Часть 6. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

Ссылка на Часть 5. Рекомендации ESMO-консенсуса http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/2154-chast-5-rekomendacii-esmokonsensusa-po-vedeniju-pacientov-s-metastaticheskim-kolorektalnym-rakom-2016

esmo consensus

Сокращения:

(CLM ) Colorectal liver metastases - Метастазы колоректального рака в печень
(DFS ) Disease free survival - Выживаемость без признаков заболевания
(EGFR) Epidermal growth factor receptor - Рецептор эпидермального фактора роста
FOLFOX - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат
FOLFOXIRI - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат + Иринотекан
CAPOX (также называемая XELOX) - Схема комбинированной химиотерапии + Оксалиплатин + Капецитабин
(RECIST) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Критерий оценки ответа солидных опухолей
(RFA) Radiofrequency ablation - Радиочастотная абляция
(SBRT) Stereotactic Body Radiation Therapy - Стереотаксическая лучевая терапия тела
(NED) No evidence of disease - Отсутствие признаков заболевания
(RR) Response rate - Показатель (процент) ответа
(ETS) Early tumour shrinkage - Ранняя опухолевая регрессия
(DpR) Depth of response - Качество («глубина») ответа

vistafoto1

vistafoto2

Метастазы в печени, которые являются технически резектабельными.

Основной задачей у пациентов, которые обращаются с технически резектабельными метастазами в печень является лечение с резекцией R0 (хотя следует отметить, что необходимо 10-летнее наблюдение для подтверждения этого [162]). В плане ведения таких пациентов визуализация используется для определения характера и истинных масштабов заболевания.
У больных с "благоприятными онкологическими" критериями (т.е. >50% вероятности излечения на основе различных факторов, включая метахронного заболевания), а также «благоприятных хирургических» критериев (заболевание без массивной инфильтрации), используются два актуальных варианта лечения: оперативные вмешательства [R0 резекция/отсутствие доказательств болезни (NED)] и периоперационная химиотерапия. Перечень рекомендаций не одает явного предпочтения ни одному из вариантов, так как показатели 5-летней OS в исследовании EPOC (51% (95% CI 45-58) в группе, получавшей периоперационную химиотерапию по сравнению с 48% (95% CI 40-55) в группе, получавшей только хирургическое лечение) не являются убедительными, несмотря на то, что DFS у исследуемых пациентов значительно улучшилась [163].
Тем не менее, у пациентов с признаками заболевания, которое является технически легко резектабельным, но у которых прогностическая ситуация не ясна или не является «отличной», периоперационная химиотерапия должна быть «подходом выбора» к лечению (рисунок 2).katehor patsientov

Периоперационная химиотерапия в этой группе должна включать в себя 3-х месячный курс химиотерапии до операции и 3-х месячный курс химиотерапии после хирургического вмешательства. Предпочтительный метод лечения в этой ситуации - FOLFOX [или в качестве альтернативы - капецитабин с оксалиплатином (CAPOX)], как сообщается в исследовании EPOC [163, 164]. EGFR-таргетные моноклональные антитела (цетуксимаб (cetuximab) и панитумумаб (рanitumumab)) не должны использоваться в этой ситуации (на основе данных New EPOC trial [165]). Нет убедительных данных о том, насколько оправдано применение бевацизумаба для этой «специфической» группы пациентов. Поэтому бевацизумаб не следует использовать в конкретно таких ситуациях [V, консенсус экспертов > 75%]. У пациентов с болезнью, которая является технически легко резектабельной, но с наличием одного или нескольких неблагоприятных прогностических признаков (что обусловливает относительно низкую вероятностью "излечения"), существует на сегодняшний день некоторая неопределенность в отношении наилучшей стратегии лечения. Либо только FOLFOX (как использовалась в исследовании EPOC) или применение высокоактивных режимов, таких как химиотерапия – дублет: плюс терапия моноклональными антителами или FOLFOXIRI по отдельности, либо в комбинации с бевацизумабомв предоперационном периоде [V, консенсус > 75%].
В случае пациентов с «хорошими» онкологическими и техническими (хирургическими) критериями, которые не получали периоперационной химиотерапии, нет убедительных доказательств в поддержку использования адъювантной химиотерапии [166]. Опыт Kemeny и др. [167] указывает на то, что у пациентов с неблагоприятными прогностическими критериями (например, в соответствии со счетом Фонга (FONGscore) можно получить эффект от адъювантной терапии. Однако, по мнению экспертов, если пациенты не получали какой-либо предыдущей химиотерапии по поводу метастатического заболевания, то следует рекомендовать (низкий уровень фактических данных - экспертное заключение) FOLFOX или CAPOX (если пациенты за последнее время (< 6-12 месяцев) не подвергались адъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина - для II стадии или III CRC).

Рекомендация 12: Периоперационное лечение.

• Оба критерия: технический критерий в плане резекции и прогностический критерий - определяют необходимость периоперационной системной терапии [IV, B].
• У пациентов с явно резектабельным заболеванием и благоприятными прогностическими критериями периоперационное лечение может не быть необходимым и первичная резекция оправдана [I, C; консенсус > 75%].
• У пациентов с технически резектабельным заболеванием в случаях неясного или неблагоприятного прогноза, периоперационная комбинированная химиотерапия (FOLFOX или CAPOX) должна быть проведена [I, B; консенсус > 75%].
• Таргетные препараты не должны использоваться у пациентов с резектабельным заболеванием, где показания для периоперационной терапии прогностически обусловлены [II, E].
• В ситуациях, когда критерии прогноза и резектабельности не резко очерчены, периоперационную терапию следует рассматривать (как составляющую терапевтических опций) [IV, B] (рисунок 2). Пациентов с синхронным началом метастазирования следует выделять в отдельную группу.
• У пациентов с благоприятными онкологическими и техническими (хирургическими) критериями, которые не получали периоперационной химиотерапии, нет никаких убедительных доказательств в пользу использования адъювантной химиотерапии [II, C], в то время как пациенты с неблагоприятными критериями могут получить эффект от адъювантной терапии [III, B].
• Пациентам, которые не получали какой-либо предыдущей химиотерапии, рекомендуется адъювантная терапия FOLFOX или CAPOX (если пациенты в последнее время не получали адъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина) [IV, B].
• Процесс принятия решений должен включать в себя также мнения и предпочтения пациентов [IV, B].

Нерезектабельные метастазы у пациентов с колоректальным раком и возможность их «конверсии» в качестве основной стратегической цели терапии

Любого пациента с ограниченными метастазами в печени и/или в легких следует считать кандидатом для потенциальной вторичной резекции. В настоящее время не существует каких-либо критериев, которые позволяют проводить дифференцировку: пациенты, для которых резекция считается чисто паллиативной терапией и те, для которых это - целесообразный метод лечения.
Системная терапия, проводимая с целью «преобразования» технически неоперабельных метастазов в резектабельные, называется «конверсионной терапией» и предполагает наилучшие возможные варианты такого «преобразования» статуса неоперабельных метастазов в резектабельные [168]. Хотя показатели выживаемости для пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые подвергаются «конверсионной терапии» с последующим хирургическим вмешательством немного ниже, чем у тех пациентов с исходно резектабельными метастазами, однако, они гораздо лучше, чем у пациентов, которым резекция не проводилось вообще [168, 169].
У пациентов, получающих «конверсионную терапию», ответ на системную терапию является мощным прогностическим индикатором, который является достаточно непредсказуемым.
С увеличением эффективности системных режимов терапии, рекомендуется сначала оценивать резектабельность через 2 месяца оптимального лечения, а затем снова через 4 месяца, когда (как считается) достигается максимальное уменьшение размеров опухоли у большинства пациентов (для того, чтобы не пропустить возможность проведения резекции у пациентов, которые априори имеют низкую вероятность резектабельности опухоли в дальнейшем [148]). Однако, из-за ограничений критерия RECIST (1.1; потенциально 2.0) [170], радиологам следует рекомендовать обратить особое внимание на последствия лечения, если бевацизумаб является компонентом режима терапии. Как сообщалось ранее [5], до 75% таких пациентов будут иметь рецидивы после резекции метастазов в печени, (причем большинство повторных метастазов происходит именно в печень). Частичная паллиативная резекция метастазов не оправдана, но другие аблятивные методы (такие как RFA или SBRT) могут быть использованы в качестве дополнения к хирургическому лечению с целью добиться ситуации NED. Они могут также явиться альтернативой резекции в случае пациентов с «плохой» анатомической локализацией метастазов. Резекция операбельных легочных метастазов предполагает 5-летнюю выживаемость у 25%-35% пациентов. Несмотря на то, что резекции метастазов в легких недостаточно хорошо изучены, тем не менее, R0 резекция метастазов в легких тоже может быть рекомендована [5].
Кроме того, ~20%-30% вновь выявленных больных с mCRC имеют синхронные (одномоментные разной локализации) метастазы. Не существует стандартных правил лечения больных CRCс синхронными метастазами в печени, хотя потенциальные «лечебные установки» включают, как правило, двухступенчатую резекцию. Тем не менее, иногда хирургическое вмешательство не является первым шагом для таких пациентов, которые также могут нуждаться в системной терапии. Мнение большинства экспертов сходятся в том, что пациенты с «синхронными метастазами» должнылечиться более «агрессивно», с использования предоперационной химиотерапии.

Конверсионное лечение

Наблюдение за пациентами с исходно неоперабельными CLM, которые становятся резектабельными после проведения химиотерапии, показавшее лучший долгосрочный результат, чем у пациентов, получавших только химиотерапию, привело к введению понятия «конверсионной химиотерапии» в клиническую практику [148, 171-174]. Показатель резектабельности, как было показано, коррелирует с ответом на системную терапию [175]. Тем не менее, эти корреляции могут быть неточными и частично обусловленными другими факторами. Кроме того, лишь немногие из исследований, специально предназначенных для изучения конверсионной химиотерапии в качестве стратегии лечения у пациентов с исходно неоперабельными CLM, были рандомизированными контролируемыми исследованиями, что создает дополнительные трудности впринятии какого-либо решения в отношении «лучшего» режима для использования в клинических условиях.
В исследовании CELIM, проводившемся среди пациентов с технически неоперабельными и/или наличием ≥5 метастазов в печень, которые получали либо FOLFOX плюс цетуксимаб, либо FOLFIRI плюс цетуксимаб, оценивали опухоли на предмет резектабельности каждые 2 месяца [176]. RR62% был достигнут у всех пациентов и 70% - у пациентов с KRAS экзон-2 болезнью «дикого типа».
Обнадеживающим является факт, что 33% пациентов после второго этапа химиотерапии подверглись R0 резекции метастазов в печень. Однако, поскольку, в этом исследовании были использованы два различные режима химиотерапии в сочетании с цетуксимабом, нельзя сделать никаких выводов в плане сравнения эффективности различной интенсивности лечения в пользу какого-либо конкретного используемого препарата.
Что еще более важно, два рандомизированных исследования (II фазы) у больных с неоперабельным заболеванием показали,что усиленное лечение приводит к увеличению RRs с последующимростом показателей R0 резекции и, следовательно, улучшению прогноза [177, 178].
Первым из них было проспективное рандомизированное китайское исследование с участием 138 больных с KRAS экзон-2 «дикого типа» с ограниченным метастазированием в печень, где увеличение RR в цетуксимаб- содержащих режимах комбинированной химиотерапии (FOLFIRI/mFOLFOX6) коррелировало с увеличением показателя R0 резекций [177]. Двадцать пациентов (29%) в группе, получавшей цетуксимаб-содержащую терапию и девять (13%) в группе, получавшей только химиотерапию, были признаны операбельными. В целом, 18 пациентов (26%) в группе цетуксимаба и пять (7%) в группе только химиотерапии подверглись резекции R0. Важно отметить, что у пациентов в любой группе, подвергшихся резекции, средняя продолжительность жизни была дольше, чем у тех, кому резекция не была проведена [46,4 против 25,7 месяцев для группы цетуксимаба (P = 0,007) и 36,0 по сравнению с 19,6 месяцев для группы, получавшей только химиотерапию (P = 0,004) ].
Второе исследование было европейским, многонациональным, открытым (фаза IIOLIVIA исследования), в котором были рандомизированы пациенты с неоперабельными метастазами в печень на фоне терапии бевацизумабом плюс либо FOLFOXIRI (n = 41), либо mFOLFOX6 (n = 39) [178]. Общие показатели резекции были 61% и 49%, соответственно, а показатели резекции R0 составили 49% и 23%, соответственно. RRs опухоли составили 81% и 62%, соответственно. В этом исследовании схема FOLFOXIRI плюс бевацизумаб была связана с более отчетливой реакцией опухолии показателем резекций, чем схема mFOLFOX6 и бевацизумаб у больных с исходно неоперабельными CLM. Тем не менее, лучшие показатели лечения, где присутствовал бевацизумаб в обеих схемах, были достигнуты при добавлении третьего компонента в схему химиотерапии, поэтому относительная доля «успеха» для бевацизумаба остается неясной, так как при использовании исключительно FOLFOXIRI также достигались высокие RR [179]. Кроме того, другие имеющиеся данные из этих исследований [176, 177, 180] ясно показывают, насколько FOLFOX и FOLFIRI могут быть активными в комбинации с ингибиторами EGFR у больных с RAS вариантом «дикого типа», в то время как FOLFOXIRI плюс (или минус) бевацизумаб превосходит соответствующие FOLFOX или FOLFIRI схемы, а его активностьне зависит от опухолевых RAS и статуса мутации BRAF [68, 178, 181, 182].
Исследования с участием ретроспективного анализа RR (в частности, у больных с ограниченными печеночными метастазами) и соответствующих показателей резекций R0 предоставляют дополнительную информацию [44, 46, 183, 184], но к ним следует относиться с осторожностью. Тем не менее, представляется очевидным, что схемы лечения, которые достигают высоких показателей RRs, являются полезными и связаны с более высокими показателями резекций R0. Так, стандартные режимы химиотерапи, используемые в исследованиях CRYSTAL, PRIME и OPUS с EGFR-таргетными моноклональными антителами по сравнению с химиотерапией у пациентов с болезнью RAS «дикого типа», и FOLFOXIRI плюс бевацизумаб, по сравнению с дублетом mFOLFOX6 плюс бевацизумаб, следует рассматривать как стандартные варианты лечения. Кроме того, данные исследований FIRE-3 [55] и CALGB [185] показывают, что цитотоксический дублет плюс цетуксимабу пациентов с болезнью RAS «дикого типа» ассоциируется с более высоким RRs по сравнению с включением бевацизумаба, хотя это не приводит к увеличению показателей резекций ни в одном из этих исследований.

Роль других э параметров эффективности (ответа)

Появляются новые метрические параметры показателей ранней опухолевой регрессии (ETS) и качества ответа (реагирования) (DPR) с целью оценки реакции (на терапию), которые могут быть использованы в качестве предикторов долгосрочного исхода у пациентов с метастатическим колоректальным раком [186], и, в частности, у тех, кто получает терапию EGFR-антителами [187-189]. В ходе исследований, изучающихметоды интенсификации лечения [44, 46, 182, 191, 192], группы, получающие более интенсивную терапию, имели более высокие показатели DpR и ETS, и более высокие RRs. Висследованиях FIRE-3 и PEAK показатели DpR и ETS были выше для группы EGFR-ингибиторсодержащей комбинации (цетуксимаб и панитумумаб), чем для группы бевацизумаб-содержащих препаратов [193, 194].
Патологическая реакция после предоперационной химиотерапии также обеспечивает сильную прогностическую информацию и может служить в будущем в качестве параметра стратификации (многоуровневого представления) для принятия дальнейших решений относительно стратегии лечения. На сегодняшний день нет доступных данных проспективных рандомизированных исследований касаемо патологического ответа, и, следовательно, пока патологическая реакция не может объективно использоваться как фактор принятия решений.
Время максимального ответа на терапию обычно составляет ~12-16 недель (FIRE-3 испытание, DPR анализ) [193] у пациентов с болезнью, которая является пограничной с точки зрения резектабельности, и которые получают периоперационную терапию (рисунок 2). По мнению экспертов, общая продолжительность терапии до и после операции не должна превышать 6 месяцев.
Роли непрерывного системного лечения, «постконверсионной» терапии и хирургического вмешательства объективно на сегодняшний день остаются неясными. Кроме того, неясно является ли постоперационная терапия моноклональными антителами необходимой.
При использовании внутриартериальной химиотерапии и химиоэмболизации, как было показано, достигаются высокие уровни RRs и R0-резекций (у небольшой выборки пациентов) [195-197] и данные методики могут быть использованы с целью уменьшить большие размеры опухоли (до состояния резектабельности), но данные об использовании химиоэмболизации при печеночных метастазаху больных CRC еще только находятся в стадии активного изучения.

Рекомендации 13: Конверсионная терапия

У потенциально «резектабельных» пациентов (если конверсия является целью), рекомендуется использование режимов, способствующих высоким RRs и/или уменьшению размера опухоли больших размеров (регрессия) [II, A].
• Существует неопределенность по поводу лучшей комбинации, рекомендованной к использованию (только несколько исследований обратились к изучению этой конкретной проблемы):
° У пациентов с болезнью RAS «дикого типа» использование цитотоксического дублета плюс анти-EGFR антител показывает максимальную пользу/соотношение рисков, хотя сочетание FOLFOXIRI плюс бевацизумаб может также рассматриваться (и в меньшей степени может рассматриваться цитотоксический дублет с включением бевацизумаба) [II, A].
° У пациентов с RAS-мутантными заболеваниями используется цитотоксический дублет плюс бевацизумаб или FOLFOXIRI плюс бевацизумаб [II, A].
• Пациенты должны под регулярным наблюдением, чтобы предупредить назначение избыточной терапии у «резектабельных» или «потенциально резектабельных» пациентов, так как максимальный ответ достигается после 12-16 недель терапии (у большинства пациентов).

 Ссылки:

162. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 2007; 25: 4575–4580.
163. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1208–1215.
164. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007–1016.
165. Primrose J, Falk S, Finch-Jones M et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15: 601–611.
166. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26: 4906–4911.
167. Kemeny N, Capanu M, D’Angelica M et al. Phase I trial of adjuvant hepatic arterial infusion (HAI) with floxuridine (FUDR) and dexamethasone plus systemic oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with resected liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 2009; 20: 1236–1241.
168. Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240: 644–657; discussion 657–658.
169. Adam R, Barroso E, Laurent C et al. Impact of the type and modalities of preoperative chemotherapy on the outcome of liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 2011; 29(15 Suppl): abstr 3519.
170. Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA 2009; 302: 2338–2344.
171. Adam R, Bhangui P, Poston G et al. Is perioperative chemotherapy useful for solitary, metachronous, colorectal liver metastases? Ann Surg 2010; 252: 774–787.
172. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009; 20: 985–992.
173. Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: 2037–2045.
174. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 2212–2221.
175. Folprecht G, Grothey A, Alberts S et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005; 16: 1311–1319.
176. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 38–47.
177. Ye LC, Liu TS, Ren L et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liverlimited metastases. J Clin Oncol 2013; 31: 1931–1938.
178. Gruenberger T, Bridgewater J, Chau I et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol 2014; 26: 702–708.
179. Masi G, Loupakis F, Salvatore L et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 845–852.
180. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein W et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM study). Ann Oncol 2014; 25: 1018–1025.
181. Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 1670–1676.
182. Loupakis F, Cremolini C, Masi G et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014; 371: 1609–1618.
183. Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al. Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014; 25: 1346–1355.
184. Okines A, Puerto OD, Cunningham D et al. Surgery with curative-intent in patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase-III NO16966 trial. Br J Cancer 2009; 101: 1033–1038.
185. Venook A, Niedzwiecki D, Lenz HJ et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients ( pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 2014; 32(15 Suppl): abstr LBA 3.
186. Piessevaux H, Buyse M, Schlichting M et al. Use of early tumor shrinkage to predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2013; 31: 3764–3775.
187. Mansmann UR, Laubender RP, Giessen CA et al. Validating the prognostic relevance of initial change in tumor size using a series of therapeutic regimens for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 4): abstr 580.
188. Mansmann UR, Laubender RP, Sartorius U et al. Improved early prediction of individual prognosis for patients with mCRC: joint modeling of tumor shrinkage with volume data for PFS and OS. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl 15): abstr 3603.
189. Piessevaux H, Buyse M, De Roock W et al. Radiological tumor size decrease at week 6 is a potent predictor of outcome in chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab (BOND trial). Ann Oncol 2009; 20: 1375–1382.
190. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol 2015; 26: 1188–1194.
191. Cremolini C, Loupakis F, Falcone A. FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372: 291–292.
192. Cremolini C, Loupakis F, Masi G et al. FOLFOXIRI/bevacizumab versus FOLFIRI/ bevacizumab as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer: results of phase III TRIBE trial by GONO Group. Ann Oncol 2014; 24(Suppl 4): abstr O-0026.
193. Stintzing S, Modest DP, Fischer von Weikersthal L et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306) in the final RAS evaluable population. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 5): abstr LBA11.
194. Rivera F, Karthaus M, Hecht JR et al. First-line treatment with modified FOLFOX6 (mFOLFOX6) + panitumumab or bevacizumab in patients with RAS/BRAF wildtype (WT) metastatic colorectal carcinoma (mCRC). Ann Oncol 2015; 26(Suppl 4): abstr PD-014.
195. Bhutiani N, Akinwande O, Martin RC, 2nd. Efficacy and toxicity of hepatic intraarterial drug-eluting (irinotecan) bead (DEBIRI) therapy in irinotecan-refractory unresectable colorectal liver metastases. World J Surg 2015.
196. Liu DM, Thakor AS, Baerlocher M et al. A review of conventional and drug-eluting chemoembolization in the treatment of colorectal liver metastases: principles and proof. Future Oncol 2015; 11: 1421–1428.
197. Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Schreeder M et al. Randomized controlled trial of irinotecan drug-eluting beads with simultaneous FOLFOX and bevacizumab for patients with unresectable colorectal liver-limited metastasis. Cancer 2015; 121: 3649–3658.