. Lowell E. Schnipper, Nancy E. Davidson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 34, No 24 (August 20), 2016: pp 2925-2934.

Авторский перевод врача-онколога М.Ю. Басараба под редакцией коллегии Vista-Mediclub