Часть 1. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

esmo consensus

boklet vista


Колоректальный рак (CRC) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний в западных странах. За последние 20 лет и за последнее десятилетие в частности клинический исход у пациентов с метастатическим CRC (mCRC) значительно улучшился благодаря не только росту числа пациентов, направляемых для прохождения хирургической резекции локализованного метастатического заболевания, но и благодаря более стратегическому подходу к предоставлению системной терапии и широкому использованию аблятивных методов. Это означает увеличение числа пациентов, наблюдаемых мультидисциплинарной командой в специализированных онкологических центрах, а также появление за тот же период времени не только усовершенствованных методов визуализации, но и прогностических молекулярных маркеров. Решения по вопросам терапии для пациентов с метастатическим колоректальным раком должны приниматься на основе фактических данных. Таким образом, настоящие рекомендации ESMO - консенсуса были разработаны на основе имеющейся доказательной базы для обеспечения оказания помощи в лечении и ведении пациентов с mCRC.

Введение

СRC является вторым наиболее часто диагностированным раковым заболеванием в Европе и одной из ведущих причин смертности в Европе и во всем мире [1, 2]. В 2012 году насчитывалось 447 000 новых случаев CRC в Европе с 215 000 случаев смерти, а во всем мире насчитывалось 1,4 миллиона новых случаев заболевания с 694 000 случаев смерти. За последнее десятилетие, в частности, клинические исходы у пациентов с mCRC улучшились. На сегодняшний день медиана общей выживаемости (OS) для пациентов с mCRC, получающих терапию, по данным как III фазы клинических исследований, так и по данным серии масштабных наблюдений (реестров), составляет ~30 месяцев, что более чем в 2 раза больше, чем 20 лет назад.
Тем не менее, остается неясным, какие улучшения и стратегические изменения в лечении и ведении пациентов с mCRC в последние годы привели к улучшению результатов лечения для этих пациентов. Такими значимыми факторами могут быть:
(i) изменения в клинической картине до начала лечения в связи с более тщательным контролем за состоянием пациентов после резекции первичной опухоли и раннего обнаружения метастазов;
(ii) повышение эффективности системной терапии с точки зрения используемых режимов, последовательности введения, количества получаемых линий терапии на основании отбора пациентов с использованием биомаркеров;
(iii) увеличение числа пациентов, получающих лечение с целью облегчения резекции метастазов, что предполагает увеличение числа пациентов с высокой вероятностью излечения и / или безрецидивной выживаемости. И совсем недавно началось использование других аблятивных методов терапии с целью достижение того же результата;
(iv) осуществление стратегии «непрерывного ухода» в сочетании с ранней интеграцией оптимальных мер поддерживающей терапии.
Таким образом, цель настоящих рекомендаций ESMO - консенсуса - отразить диагностические, терапевтические и стратегические улучшения, определившие вклад в текущий уровень развития подходов в лечении и дать рекомендации для комплексного лечения пациентов с mCRC.

Методология

В 2014 году ESMO Guidelines Committee принял решение обновить клинические рекомендации для mCRC, используя подход согласительной конференции. Международная группа экспертов по ведению пациентов с CRC из ряда диагностических и терапевтических дисциплин собралась в Цюрихе в декабре 2014 года с целью обновления существующих принципов ESMO - консенсуса в отношении лечения пациентов с раком толстой и прямой кишки [3]. Предварительно был сформулирован набор тем и были подготовлены три рабочие группы в таких областях:
(i) молекулярная патология и биомаркеры;
(ii) местное и аблятивное лечение (LAT) [в том числе хирургическое, а также лечение пациентов с олигометастатической болезнью (OMD)];
(iii) лечение метастатического заболевания.
Каждый член группы был отнесен к одной из указанных выше рабочих групп. До начала конференции были выявлены клинически значимые вопросы для каждой рабочей группы. Каждая рабочая группа отвечала за обзор соответствующей литературы с целью подготовки предварительных рекомендаций в отношении каждого из возложенных на них вопросов. Не предпринимался ни один систематический поиск литературы. Экспертам в каждой группе было предложено заранее представить свои рекомендации с целью дальнейшей их структуризации в процессе обсуждения на сессии.
Во время конференции в параллельных сессиях, три рабочие группы обсудили вопросы и достигли согласия по рекомендациям в отношении всех позиций. Рекомендации из каждой группы затем были представлены всей группе экспертов, где они были обсуждены и изменены в соответствии с требованиями, пока не был достигнут полный консенсус.
Была использована адаптированная версия «Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System», чтобы определить уровень доказательств и сильные стороны каждой рекомендации, предложенные группой, как и для всех ESMO - консенсуса руководств по клинической практике ESMO (приводятся далее в тексте в квадратных скобках). Заявления, сделанные на основе мнения экспертов, также считаются оправданными с позиции внедрения их в стандартную клиническую практику специалистами ESMO. Эти руководства ESMO- консенсуса базируются на опубликованных материалах в 2012 году [3] и должны быть использованы в качестве поддержки ESMO -руководства 2014 г по клинической практике [5].

Молекулярная патология и биомаркеры

Клиническое или биологическое подозрение наличия у пациента mCRC всегда должно быть подтверждено адекватной радиологической
визуализацией и гистологией первичной опухоли или метастазов, которые, в случае необходимости, проводятся до начала системной терапии [5]. Образцы тканей, как правило, берутся в диапазоне от больших образцов опухоли к меньшим образцам биопсии / эндоскопии. Всякий раз, когда это возможно, любые диагностические процедуры отбора проб биопсии или ткани должны быть направлены на максимальное число собранных образцов (в идеале N = 10 биопсий). В дополнение к образцам, взятым для обработки, следует собирать дополнительный замороженный материал, чтобы обеспечить возможность для будущих «новых» тестов, которые будут проводиться на замороженной ткани при необходимости. Важно также, что все ткани и образцы биопсии обрабатываются надлежащим образом в целях содействия эффективному и точному молекулярному тестированию.

Обработка ткани

Стандартизация тканей для пациентов с метастатическим колоректальным раком, по-прежнему, остается проблемой. Время от взятия проб тканей до момента их фиксации должно быть сведено к минимуму (лишь несколько минут, если это возможно), чтобы предотвратить деградацию белков и нуклеиновых кислот, которые могут возникнуть во время холодовой ишемии [6, 7]. Фиксирование в 10% нейтральном буферном формалине (4% -ный раствор формальдегида), который широко доступен, как правило, совместимо с любой процедурой для белка, РНК и / или ДНК-анализа биомаркеров. Время фиксации должно быть от 6 до 48 ч [8]. Более или менее продолжительное время фиксации может неблагоприятно повлиять на тестирование биомаркеров, в то время как недостаточная обработка также связана с недостаточной морфологической картиной ткани [9]. Кислотные фиксаторы (например, Bouin) не рекомендуются, так как они ведут к быстрой деградации нуклеиновых кислот [10]. Точно так же, ускоренная фиксация при помощи нагретого формалина не рекомендуется, поскольку это ухудшает морфологию тканей и влияет на результаты молекулярных исследований [11]. Анализы биомаркеров следует проводить в рамках 4-6 недель, так как старение фиксированных формалином, залитых парафином срезов тканей вызывает деградацию обоих эпитопов (антигенных детерминант) и ДНК [12].

Рекомендация 1: обработка ткани.

• Рекомендуется фиксация 10% нейтральным буферным формалином (4% формальдегида) [V, A].
• Время фиксации должно быть не менее 6 часов и не более 48 часов по продолжительности. В случае микроволновой усиленной фиксации,
качество обеих нуклеиновых кислот и белков должны быть проверены [IV, А].
• Профили для тестирования биомаркеров в идеале должны быть сокращены немедленно перед анализом [IV, A].

Отбор образцов для тестирования биомаркеров

Патологоанатом играет центральную роль в тестировании биомаркеров и может либо выполнить исследование биомаркеров в лаборатории (если она была аккредитована для тестирования биомаркеров), либо отправить блок ткани в аккредитованную лабораторию для внешнего тестирования. В обоих случаях патологоанатом должен пересмотреть имеющийся материал для каждого пациента и выбрать наиболее подходящий тканевой фрагмент, который будет использоваться для тестирования. Патологоанатом должен также гарантировать, что фрагмент ткани, выбранный для анализа биомаркеров, содержит достаточное количество опухолевых клеток для анализа [13]. Это особенно важно для тестирования биомаркеров на основе ДНК- или РНК, таких как анализ мутаций RAS, поскольку низкая фракция опухолевых клеток может привести к размыванию мутантных аллелей и ложноотрицательным результатам [14, 15]. Для того чтобы оценить содержание опухолевого образца, рекомендуется проводить исследование гематоксилин-эозином окрашенных тканей в парафиновом блоке, предназначенного для экстракции ДНК и анализа мутаций до экстракции ДНК.
Минимальная требуемая доля опухоли по сравнению с нераковыми клетками будет зависеть от метода генотипирования. Было продемонстрировано, что содержание опухолевых клеток < 30% может привести к ложно-отрицательныv результатам при использовании техники с низкой чувствительностью, таких как Sanger секвенирование [16, 17]. В таких случаях, рекомендуемое содержание неопластических клеток, по меньшей мере, 50. Срезы ткани с высоким содержанием опухоли могут быть использованы непосредственно. В образцах с низким содержанием опухолевых клеток, где это целесообразно (подходящая топография) может быть сделан соскоб (ручное макро-иссечение) с препарата ткани для того, чтобы обогатить содержание опухолевых клеток. Лазерное микро-рассечение может также использоваться, но эта технология не является широкодоступной и требует навыков от патологоанатома, дополнительной работы и, следовательно, высоких затрат.

Рекомендация 2: отбор образцов для исследований биомаркеров.

• Патологоанатом должен рассмотреть все имеющиеся образцы опухоли, чтобы выбрать те, которые являются наиболее подходящими для биомаркера анализ [IV, A].
• Рекомендуется обогащение образцов с помощью макро-иссечения с целью максимального увеличения содержания опухолевых клеток (> 50%) до экстракции ДНК [III, A].

References

1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013; 49: 1374–1403.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359–E386.
3. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A et al. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23: 2479–2516.
4. Dykewicz CA, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America, American Society of Blood and Marrow Transplantation. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.
5. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3): iii1–iii9.
6. Neumeister VM, Anagnostou V, Siddiqui S et al. Quantitative assessment of effect of preanalytic cold ischemic time on protein expression in breast cancer tissues. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 1815–1824.
7. Portier BP, Wang Z, Downs-Kelly E et al. Delay to formalin fixation ‘cold ischemia time’: effect on ERBB2 detection
8. Engel KB, Moore HM. Effects of preanalytical variables on the detection of proteins by immunohistochemistry in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. Arch Pathol Lab Med 2011; 135: 537–543.
9. Arber DA. Effect of prolonged formalin fixation on the immunohistochemical reactivity of breast markers. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2002; 10: 183–186.
10. Babic A, Loftin IR, Stanislaw S et al. The impact of pre-analytical processing on staining quality for H&E, dual hapten, dual color in situ hybridization and fluorescent in situ hybridization assays. Methods 2010; 52: 287–300.
11. Chafin D, Theiss A, Roberts E et al. Rapid two-temperature formalin fixation. PLoS One 2013; 8: e54138.
12. Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ et al. Second ESMO consensus conference on lung cancer: pathology and molecular biomarkers for non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2014; 25: 1681–1690.
13. van Krieken JH, Jung A, Kirchner T et al. KRAS mutation testing for predicting response to anti-EGFR therapy for colorectal carcinoma: proposal for an European quality assurance program. Virchows Arch 2008; 453: 417–431.
14. Dijkstra JR, Heideman DA, Meijer GA et al. KRAS mutation analysis on low percentage of colon cancer cells: the importance of quality assurance. Virchows Arch 2013; 462: 39–46.
15. Tsiatis AC, Norris-Kirby A, Rich RG et al. Comparison of Sanger sequencing, pyrosequencing, and melting curve analysis for the detection of KRAS mutations: diagnostic and clinical implications. J Mol Diagn 2010; 12: 425–432.
16. Carotenuto P, Roma C, Rachiglio AM et al. Detection of KRAS mutations in colorectal carcinoma patients with an integrated PCR/sequencing and real-time PCR approach. Pharmacogenomics 2010; 11: 1169–1179.
17. Tol J, Dijkstra JR, Vink-Borger ME et al. High sensitivity of both sequencing and real-time PCR analysis of KRAS mutations in colorectal cancer tissue. J Cell Mol Med 2010; 14: 2122–2131.