Часть 9. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

Ссылка на Часть 8. Рекомендации ESMO-консенсуса http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/2237-chast-8-rekomendacii-esmokonsensusa-po-vedeniju-pacientov-s-metastaticheskim-kolorektalnym-rakom-2016

esmo consensus

Сокращения:

(CLM ) Colorectal liver metastases - Метастазы колоректального рака в печень
(DFS ) Disease free survival - Выживаемость без признаков заболевания
(EGFR) Epidermal growth factor receptor - Рецептор эпидермального фактора роста
FOLFOX - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат
FOLFOXIRI - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат + Иринотекан
CAPOX (также называемая XELOX) - Схема комбинированной химиотерапии + Оксалиплатин + Капецитабин
(RECIST) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Критерий оценки ответа солидных опухолей
(RFA) Radiofrequency ablation - Радиочастотная абляция
(SBRT) Stereotactic Body Radiation Therapy - Стереотаксическая лучевая терапия тела
(NED) No evidence of disease - Отсутствие признаков заболевания
(RR) Response rate - Показатель (процент) ответа
(ETS) Early tumour shrinkage - Ранняя опухолевая регрессия
(DpR) Depth of response - Качество («глубина») ответа
(FLR) Future liver remnant – Будущая резидуальная печень (орган после резекции метастазов в печени).
(DFS) Disease free survival - Выживаемость без признаков заболевания
(OMD) Oligometastatic disease - Олигометастатическая болезнь
(SIRT) Selective internal radiation therapy - Селективная внутренняя лучевая терапия
(MDT) Multidisciplinary team – Команда мультидисциплинарных специалистов
(HDR) Highdose rate brachytherapy – Высокодозовая брахитерапия
(OS) Оverall survival - Общая выживаемость
(HIPEC) Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy - Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия
(PCI) Peritoneal cancer index - Перитонеальный индекс рака
(NED) No evidence of disease - Отсутствие признаков заболевания
(LAT) Local ablative treatment - Методы локальной аблятивной терапии
(BSC) Вest supportive care – Оптимальная поддерживающая терапия
(CT) chemotherapy- Химиотерапия
(FP) fluoropyrіmidine - Флуоропиримидин
(Mt) mutant - Мутировавший
(Wt) wild-type – «Дикого типа»

vistafoto1

vistafoto2

Прекращение лечения и концепция поддерживающей терапии

Исторически сложилось так, что в клинических испытаниях пациенты получают химиотерапевтическое лечение до момента начала прогрессирования заболевания или до возникновения серьезных токсических проявлений. Однако клинические испытания с использованием данного подхода, а также клинические наблюдения, сделанные в ходе рутинной практики, показали опасность продолжения цитотоксической терапии (в частности, терапии на основе оксалиплатина), так как кумулятивная токсичность часто проявляется до момента прогрессирования заболевания. В результате в ряде клинических исследований были изучены стратегии прекращения и/или прерывистой комбинированной химиотерапии/поддерживающей терапии, в результате чего эти подходы могут обеспечить приемлемый вариант лечения для пациентов.

В раннем «UK MRC CR06» исследовании были рандомизированы пациенты либо с наличием объективного ответа, либо со стабильным течением заболевания для последующей (в течение 3 месяцев) монотерапии фторпиримидинами, чтобы в дальнейшем либо продолжить курс химиотерапии, либо сделать перерыв в терапии с возможностью последующего возобновления курса при прогрессировании заболевания [261]. В результате не было выявлено четкого различия в OS между двумя группами лечения с HR 0,87 (в пользу группы прерывистой терапии).

После этого использование режима прерывистого курса комбинированной химиотерапии было изучено в ряде клинических исследований. Исследование GISCAD показало, что прерывистый курс FOLFIRI по сравнению со стабильным продолжением лечения не уменьшил эффективность лечения [262]. В OPTIMOX-1 исследовании были рандомизированы пациенты с целью получения FOLFOX4 до прогрессирования (или неприемлемой токсичности) или FOLFOX7 (не используя более высокий дозовый режим оксалиплатина) в течение шести циклов, после чего пациенты, у которых наблюдался стойкий ответ на терапию, продолжили получение флуороурацила с реинтродукциями оксалиплатина только при прогрессировании заболевания [263]. Никакой разницы в PFS или OS отмечено не было, что было расценено как признак того, что перерывы в курсе оксалиплатина не сократили показатель выживаемости. Рандомизированные в OPTIMOX-2 и «UK MRC COIN» исследования пациенты впоследствии изучались на предмет перерыва в терапии без получения инфузий флуороурацила [264, 265]. В обоих исследованиях худшие результаты в связи с наличием интервалов в лечении не были исключены, но они были незначительными, вероятно, из-за короткой фазы «индукции» в химиотерапии.

Совсем недавно концепция прекращения терапии была усовершенствована далее. Рандомизированные исследования с участием более 1000 пациентов изучали понятие «поддерживающей» терапии в виде отдельной фазы в стратегии лечения и непрерывного ухода [266-270]. Данные этих рандомизированных исследований (фазы II / III), сравнивали поддерживающую биологическую терапию (плюс или минус химиотерапия) с «прерывистым» курсом химиотерапии [265, 269-271]. Было продемонстрировано, что любой фторпиримидин (флуороурацил) плюс бевацизумаб имеют лучшую эффективность с точки зрения интервала выживаемости без прогрессирования заболевания и тенденции повышения показателей выживаемости. Хотя исследование среди скандинавской группы пациентов не показало явного преимущества комбинации бевацизумаба и эрлотиниба [272], исследование DREAM продемонстрировало значительное преимущество ОS в качестве преимущества стратегии поддерживающей терапии бевацизумаб плюс эрлотиниб [266]. Тем не менее, эта комбинация не рассматривается в качестве стандартного лечения из-за относительно небольшого размера исследования DREAM и отсутствия активности эрлотиниба у пациентов с mCRC [266].

Таким образом, после «индукционной» терапии активное поддерживающее лечение рассматривается как возможный вариант, особенно у пациентов, получавших химиотерапию на основе препаратов оксалиплатина, так как она позволяет заранее спланировать прекращение первоначально выбранной комбинации системной терапии. Оптимальное поддерживающее лечение после индукции с фторпиримидином / оксалиплатином и бевацизумабом представляет собой сочетание фторпиримидина (флуороурацил, капецитабин) и бевацизумаба, как было продемонстрировано в CAIRO3 и AIO 0207 исследованиях [268, 270] [I, B], а также может быть рассмотрено для пациентов после первоначальной терапии FOLFOXIRI плюс или минус бевацизумаб [182, 273]. Также существуют весьма ограниченные предварительные данные о стратегиях поддерживающей терапии, связанных с лечением EGFR-антителами, которые пока не позволяют какой-либо окончательный вывод [61, 266, 267, 274].

Для пациентов, получавших FOLFIRI в качестве терапии первой линии, оптимальная продолжительность индукционной терапии неясна и продолжение FOLFIRI индукционной терапии рекомендуется в течение, по крайней мере, до тех пор, пока не будет отмечена редукция опухоли или стабилизация заболевания.

Индивидуализация подхода к лечению после обсуждения с пациентом является важным компонентом этого процесса и должна включать в себя обсуждение прогнозируемого времени выживания, без проявлений симптомов рака, побочных эффектов и ограничений лечения, а также влияние терапии на карьеру и семейную жизнь (социальные и финансовые факторы).

У любого пациента повторное назначение первоначально успешного режима индукции следует рассматривать как вариант лечения либо после «поддерживающей» терапии, либо на более поздней стадии терапии.

Рекомендация 19: поддерживающая терапия

•Пациентов, получавших FOLFOX или CAPOX плюс терапию на основе бевацизумаба в качестве индукционной терапии, следует рассматривать в качестве кандидатов для поддерживающей терапии после 6 циклов CAPOX и 8 циклов FOLFOX. Оптимальная поддерживающая терапия представляет собой сочетание фторпиримидинов и бевацизумаба. Бевацизумаб в качестве монотерапии не рекомендуется [I, B].

• Пациенты, получавшие FOLFIRI, могут продолжать получение индукционной терапии, как минимум, до тех пор, пока наблюдается процесс регресса опухоли и лечение переносится адекватно [V, В].

• Для пациентов, получающих начальное лечение с FOLFOXIRI плюс или минус бевацизумаб, фторпиримидины плюс бевацизумаб могут рассматриваться в качестве поддерживающей терапии (как это было сделано в основных исследованиях, изучающих режим FOLFOXIRI).

• Для пациентов, получающих начальное лечение в виде монотерапии фторпиримидином ( плюс бевацизумаб), индукционная терапия должна поддерживаться [V, A].

• Индивидуализация и обсуждение вопросов терапии с пациентом является существенным моментом [V, A].

• Первичная индукционная терапия или вторая линия терапии должны быть возобновлены при первых признаках симптоматической прогрессии.

Если выбрана терапия второй линии, повторное введение первоначального индукционного лечения должно быть частью всей стратегии лечения, пока нет признаков токсичности [III, B].

Вторая линия

Вторая линия терапии назначается через промежуток времени после первой линии, когда возникает необходимость изменить схемы и режимы дозирования химиотерапии (в основном - после неэффективной стратегии первой линии), и должна быть предложена максимально возможному количеству пациентов. Вторая линия терапии обычно предлагается пациентам в удовлетворительном состоянии и с адекватной функцией органа, и зависит от выбора первой линии терапии.

Вторая линия терапии с оксалиплатином и иринотеканом, как известно, эффективнее лучшей поддерживающей терапии и флуороурацила [275-277]. У пациентов, у которых начальная химиотерапия была малоэффективной, схема и режим должны быть изменены [5]. После констатации отсутствия эффекта флуороурацил / кальция фолинат, пациентам следует назначить комбинированный режим химиотерапии с иринотеканом или оксалиплатином, такие как FOLFIRI, FOLFOX или, возможно, иринотекан / оксалиплатин [278-280]. Пациенты, получавшие FOLFIRI в качестве первой линии должны получать FOLFOX, а пациенты, получавшие FOLFOX в качестве первой линии должны получить иринотекан – содержащий режим, предпочтительно FOLFIRI (с ранним свидетельством эффективности этой стратегии, представленной исследованием Tournigand и соавт.) [281]. Кроме того, как было указано выше, лечение с помощью всех трех цитотоксических агентов (фторпиримидин, иринотекан и оксалиплатин) в течение курса терапии пациента, связано с более длительной выживаемостью [257, 258].

Тем не менее, при решении вопроса о текущих стратегиях терапии, биопрепараты с использованием прогностических маркеров (например, RAS мутационный статус опухоли для терапии EGFR-антителами) должны быть добавлены к комбинации, что делает процесс принятия решений более комплексным. Если бевацизумаб не был использован в качестве биологической терапии в первой линии, он должен рассматриваться во второй линии (FOLFOX плюс бевацизумаб, как было показано в III фазе исследования, улучшают ОS по сравнению только с химиотерапией FOLFOX [282] (и подтверждено в последующих исследованиях)) [283-285]. Данные III фазы рандомизированного TML исследования [283], а также исследования BEBYP [286], показали, что продолжение лечения бевацизумабом во второй линии химиотерапии было достаточно эффективным у пациентов, ранее получавших бевацизумаб (было изначально высказано предполажение, что у пациентов, получавших первую линию бевацизумабом, последующие методы лечения, которые нацелены на VEGF, могут иметь высокую эффективность). Антиангиогенная активность слитого рекомбинантного белка афлиберцепта при добавлении к FOLFIRI у пациентов, ранее прогрессирующих на предшествующей схеме оксалиплатин-содержащих режимов, как было показано, улучшает показатели выживаемости по сравнению с FOLFIRI плюс плацебо [287].

Аналогичное улучшение показателей также сообщалось для категории пациентов, получающих афлиберцепт (которые ранее получали терапию бевацизумабом) [288]. В последнее время подобное улучшение показателя OS было задокументировано и для анти-VEGFR2 антитела рамуцирумаб (ramucirumab), а также для его сочетания с FOLFIRI в качестве второй линии терапии после лечения первой линии с препаратами фторпиримидина, оксалиплатина и бевацизумаба [289]. В общей сложности четыре исследования подтвердили улучшение показателя OS после добавления антиангиогенного препарата (независимо от различных схем первой линии терапии) [282, 283, 287, 289]. При использовании EGFR антител - цетуксимаба и панитумумаба - было доказано увеличение RR и выживаемости без прогрессирования заболевания, но не ОS в сочетании с иринотекан-содержащей терапией в качестве препаратов второй линии терапии [47, 65, 290] (и поэтому могут быть рассмотрены, если не использовались ранее в лечение больных с болезнью RAS дикого типа).

На сегодняшний день не проводилась III фаза рандомизированных исследований, которые бы могли сравнить доступность различных биопрепаратов, особенно у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием (PFS <3-4 месяца), получавших бевацизумаб-содержащие препараты в качестве терапии первой линии. С учетом критериев включения исследований, изучавших эффективность бевацицумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба [283, 287289], афлиберцепт и рамуцирумаб могут быть рассмотрены в качестве препаратов выбора для лечения пациентов с RAS мутациями или неклассифицированными опухолями, а также ингибиторы EGFR - для пациентов с RAS дикого типа опухолями (особенно, когда желателен высокий показатель RR). Профили токсичности бевацизумаба, афлиберцепта, рамуцирумаба и цетуксимаба / панитумумаба также необходимо учитывать. II фаза рандомизированного исследования не определила никакой разницы в ОS или в выживаемости без прогрессирования заболевания между режимами бевацизумаба и панитумумаба в сочетании с FOLFIRI [292].

Рекомендация 20: комбинации второй линии терапии с таргетными препаратами

• Пациентов, которые ранее не получали бевацизумаб, следует рассматривать для лечения антиангиогенными препаратами (бевацизумаб или афлиберцепт) в схеме терапии второй линии [I, A]. Использование афлиберцепта должно быть ограничено в сочетании с FOLFIRI для пациентов с признаками прогрессирования заболевания на режимах с оксалиплатин-содержащими препаратами [I, A].

• У больных, получавших бевацизумаб в первой линии терапии, следует рассматривать в плане терапии:

° продолжение лечения бевацизумабом [I, A].

° афлиберцепт или рамуцирумаб (в комбинации с FOLFIRI) при получении оксалиплатина в качестве препарата первой линии с [I, A].

° EGFR антитела в комбинации с FOLFIRI / иринотеканом пациентам с опухолями RAS дикого типа (BRAF «дикого типа»).

• Относительное преимущество EGFR- антител аналогично в последующих линиях терапии по сравнению с терапией второй линии [II, A].

• Пациентов с признаками быстрой прогрессии заболевания на бевацизумаб-содержащих режимах первой линии терапии, следует рассматривать для лечения с афлиберцептом или рамуцирумабом (только в комбинации с FOLFIRI) [II, B], и в случае пациентов с опухолями RAS дикого типа и без предварительного получения анти-EGFR терапии-EGFR антителами, предпочтительно в комбинации с химиотерапии [II, B].


Третья линия терапии

Оба препарата - цетуксимаб и панитумумаб - показали эффективность при назначении в схеме режимов третьей линии / «терапии спасения» у больных с опухолями RAS дикого типа [293-295] и одинаковую активность в качестве отдельных агентов [296]. Сочетание цетуксимаба с иринотеканом является более активным, чем монотерапия цетуксимабом у популяции иринотекан-рефрактерных больных [293]. Активность у больных с BRAF-мутантными опухолями (если активность вообще присутствует), по-видимому, ограничивается популяцией пациентов с химиорефрактерным mCRC [64, 65]. Не существует однозначных доказательств в поддержку альтернативной терапии EGFR - антителами.

Мультикиназный ингибитор – таргетный препарат регорафениб продемонстрировал активность по сравнению с плацебо плюс лучший вариант поддерживающей терапии в двух исследованиях (III фазы) [297, 298]. Регорафениб продемонстрировал значительное улучшение ОS (и поддержание качества жизни в течение долгого времени) у пациентов, предварительно получавших все доступные цитотоксические агенты и бевацизумаб, и EGFR антитела [297]. Поэтому регорафениб может быть предложен в качестве стандартного лечения в этой ситуации [I, B]. Тем не менее, некоторые опасения по поводу безопасности вызывают сомнения относительно того, является ли заявленная доза (160 мг/сутки в дни 1-21 каждые 4 недели) на самом деле оптимальной дозой. На самом деле, в некоторых регионах многие врачи начинают с более низкой дозы, а затем дозу увеличивают до утвержденной дозы, если не наблюдается токсических побочных эффектов. Рекомендуется постоянное и тщательное наблюдение за проявлениями токсичности при использовании регорафениба.

В последнее время в практику внедрен новый препарат для приема внутрь, сочетает в себе трифлуридин (trifluridine) и типирацила гидрохлорид (tipiracil hydrochloride). Он продемонстрировал свою эффективность при лечении пациентов с рефрактерным mCRC, что приводит к значительному увеличению выживаемости (эффективность сравнима с регорафенибом, но с ограниченной токсичностью), и, следовательно, потенциально данная позиция является новой опцией при выборе терапии [299, 300] (коммерческое название препарата Lonsurf, японской компании Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. – прим. Vista-Mediclub).

Рекомендация 21: терапия третьей линии.

•Пациентов с опухолями RAS дикого типа и BRAF «дикого типа», ранее не получавших EGFR антитела, терапию цетуксимабом или панитумумабом, следует рассматривать в следующем аспекте:

° Цетуксимаб и панитумумаб одинаково активны в качестве отдельных агентов [I, A].

° Сочетание цетуксимаба с иринотеканом является более активным, чем монотерапия цетуксимабом, у иринотекан - резистентных больных [II, B].

° Нет однозначных доказательств для введения альтернативных EGFR- антител, если пациент невосприимчив к одному из EGFR- антител [I, C].

• Регорафениб рекомендуется для использования у пациентов, предварительно получавших фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб и у больных с опухолями RAS «дикого типа», получавших терапию EGFR- антителами [I, B].

° регорафениб превосходит плацебо с точки зрения ОS, хотя существуют опасения в плане токсичности у ослабленных пациентов.

• Tрифлуридин/типирацил рекомендуется для пациентов, предварительно получавших фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб и у больных с опухолями RAS «дикого типа» , получавших терапию EGFR- антителами [I, B].

Консенсус-рекомендации по использованию цитотоксических препаратов и биопрепаратов в первой и последующих линиях терапии у пациентов с mCRC

В рамках группы экспертов был достигнут консенсус в том, что первоначальная категоризация больных с метастатическим колоректальным раком для лечения должна быть сделана в соответствии с тем, являются ли они клинически «соответствующими» или «не соответствующими», а затем - в соответствии с целью лечения. Было также признано, что могут быть промежуточные категории пациентов, которые являются «соответствующими», но которым вначале необходима терапия. Было также признано, что все решения в отношении лечения с участием пациентов, квалифицированных как клинически «соответствующие», должны быть сделаны на заседании коллегии команды MDT, с учетом соответствующих молекулярных анализов. Соответствующие молекулярные анализы должны проводиться в момент постановки первоначального диагноза mCRC и должны включать в себя полный анализ RAS мутационного статуса опухоли (KRAS: экзона 2, 3 и 4 и NRAS: экзон 2, 3 и 4) с одновременным анализом BRAF мутационного статуса опухоли, проведенного в лаборатории аккредитованного исследовательского центра, чтобы облегчить учет диагностических и прогностических аспектов принятия решений. Все пациенты, рассматриваемые для системной терапии, должны быть стратифицированы в зависимости от статуса RAS «дикого типа» опухоли, RAS мутантного или BRAF мутантного статусов. Ниже приводится алгоритма Zurich вышеописанного соглашения группы экспертов (Таблица 7).

Таблица 7. Выбор системной терапии в соответствии с Цюрихским алгоритмом лечения для пациентов с нерезектабельными метастазами СRC (за исключением олигометастатической болезни)

tabl seven

a – Перекрестные ссылки.
b - Пациенты оценены как «соответствующие» или «несоответствующие» по медицинским показаниям, не по критериям злокачественности заболевания.
c - EGFR antibodies: cetuximab и panitumumab.
d - У пациентов, нуждающихся в быстрой редукции опухоли из-за надвигающейся клинической угрозы полиорганной недостаточности и прогрессирования тяжелых симптомов заболевания, подобные стратегии могут быть предложены, хотя консенсуса по предпочтительным методам выбора однозначного нет. Для пациентов с RAS - «дикий тип» характером заболевания, цитотоксические дуплет плюс EGFR- антитела (antibodies) являются предпочтительным вариантом, хотя цитотоксический дуплет плюс бевацизумаб является столь же действенной альтернативой. Цитотоксический триплет плюс или минус бевацизумаб может быть альтернативой для некоторых особо мотивированных пациентов.
e - У пациентов, получавших вначале бевацизумаб - содержащие режимы. У пациентов с цетуксимаб - содержащими режимами - пауза или менее интенсивный режим.
f - Если еще пациенты на получали EGFR-antibody - терапию.

Выделение первой линии терапии

1) «Соответствующие» пациенты с резектабельными метастатическими опухолями

Решение об оперативном лечении "соответствующих" пациентов зависит от хирургической оценки в пределах MDT в соответствии с техническими и прогностическими критериями, как это описано выше, и рассмотрением любых противопоказаний к резекции (как указано в таблице 2).

В случае «соответствующих» пациентов с исходно резектабельными метастазами (рекомендация 12), они могут быть либо немедленно направлены на потенциально лечебное хирургическое вмешательство, либо для проведения периоперационной химиотерапии (FOLFOX) [163, 164], в зависимости от доступной прогностической информации и хирургических соображений.

2) «Соответствующие» пациенты с нерезектабельными метастатическими опухолями

Для «соответствующих» пациентов с нерезектабельными метастатическими опухолями целями лечения являются либо циторедукция (А), либо борьба с заболеванием и, следовательно, пролонгирование выживания (таблица 6).

А. Циторедукция.

1) Для пациентов с потенциально резектабельным mCRC, для которых циторедукция и конверсия в резектабельный mCRC и/или для пациентов с OMD, интеграция местных или абляционных методов после ответа на системную терапию является целью лечения, поэтому интенсивное лечение (цитотоксические препараты в сочетании с биопрепаратами) должно быть методом выбора для первой линии индукционной терапии. Тем не менее, остается неопределенность относительно того, что является лучшей комбинацией для использования у пациентов, стратифицированных в соответствии с молекулярным профилем заболевания и с консенсусными рекомендациями лечения (см. таблицу 7).

Консенсус-рекомендации для пациентов, у которых циторедукция с "конверсией" и/или интеграция местных абляционных методов лечения являются целью терапии

• A1a. Для пациентов с опухолями RAS «дикого типа», цитотоксический дублет плюс EGFR- антитела должны быть методом выбора.

• A1b. Для пациентов с RAS-мутационным заболеванием, цитотоксический дуплет плюс бевацизумаб или цитотоксический триплет плюс бевацизумаб являются предпочтительными вариантами.

• A1c. Статус заболевания пациентов должен повторно оцениваться каждые 2 месяца с целью предотвращения чрезмерной терапии у резектабельных пациентов.

• A1D. Если после первой повторной оценки в течение 2-х месяцев обнаруживаются свидетельства регресса опухоли, пациентам следует рекомендовать любой потенциально лечебный вариант хирургического вмешательства или наиболее подходящую LAT стратегию с целью устранения всех признаков заболевания (т.е. R0 резекция, NED).

• A1e. Если ответ не был очевиден при первой повторной оценке, предлагается изменить цитотоксический дуплет с тем, чтобы максимально увеличить вероятность резекции [5].

• A1F. Там, где имеются доказательства циторедукции, но пациенты не подходят для хирургического вмешательства, им следует продолжать комбинированную химиотерапию плюс соответствующий биологический агент (зависит от RAS и BRAF статуса мутации, как показано на рисунке 4).

• A1g. При наличии признаков прогрессирования заболевания, пациенты должны продолжать терапию второй линии.

• A1h. Появления явных признаков токсичности может также потребовать изменения режима на альтернативный.

2) Имеется определенная группа пациентов, которые нуждаются в интенсивном лечении, хотя ни резекция, ни LAT не являются целью лечения: пациенты нуждаются в быстром сокращении размеров опухоли из-за прогрессирующей клинической угрозы, возможной дисфункции органов и тяжелыми симптомами болезни. У этих больных может быть предложена подобная стратегия, хотя определенного консенсуса относительно выбора предпочтительного способа лечения на сегодняшний день не достигнуто.

Консенсус-рекомендация для пациентов, где циторедукция необходима из-за агрессивной биологии опухоли и/ или риска развития или прогрессирования уже существующих тяжелых симптомов

• A2a. Для пациентов с опухолями RAS «дикого типа», цитотоксический дуплет плюс EGFR- антитела является предпочтительным вариантом (хотя цитотоксический дуплет плюс бевацизумаб является в равной степени действительной альтернативой). Также цитотоксический триплет плюс или минус бевацизумаб может быть альтернативой для определенных пациентов.

• A2b. Для тех пациентов с RAS-мутационным вариантом заболевания, цитотоксический дуплет плюс бевацизумаб является предпочтительным вариантом. Цитотоксический триплет плюс или минус бевацизумаб также может быть альтернативой для определенных пациентов.

• A2c. Статус заболевания пациентов должен быть переоценен каждые 2 месяца.

• A2d. Лечение пациента не должно быть изменено без признаков опухолевой прогрессии или проявлений токсичности.

B.Контроль заболевания

Рекомендации для соответствующих пациентов, для которых хирургическое вмешательство или индукционная терапия плюс LAT не являются вариантами лечения, и где целью лечения является долгосрочный контроль над заболеванием без симптоматических признаков токсичности - пациенты должны получать химиотерапию (обычно дуплет) плюс бевацизумаб или цитотоксическую терапию дублет плюс EGFR- антитела в качестве альтернативного варианта (для пациентов с болезнью RAS «дикого типа»). Статус пациента должен быть пересмотрен каждые 2-3 месяца. Там, где есть доказательства адекватного контроля заболевания, пациенты должны продолжать лечение, и если после двух повторных оценок пациент достигает хорошего ответа на терапию, может рассматриваться вариант активной поддерживающего лечения с химиотерапией (см. рекомендацию 19). У пациентов с прогрессирующим заболеванием или признаками чрезмерной токсичности должны быть предложены препараты второй линии терапии (см. таблицу 7).

Консенсус-рекомендации для пациентов, у которых контроль за течением заболевания является основной целью терапии

• В1а. Для таких пациентов рекомендуется цитотоксический дуплет в сочетании с бевацизумабом или (у пациентов с опухолями RAS «дикого типа») - цитотоксический дуплет плюс EGFR - антитела.

• B1b. Статус заболевания пациентов должен быть переоценен каждые 2-3 месяца.

• B1c. У пациентов с хорошим ответом или, по крайней мере, с адекватным контролем за течением болезни, должна рассматриваться активная поддерживающая терапия. Фторпиримидины плюс бевацизумаб является предпочтительным вариантом, если они получали цитотоксический дуплет и бевацизумаб.

• B1D. При наличии признаков прогрессирования заболевания, пациенты должны продолжать терапию второй линии.

• B1E. Токсичность может также потребовать внесения изменений в схему терапии второго ряда.

3) «Несоответствующие пациенты»

Пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые оцениваются как непригодные для какого-либо лечения, должны получать оптимальную поддерживающую терапию. Однако, для подгруппы пациентов в этой группе, возможен ограниченный вариант терапии (потенциальные варианты лечения - капецитабин и бевацизумаб или сниженная доза дуплета цитотоксических препаратов).

В случае «несоответствующих» пациентов с опухолями RAS «дикого типа», где есть опасение, что данная линия терапии будет последней, можно рассматривать анти-EGFR терапию.

4) Лечение возрастной группы пациентов с mCRC

«Соответствующим» пожилым пациентам следует назначать системную комбинированную химиотерапию плюс таргетные агенты, так как они должны получить такой же эффект от терапии, как и более молодые пациенты [301]. Для пожилых пациентов, «несоответствующих» для стандартной комбинированной химиотерапии (с или без таргетных агентов), менее интенсивная терапия, включая капецитабин плюс бевацизумаб или сниженные дозы фторпиримидина плюс оксалиплатин или иринотекан, являются соответствующими параметрами первой линии терапии [301].

Ссылки:

261. Maughan TS, James RD, Kerr DJ et al. Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2003; 361: 457 464.
262. Labianca R, Sobrero A, Isa L et al. Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised ‘GISCAD’ trial. Ann Oncol 2011; 22: 1236–1242.
263. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer—a GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394–400.
264. Adams RA, Meade AM, Seymour MT et al. Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 2011; 12: 642–653.
265. Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009; 27: 5727–5733.
266. Tournigand C, Chibaudel B, Samson B et al. Bevacizumab with or without erlotinib as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer (GERCOR DREAM; OPTIMOX3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1493–1505.
267. Diaz-Rubio E, Gomez-Espana A, Massuti B et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist 2012; 17: 15–25.
268. Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmuller CA et al. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1355–1369.
269. Koeberle D, Betticher DC, von Moos R et al. Bevacizumab continuation versus no continuation after first-line chemotherapy plus bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer: a randomized phase III non-inferiority trial (SAKK 41/06). Ann Oncol 2015; 26: 709–714.
270. Simkens LH, van Tinteren H, May A et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015; 385: 1843–1852.
271. Wasan H, Meade AM, Adams R et al. Intermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 631–639.
272. Johnsson A, Hagman H, Frodin JE et al. A randomized phase III trial on maintenance treatment with bevacizumab alone or in combination with erlotinib after chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: the Nordic ACT Trial. Ann Oncol 2013; 24: 2335–2341.
273. Stein A, Atanackovic D, Hildebrandt B et al. Upfront FOLFOXIRI+bevacizumab followed by fluoropyrimidin and bevacizumab maintenance in patients with molecularly unselected metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2015; 113: 872–877.
274. Garcia Alfonso P, Benavides M, Sanchez Ruiz A et al. Phase II study of first-line mFOLFOX plus cetuximab (C) for 8 cycles followed by mFOLFOX plus C or single agent (S/A) C as maintenance therapy in patients (P) with metastatic colorectal cancer (mCRC): The MACRO-2 trial (Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors [TTD]). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 4): abstr 499O.
275. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413–1418.
276. Rougier P, Lepille D, Bennouna J et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomised, multicentre phase II study. Ann Oncol 2002; 13: 1558–1567.
277. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1407–1412.
278. Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO et al. Oxaliplatin plus irinotecan compared with irinotecan alone as second-line treatment after single-agent fluoropyrimidine therapy for metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 4544–4550.
279. Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomized controlled trial. Lancet 2007; 370: 135–142.
280. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 143–152.
281. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–237.
282. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25: 1539–1544.
283. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 29–37.
284. Beretta GD, Petrelli F, Stinco S et al. FOLFIRI + bevacizumab as second-line therapy for metastatic colorectal cancer pretreated with oxaliplatin: a pooled analysis of published trials. Med Oncol 2013; 30: 486.
285. Lievre A, Samalin E, Mitry E et al. Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective study. BMC Cancer 2009; 9: 347.
286. Masi G, Salvatore L, Boni L et al. Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. Ann Oncol 2015; 26: 724–730.
287. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatinbased regimen. J Clin Oncol 2012; 30: 3499–3506.
288. Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomy R et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer 2014; 50: 320–331.
289. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16: 499–508.
290. Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2311–2319.
291. Cascinu S, Lonardi S, Rosati G et al. A phase III multicenter trial comparing two different sequences of second/third line therapy (cetuximab/irinotecan followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by cetuximab/irinotecan) in metastatic KRAS wt colorectal cancer (mCC) patients, refractory to FOLFIRI/Bevacizumab. Eur J Cancer 2015; 51(Suppl S3): abstr 2006.
292. Hecht JR, Cohn A, Dakhil S et al. SPIRITT: a randomized, multicenter, phase II study of panitumumab with FOLFIRI and bevacizumab with FOLFIRI as secondline treatment in patients with unresectable wild type KRAS metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2015; 14: 72–80.
293. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
294. Geva R, Vecchione L, Tejpar S et al. Bevacizumab plus chemotherapy as salvage treatment in chemorefractory patients with metastatic colorectal cancer. Onco Targets Ther 2013; 6: 53–58.
295. Hecht JR, Patnaik A, Berlin J et al. Panitumumab monotherapy in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Cancer 2007; 110: 980–988.
296. Price TJ, Peeters M, Kim TW et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014; 15: 569–579.
297. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 303–312.
298. Li J, Qin S, Xu R et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 619–629.
299. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1909–1919.
300. Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 993–1001.
301. Papamichael D, Audisio RA, Glimelius B et al. Treatment of colorectal cancer in older patients: International Society of Geriatric Oncology (SIOG) consensus recommendations 2013. Ann Oncol 2015; 26: 463–476.
302. Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1830–1835.
303. Garufi C, Torsello A, Tumolo S et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial. Br J Cancer 2010; 103: 1542–1547.
304. Wong R, Cunningham D, Barbachano Y et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol 2011; 22: 2042–2048.