Карцинома почки: руководство по клинической практике ESMO (2016) для диагностики, лечения и последующего наблюдения. Часть 1

(реферативный перевод с англ.)renal cancer esmo

Сокращения:

RCC (renal cell carcinoma) – карцинома почки;
ссRCC (clear cell RCC) – светлоклеточная RCC;
AML (angiomyolipoma ) – ангиомиолипома;
US (ultrasonography) – ультрасонография (УЗИ);
CT (computed tomography) – компьютерная томография (КТ);
MRI (мagnetic resonance imaging)- магнитно-резонансная томография (МРТ);
VHL (Von Hippel Lindau disease) – болезнь Гиппеля-Линдау;
WHO (World Health Organization) – ВОЗ;
SDH (succinate dehydrogenase)-сукцинатдегидрогеназа;
ISUP (the International Society of Urological Pathology ) – Международное сообщество урологической патологии

Заболеваемость и эпидемиология

Рак почки составляет 5% и 3% всех злокачественных опухолей у взрослых мужчин и женщин соответственно и занимает 7-е место в группе наиболее распространенных видов рака у мужчин и 10-е - у женщин [1]. С учетом имеющихся статистических данных в нозологию «Рак почки» включены не только почечные паренхиматозные опухоли, но и уротелиальный рак почечной лоханки. Почечная карцинома (RCC) составляет ~ 80% всех случаев рака почек. Спустя более чем два десятилетия неуклонного роста заболеваемости раком почки  тенденции RCC во всем мире в настоящее время демонстрируют признаки плато или даже снижения. Более того, показатели смертности от рака почки в целом сглаживаются. Эти закономерности согласуются в целом  с сообщениями о случайной диагностике опухоли на ранних стадиях и, как результат, уменьшении ее размеров при активной терапии. Действительно, широкое использование неинвазивных радиологических методов [например, ультрасонографии (УЗИ), компьютерной томографии (КТ)] позволяет чаще выявлять ранние и малые RCCs, которые потенциально излечимы. Помимо хорошо известных факторов риска для RCC, таких как курение сигарет, ожирение и гипертония, накапливаются достаточно доказательных данных, позволяющих предположить  этиологическую или, напротив, защитную роль дополнительных факторов [2], таких как трихлорэтилен. Следует отметить также, что RCC чаще встречается у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поликистозом почек, а также у пациентов, находящихся на диализе после трансплантации почки или с синдромом клубочкового склероза. Приблизительно 2% - 3% всех RCCs являются наследственными.  Так, описаны несколько аутосомно-доминантных синдромов, каждый из которых имеет различную генетическую основу и фенотип, но  наиболее распространенным является болезнь Гиппеля-Линдау (VHL).

vista vstavki cancer gastric 3

vista vstavki cancer gastric 2

Диагностика

Как отмечалось выше, более 50% RCCs в настоящее время обнаруживаются случайно, и проявление классической триады (болевой синдром в боку, выраженная гематурия и пальпируемое через брюшную стенку образование) встречается реже, чем ранее. Несмотря на это, RCC остается «терапевтическим раком» с паранеопластическими синдромами, такими как гиперкальциемия, необъяснимая лихорадка, эритроцитоз и синдромом Стауффера (признаки холестаза, не связанные с опухолевой инфильтрацией печени или с внутренним заболеванием печени, обычно исчезающие после резекции опухоли почки). Подозрение на наличие  RCC могут дополнять результаты лабораторных исследований сывороточного креатинина, гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, отношение лимфоцитов к нейтрофилам, уровень лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка (CRP) и сывороточного кальция в дополнение к другим симптоматическим тестам [IV, Б]. Некоторые из этих тестов являются прогностическими в плане выживаемости и используются для оценки риска в рамках различных систем прогностических баллов (см. ниже). Большинство случаев RCC могут быть заподозрены  при визуальном осмотре. Значительную помощь в постановке диагноза обычно оказывает УЗИ, а в дополнение - компьютерная томография, позволяющая оценить локальную инвазивность, вовлеченность лимфатических узлов или наличие отдаленных метастазов. Магнитно-резонансная томография (МРТ) может предоставить дополнительную информацию о размерах очага распространения опухоли и венозном поражении опухолевым тромбом. Для точного определения стадии RCC необходимо проведение КТ грудной (с контрастированием), брюшной полости и органов таза CT [III, A]. До момента появления явных клинических или лабораторных признаков или симптомов, проведение костного сканирования или КТ (или МРТ) головного мозга не рекомендуется для повседневной клинической практики [III, A]. В случае аллергии на контраст, используемый при КТ, адекватное стадирование должно включать КТ с высоким разрешением грудной клетки без контрастного вещества, вместе с МРТ брюшной полости. 18-Фтородеодезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионная томография (18FDG-PET) не является стандартным исследованием для диагностики и стадирования светлоклеточной RCC (ccRCC) и не должна использоваться. Роль новых индикаторов находится на этапе исследования. Биопсия опухоли почки обеспечивает гистопатологическое подтверждение злокачественности с высокой чувствительностью и специфичностью; она особенно рекомендуется до терапии аблятивными методами лечения [III, B], а также у пациентов с метастатическим заболеванием до начала системного лечения [III, B]. В настоящее время осложнения процедуры биопсии (например, кровотечение или диссеминация опухоли) являются редкими или даже исключительными (как, например, в случае диссеминации опухоли) [3], в то время как ее диагностическая точность остается высокой [4]. Окончательный гистопатологический диагноз, классификация, градация и оценка прогностических факторов основывается на нефректомическом материале, когда он становится доступным.

Патологическая оценка

Недавно была опубликована новая редакция гистологической классификации почечных опухолей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), основанная на гистологии опухолей, хромосомных изменениях и молекулярных путях трансформации [5]. Изменения в классификации ВОЗ 2016 года следующие:

- Молекулярно-генетический профиль ccRCC в более чем 80% спорадических случаев характеризуется альтерацией двуаллельного гена VHL: его мутациями, гиперметилированием промотора гена VHL и потерей гетерозиготности. Сообщалось также о мутациях в хроматиновых  ремоделирующих генах (PBRM1: 41%, BAP1: 8%-10% и SETD2: 11,5%), что ассоциировано с повышенным риском смерти при ссRCC.

- Многокамерная кистозная ccRCC была переименована в многокамерное кистозное почечное новообразование с низким злокачественным потенциалом из-за ее вялотекущего поведения.

- Несмотря на то, что папиллярная  RCC гистологически и цитогенетически определяется двумя основными подтипами -  типом 1 и 2, представляющими собой гетерогенное заболевание, включающее индолентные опухоли и опухоли с агрессивным и летальным фенотипом. RCCs, ассоциированные с наследственным лейомиоматозом, обычно являются папиллярными RCC типа 2 и имеют плохой прогноз с высоким риском распространения.

- Онкоцитарный вариант папиллярного RCC должен быть реклассифицирован как тип 1 (в основном) или папиллярный RCC типа 2.

- В классификации RCC ВОЗ 2004 г максимальный размер папиллярной аденомы составлял 5 мм. В настоящее время папиллярная аденома определяется как папиллярная почечная опухоль ≤15 мм в ее самом большом измерении.

- Основными прогностическими факторами в хромофобной RCC являются опухолевая стадия, наличие некроза, саркоматоидного и / или рабдоидного компонента и малая инвазия сосудов.

- Гибридные опухоли представляют собой опухоли частично дублирующиепризнаки онкоцитарной и хромофобной RCC. Это чаще всего – индолентные опухоли и обычно наблюдаются при синдроме Берта-Хога-Дьюбе.

- Диагноз высокоагрессивной карциномы собирательных протоков основывается на шести гистологических признаках: медуллярное расположение, инфильтративный паттерн роста, трубчатая структура, десмопластическая стромальная реакция, высокая степень атипии и тот факт, что опухоль не является ни RCC, ни переходной клеточной карциномой

- Почечная медуллярная карцинома встречается у молодых пациентов с признаками наличия серповидных клеток и гистологически сходна с инвазивной протоковой карциномой.

 - Транслокации MiTF RCC содержат генные слияния, включающие в основном гены TFE3 и TFEB, и встречаются у молодых пациентов. Медианный возраст при постановке диагноза - 31 год. Диагноз основывается на выраженной  ядерной иммунореактивности TFE3 / TFEB и наличием транслокации, включающей гены TFE3 или TFEB: t (X; 1) (p11.2; q21) и t (6,11) (p21; q12), соответственно.

- Среди ангиомиолипом (AML) эпителиоидные AML теперь считаются отдельной  нозологической единицей с риском прогрессирования или метастазирования. Прогностическими факторами риска прогрессирования являются ассоциация с туберозным склерозом, множественными  AML, наличием некроза, размером опухоли > 7 см.

- В настоящее время признаны еще две новые нозологические единицы:

~ О-приобретенные RCCs, связанные с кистозным заболеванием, которые имеют индолентный исход и встречаются у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и приобретенной кистозной болезнью;

~ О-сукцинатдегидрогеназо (SDH)-дефицитные RCC, которые наблюдаются у пациентов с мутациями зародышевой линии в гене SDH, приводящими к дисфункции митохондриального комплекса II.


Прогностические факторы, подтвержденные консенсусом Международного общества урологической патологии (ISUP) и новая классификация RCC, согласно классификации ВОЗ за 2016 год и подлежащие регулярному учету, следующие: [6]

 - гистологический подтип опухоли;

- система ячеистой классификации ISUP, которая должна применяться только для ccRCC и папиллярной RCC;

- саркоматоидной и / или рабдоидной дифференциации, которая определяет опухоль 4 стадии;

 - наличие некроза;

- наличие микроскопической инвазии сосудов;
- стадирование pTNM.

(продолжение следует)

Ссылки:

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 7–30.
2. Chow WH, Dong LM, Devesa SS. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol 2010; 7: 245–257.
3. Volpe A, Kachura JR, Geddie WR et al. Techniques, safety and accuracy of sampling of renal tumors by fine needle aspiration and core biopsy. J Urol 2007; 178: 379–386.
4. Marconi L, Dabestani S, Lam TB et al. Systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy of percutaneous renal tumour biopsy. Eur Urol 2016; 69: 660–673.
5. Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA et al. The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-part A: renal, penile, and testicular tumours. Eur Urol 2016; 70: 93–105.
6. Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1490–1504.
7. Brugarolas J. Molecular genetics of clear-cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014; 32: 1968–1976.
8. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012; 366: 883–892.
9. Gerlinger M, Horswell S, Larkin J et al. Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing. Nat Genet 2014; 46: 225–233.
10. Hakimi AA, Ostrovnaya I, Reva B et al. Adverse outcomes in clear cell renal cell carcinoma with mutations of 3p21 epigenetic regulators BAP1 and SETD2: a report by MSKCC and the KIRC TCGA research network. Clin Cancer Res 2013; 19: 3259–3267.
11. Hakimi AA, Pham CG, Hsieh JJ. A clear picture of renal cell carcinoma. Nat Genet 2013; 45: 849–850.
12. Voss MH, Hakimi AA, Pham CG et al. Tumor genetic analyses of patients with metastatic renal cell carcinoma and extended benefit from mTOR inhibitor therapy. Clin Cancer Res 2014; 20: 1955–1964.
13. Cancer Genome Atlas Research NetworkLinehan WM, Spellman PT et al. Comprehensive molecular characterization of papillary renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2016; 374: 135–145.
14. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 97: 1663–1671.
15. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001; 19: 1649–1657.
16. Sun M, Shariat SF, Cheng C et al. Prognostic factors and predictive models in renal cell carcinoma: a contemporary review. Eur Urol 2011; 60: 644–661.
17. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2530–2540.
18. Motzer RJ, Escudier B, Bukowski R et al. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013; 108: 2470–2477.
19. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27: 5794–5799.
20. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013; 14: 141–148.
21. Ko JJ, Xie W, Kroeger N et al. The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic tool in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with first-line targeted therapy: a populationbased study. Lancet Oncol 2015; 16: 293–300.
22. Jones J, Otu H, Spentzos D et al. Gene signatures of progression and metastasis in renal cell cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: 5730–5739.
23. Rini B, Goddard A, Knezevic D et al. A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma: development and validation studies. Lancet Oncol 2015; 16: 676–685.
24. MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. Systematic review of oncological outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol 2012; 61: 972–993.
25. Dabestani S, Marconi L, Hofmann F et al. Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review. Lancet Oncol 2014; 15: e549–e561.
26. Jewett MA, Mattar K, Basiuk J et al. Active surveillance of small renal masses: progression patterns of early stage kidney cancer. Eur Urol 2011; 60: 39–44.
27. Bekema HJ, MacLennan S, Imamura M et al. Systematic review of adrenalectomy and lymph node dissection in locally advanced renal cell carcinoma. Eur Urol 2013; 64: 799–810.
28. Haas NB, Manola J, Uzzo RG et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016; 387: 2008–2016.
29. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071–1076.
30. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111.
31. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–124.
32. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068.
33. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722–731.
34. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–2281.
35. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–134.
36. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931–1939.
37. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–456.
38. Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373: 1814–1823.
39. Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 917–927.
40. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373: 1803–1813.
41. Motzer RJ, Hutson TE, Glen H et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1473–1482.
42. Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 286–296.
43. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014; 32: 2765–2772.
44. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T et al. Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, open-label, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 378–388.
45. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L et al. Everolimus versus sunitinib prospective evaluation in metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ESPN): a randomized multicenter phase 2 trial. Eur Urol 2016; 69: 866–874.
46. Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In Eisen T, Christmas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer, Vol 15. Oxford: Informa UK Ltd 2007; 191–201. ISBN 10-1-84184-604-X.
47. De Meerleer G, Khoo V, Escudier B et al. Radiotherapy for renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2014; 15: e170–e177.
48. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366: 643–648.
49. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665–1672.
50. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011; 29: 134–141.
51. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132.
52. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613–2621.
53. Cherny NI, Sullivan R, Dafni U et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015; 26: 1547–1573.
54. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.