Часть 5. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

Ссылка на Часть 4. Рекомендации ESMO-консенсуса http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/2119-chast-4-rekomendacii-esmokonsensusa-po-vedeniju-pacientov-s-metastaticheskim-kolorektalnym-rakom-2016

 

esmo consensus

Сокращения:

(LAT) local and ablative treatment - локальная и аблативная терапия
(OMD) oligometastatic disease – олигометастатическая болезнь
(MDT) metastaticdiseasetreatment – лечение метастатической болезни
(QoL) quality of life – качество жизни
(SBRT) stereotactic ablative body radiotherapy - стереотаксическая аблятивная лучевая терапия тела
(RFA) radiofrequency ablation - радиочастотная висцеральная абляция
(HIPEC) peritonectomy with or without hyperthermic intraperitoneal chemotherapy - перитонэктомия с или без гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией
(CLM) colorectal liver metastases - mCRC с метастатическим поражением печени
(FLR) future liver remnant - остаток ткани печени
(DFS) disease free survival - выживание без признаков заболевания

vistafoto1

vistafoto2

Мнение о том, как молекулярная классификация должна быть разработана в будущем

CRC является гетерогенным заболеванием с вариабельными результатами исхода заболевания и ответов на терапию. На сегодняшний день, ни патологическое стадирование, ни результаты исследований экспрессии генов не смогли точно предсказать рецидив заболевания и его прогноз. В попытке идентифицировать биологически однородные подтипы CRC, многие независимые группы исследователей сообщили о результатах открытия «подтипов» на основании результатов генной экспрессии. Мариса и соавт. [138], первым представили надежную транскриптомную классификацию рака толстой кишки. Впоследствии, международный консорциум, посвященный крупномасштабному совместному использованию аналитических данных, недавно предоставил надежную и единую классификацию, определив четыре различных подтипа:

- CMS1 (MSIимунный) - гипермутантный, микросателлитно - нестабильный, с сильной активацией иммунной системы;

- CMS2 (Канонический) - эпителиальный, хромосомно - нестабильный, с выраженной активацией сигнальных каскадов WNT и MYC;

- CMS3 (Метаболический) - эпителиальный, с явной метаболической дисрегуляцией;

- CMS4 (Мезенхимальный) – с явной активацией TGF-β, стромальной инвазией и ангиогенезом [139]. Это - наиболее надежная доступная система классификации в настоящее время для CRC которая может служить основой для будущих клинических исследований.

Локальная аблятивная терапия (LAT), включающая хирургическое лечение и ведение пациентов с OMD (олигометастатической болезнью)

Оптимальные стратегии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком быстро развиваются, улучшая клинические результаты терапии (лечение, подходящее для отдельных пациентов, обсуждается в рамках MDT(metastatic disease treatment – лечение метастатической болезни) - экспертов, которые регулярно встречаются для обсуждения отдельных случаев mCRC [140, 141]. В идеале, в MDT должны участвовать как хирург, так и специалисты: гепатолог и/или торакальный хирург - по мере необходимости (если имеются соответствующие метастазы в печень или легкие), с обязательным включением патологоанатома и диагностического рентгенолога, а также специалиста по радиационной онкологии. Пациенты должны получать терапию либо в специализированных онкологических центрах, либо в качестве альтернативы, где это невозможно - в частных учреждениях, имеющих опыт работы с CRC, где имеется установленная связь со специалистами онкологического центра (виртуальная команда MDTs). Везде, где это возможно, необходимо вначале зарегистрировать пациентов в местном и/или национальных реестрах с подробной информацией об особо тяжелых/необычных пациентах.
Несколько (наблюдательных) исследований показали улучшенные клинические результаты, включая рост показателя OSв случаях, когда пациенты с CRCнаблюдаются командой MDTs [141, 142].
Роль MDT – определить изначальный объем диагностических процедур, а затем фокус терапии (на основе наилучших доступных диагностических и терапевтических решений [3]). Кроме того, MDT- управляемая стратегия лечения должна быть сохранена в течение полного курса лечения пациента, чтобы иметь возможность обеспечить коррекцию стратегии лечения в соответствии с поступающей информацией (например, реакция на выбранный режим терапии) и оценить потенциальную необходимость использования аблативного лечения (например, вторичной хирургии и LAT - стратегий, смотрите ниже).
Первым шагом в этом процессе для команды MDT является необходимость критически оценить, имеет ли пациент изначально четко резектабельную или неоперабельную метастатическую болезнь и определить статус резекции первичной опухоли при принятии стратегии ведения пациентов (как с наличием синхронных (множественных метастазов) так и/или с олигометастатическим CRC) и при выборе первой линии терапии пациентов с метастазами. С другой стороны, для пациентов, у которых опухоль считается «категорически нерезектабельной», принятие решение о дальнейшей терапии может быть принято лечащим онкологом (после обсуждения с MDT) и пациентом, с учетов «плюсов» и «минусов» различных подходов и последовательностей на основе предполагаемых целей [например, длительности контроля заболевания по сравнению с качеством жизни (QoL), а также профилей токсичности и т.д.].

Олигометастатическая болезнь

OMD характеризуется локализацией заболевания в нескольких локусах и связана с возможностью использования LAT - подходов в стратегии лечения пациентов с целью улучшения методов контроля за течением болезни и клинического исхода у этих пациентов. Как правило, OMD может характеризоваться наличием метастазов в 2-х (иногда в 3–5, редко – более) локусах, преимущественно висцерально, иногда - интранодулярно. Как правило, это первичные и вторичные места поражений - такие как печень, легкие, брюшина, лимфоузлы и яичники. Пациентов с другими участками поражения, например, несколькими локусами в костях и головном мозге, также можно лечить с помощью локального абляционного подхода, но, поскольку прогноз у этих пациентов неблагоприятный, местные абляционные методы лечения используются только для предотвращения непосредственных осложнений. Эта последняя группа больных должна быть исключена из классификации OMD. С другой стороны, пациенты с одним или двумя резектабельными метастазами в печени, а также одним локусом поражения в костной ткани должны быть классифицированы как имеющие OMD, потому что у пациентов с таким профилем заболевания локальные абляционные стратегии лечения могут быть использованы с учетом их возможного значительного вклада в прогноз течения заболевания.
Таким образом, стратегии лечения для пациентов с OMD должны быть основаны на возможности достижения полной абляции всех опухолевых масс с помощью хирургической R0 резекции (полная резекция с четкими краями резекции и без признаков микроскопической остаточной опухоли) и/или LAT (либо на начальном этапе, либо после индукционной терапии с системной терапией первичной опухоли и метастазов). Для пациентов с ОМД, ограниченной одним органом (чаще всего печенью) или несколькими органами (преимущественно висцеральные метастазы, например, в легких), существует потенциальный лечебный подход. Многочисленные серии случаев показали, что в этих условиях долгосрочное выживание может быть достигнуто у 20%-50% пациентов, перенесших полную резекцию R0 и метастазов [143]. Даже при отсутствии рандомизированных исследований, сравнивающих хирургические и безоперационные методы лечения заболевания, хирургическое вмешательство стало стандартным подходом для лечения больных с резектабельной OMD. Для пациентов с более обширной OMD с участием большего числа локусов поражения, например: первичный, поражение печени, легких, брюшины, лимфоузлов, костей, мозга, яичников (> 4 органов) - значение хирургического подхода является спорным. У этих больных хирургическое вмешательство может способствовать долгосрочной выживаемости, но редко является эффективным в плане лечения [143]. Для этой группы пациентов рассмотрение локализованных вмешательств (LAT) становится актуальным в сочетании с системной терапией (в рамках мультимодального подхода терапии) после тщательного обсуждения и оценки MDT. Целью для этой группы пациентов является достижение долгосрочного контроля над заболеванием, потенциальное увеличение OS (и, хотя и маловероятно, потенциальному излечению), с достаточным уровнем контроля участков метастазирования, но без продолжения системной терапии. Для терапии печени, вероятно, лучше всего использовать LAT.
Все более широкое применение находят соответствующие аблятивные стратегии лечения ‘toolbox’, например, стереотаксическая аблятивная лучевая терапия тела (SBRT), радиочастотная висцеральная абляция (RFA) или абляция лимфоузлов, перитонэктомия с или без гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC) при перитонеальном поражении, иссечение лимфоузлов, т.е. ведение такой подгруппы пациентов становится все более сложным (рис 1). Кроме того, все еще существует потенциал при изолированном поражении костной ткани, поджелудочной железы и метастазах в головной мозг, но такие случаи крайне редки и, вероятно, не имеют конкретного направления терапии.

 ablatsionnai

Более детальная характеристика OMD в соответствии с локализацией поражения также влияет на варианты лечения и сроки лечения. Больные с метастазами в печень и в легкие имеют гораздо лучший прогноз, чем пациенты с другими лакализациямиметастазирования. Так как вовлечение в процесс метастазирования легкого ассоциируется с лучшими прогнозами и результатами, возможно, более целесообразна тактика "наблюдения и выжидания", или, по крайней мере, использование последовательного подхода [144, 145].

Данные, показывающие различные результаты в зависимости от локализации OMD, вероятно, отражают молекулярные различия заболевания. Например, пациенты, у которых mCRC связан с мутациями RAS и BRAF, имеют худшие клинические исходы; как было показано, пациенты с мутациями RAS имели большее число случаев опухолей легких, костей и метастазов в головной мозг [146]. К тому же имеются данные позволяющие предположить, что уровни экспрессии опухоли TS и статус мутации RAS изменяются в месте метастазирования по сравнению с первичной локализацией опухоли [23-36, 147].

Рекомендация 10: OMD.

• Для пациентов с OMD системная терапия является стандартом лечения и должна рассматриваться в качестве начальной части каждой стратегии лечения (исключение: пациенты с одиночным/несколькими очагами поражения печени или легких – см.далее).
• Приоритетные стратегии местной терапии следует выбирать из набора процедур для конкретной локализации заболевания, достижения цели лечения («чем курабельнее, тем больше хирургии» / высокий приоритет местной терапии / полный контроль), дальнейшее развитие болезни, связанное с лечение и наличие «пациент-зависимых» факторов, таких как коморбидность, возраст [IV, B].

Печеночные метастазы и хирургическая резекция

Для пациентов с mCRC с метастатическим поражением печени (CLM), стратегия лечения должна быть направлена на полную резекцию по мере возможности, рассматривая все критерии: «онкологические» (прогностические) и «технические» (хирургические) при оценке пациентов для хирургического вмешательства [148]. Однако, официальных оценок ни для "онкологических", ни для "технических" критериев не существует, и для многих из них нет (международных) консенсус-критериев. В "технических" - определение резектабельного CLM развивалось с течением времени. Сегодня в аспекте данного заболевания следует рассматривать технически резектабельными случаи, когда выполнима полная макроскопическая резекция, сохраняя при этом, по меньшей мере, либо на 30% остаток ткани печени (FLR), либо сохраняя пропорциональное соотношение остатка массы печени к массе тела > 0,5 (например, > 350 г печени на 70 кг пациента) [149-151]. Тем не менее, остается озабоченность тем фактом, что не у всех пациентов с технически резектабельными ограниченными метастазами печени будет наблюдаться ощутимый эффект от операции (причем, примерно у половины развивается распространенное системное поражение в течение 3 лет после резекции) [152]. «Онкологические» критерии предоставляют прогностическую информацию (спрогнозировать более длительное выживание без признаков заболевания (DFS) или более высокую вероятность излечения). К ним относятся:
- количество локусов повреждений,
- наличие (или подозрение) внепеченочных проявлений болезни,
- критерии, используемые в многочисленных ретроспективных оценках и в счете Fоng [153]. Таким образом, для некоторых пациентов, нео-адъювантная химиотерапия может быть более предпочтительным вариантом, чем хирургическая резекция. На практике пациенты могут быть разделены на группы, основанные на анализе технологических и онкологическими критериев (как показано на рисунке 2) и в соответствии с новой системой (для принятия решения о целесообразности хирургического вмешательства), предложенной Adam и соавт. [148], как это описано в таблице ниже.

Противопоказания к резекции печени у больных с CRC с наличием метастазов в печени (адаптировано Adam и соавт. [148] с разрешения AlphaMedPress)

protyp rezekts pecheni

katehor patsientov

Визуализации в выявлении операбельных/неоперабельных состояний

Компьютерная томография (КТ) обычно используется для первичной постановки и наблюдения за заболеваниями у пациентов с CRC. Хотя практический подход к этому в различных центрах весьма вариабелен, данные свидетельствуют о том, что лучшими методами обнаружения метастазов в печень у больных с CRC являются КТ и магнитно-резонансная томография (МРТ) [154]. Тем не менее, во многих центрах специалисты предпочитают чередовать ультразвуковое исследование печени (УЗИ) и КТ для выявления заболеваний (с целью уменьшения облучения пациентов) при повторных КТ. Для характеристики очаговых поражений печени можно использовать КТ, контрастно-усиленное УЗИ и МРТ [155]. Для поражений <10 мм в диаметре, МРТ является более чувствительным, чем КТ [156] и, в частности, гепатобилиарная МРТ с конкретными усиливающими контрастами, позволяет с более высокой точностью обнаруживать повреждения [157].
Для обнаружения внепеченочных метастазов и локальных рецидивов в месте первоначального хирургического вмешательства используются КТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [158]. Проспективное рандомизированное исследование по оценке высокого качества КТ и ПЭТ с участием 263 пациентов показало изменения в ведении пациентов лишь у 7,6% больных после ПЭТ [159], в то время как ретроспективный анализ сообщил об изменении предполагаемой лечебной терапии у одной трети больных [160]. Кроме того, недавно опубликованный мета-анализ исследований, оценивающих ПЭТ и ПЭТ/КТ у пациентов с метастазами в печени, сообщал о результатах ПЭТ, приведшим к изменениям в плане ведения пациентов в среднем у 24% больных, со средним показателем ПЭТ-выявленных внепеченочных осложнений у 32% [161].
В настоящее время имеющиеся данные не считаются статистически обоснованными для рекомендации применения ПЭТ у всех пациентов.

Рекомендация 11: визуализация в идентификации и лечении заболеваний.

• Визуальные данные должны включать брюшную/тазовую и грудную клетки (КТ и, в случае наличия сомнений, второй метод - УЗИ, МРТ или ПЭТ/КТ в зависимости от локализации метастазов. УЗИ может быть полезно для характеристики метастазов в печени, перитонеальных или тазовых метастазов и ПЭТ/КТ - внепеченочных локализаций болезни [IV, B].
• Поэтапный подход формирования изображения является рекомендуемой политикой в отношении терапевтических возможностей (а не использование всех методов визуализации у всех пациентов) [V, B].

Ссылки:

138. Marisa L, de Reynies A, Duval A et al. Gene expression classification of colon cancer into molecular subtypes: characterization, validation, and prognostic value. PLoS Med 2013; 10: e1001453.
139. Guinney J, Dienstmann R, Wang B et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015; 21: 1350–1356.
140. Prades J, Borras JM. Shifting sands: adapting the multidisciplinary team model to technological and organizational innovations in cancer care. Future Oncol 2014; 10: 1995–1998.
141. Shah S, Arora S, Atkin G et al. Decision-making in Colorectal Cancer Tumor Board meetings: results of a prospective observational assessment. SurgEndosc 2014; 28: 2783–2788.
142. Prades J, Remue E, van Hoof E, Borras JM. Is it worth reorganisingcancer services on the basis of multidisciplinary teams (MDTs)? A systematic review of the objectives and organization of MDTs and their impact on patient outcomes. Health Policy 2015; 119: 464–474.
143. Weiser MR, Jarnagin WR, Saltz LB. Colorectal cancer patients with oligometastatic liver disease: what is the optimal approach? Oncology (Williston Park) 2013; 27: 1074–1078.
144. Khattak MA, Martin HL, Beeke C et al. Survival differences in patients with metastatic colorectal cancer and with single site metastatic disease at initial presentation: results from South Australian clinical registry for advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2012; 11: 247–254.
145. Price TJ, Townsend AR, Beeke C et al. ‘Watchful waiting’ for metastatic colorectal cancer, antediluvian or an option to be considered again? Asia Pac J ClinOncol 2012; 8: 10–13.
146. Yaeger R, Cercek A, Chou JF et al. BRAF mutation predicts for poor outcomes after metastasectomy in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer 2014; 120: 2316–2324.
147. Ohrling K, Edler D, Hallstrom M, Ragnhammar P. Expression of thymidylate synthase in liver and lung metastases of colorectal cancer and their matched primarytumours. Anticancer Res 2008; 28: 1741–1747.
148. Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist 2012; 17: 1225–1239.
149. Clavien PA, Petrowsky H, DeOliveira ML, Graf R. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med 2007; 356: 1545–1559.
150. Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM et al. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg 2007; 94: 274–286.
151. Jones RP, Stattner S, Sutton P et al. Controversies in the oncosurgical management of liver limited stage IV colorectal cancer. SurgOncol 2014; 23: 53–60.
152. Kanas GP, Taylor A, Primrose JN et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. ClinEpidemiol 2012; 4: 283–301.
153. Fong Y, Fortner J, Sun RL et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 309–318; discussion 318–321.
154. Floriani I, Torri V, Rulli E et al. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J MagnReson Imaging 2010; 31: 19–31.
155. Bartolotta TV, Taibbi A, Midiri M et al. Characterisation of focal liver lesions undetermined at grey-scale US: contrast-enhanced US versus 64-row MDCT and MRI with liver-specific contrast agent.Radiol Med 2010; 115: 714–731.
156. Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology 2010; 257: 674–684.
157. Zech CJ, Korpraphong P, HuppertzA et al. Randomized multicentre trial of gadoxetic acid-enhanced MRI versus conventional MRI or CT in the staging of colorectal cancer liver metastases. Br J Surg 2014; 101: 613–621.
158. Hendlisz A, Golfinopoulos V, Garcia C et al. Serial FDG-PET/CT for early outcome prediction in patients with metastatic colorectal cancer undergoing chemotherapy. Ann Oncol 2012; 23: 1687–1693.
159. Moulton C, Levine MN, Law C et al. An Ontario Clinical Oncology Group (OCOG) randomized controlled trial (RCT) assessing FDG PET/CT in resectable liver colorectal adenocarcinoma metastases (CAM). J ClinOncol 2011; 29(Suppl): abstr 3520.
160. Petersen RK, Hess S, Alavi A, Hoilund-Carlsen PF. Clinical impact of FDG-PET/CT on colorectal cancer staging and treatment strategy. Am J Nucl Med Mol Imaging 2014; 4: 471–482.
161. Maffione AM, Lopci E, Bluemel C et al. Diagnostic accuracy and impact on management of (18)F-FDG PET and PET/CT in colorectal liver metastasis: a meta-analysis and systematic review. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015; 42: 152–163.