Прогностична і предиктивна значимість локалізації первинної пухлини у хворих на метастатичний колоректальний рак з «диким» типом гена KRAS, які отримували хіміотерапію та анти –EGFR таргетну терапію (аналіз 6 клінічних досліджень)

D. Arnold, B. Lueza, J-Y. Douillard, M. Peeters, H-J. Lenz, A. Venook, V. Heinemann, et al.

 Скорочення:

(mCRC) – метастатичний колоректальний рак;

(wt) – дикий тип пухлини

Анотація

Уже накопичено достатньо доказів того, що метастатичний колоректальний рак (mCRC) є генетично гетерогенним захворюванням, і що клінічний результат багато в чому визначається локалізацією первинної пухлини (ліва або права половина ободової кишки). Більш того, попередні аналізи, що порівнюють активність різних класів цільових агентів у пацієнтів з KRAS дикого типу пухлини (wt) або RAS wt mCRC, передбачають, що первинне розташування пухлини (сторона ураження) може бути як прогностичним, так і предиктивним фактором в плані клінічних результатів.

Методи: Метою цього ретроспективного аналізу було вивчення можливої ​​оцінки прогностичної та предиктивної ролі локалізації первинної пухлини у хворих нерезектабельним mCRC з KRAS-wt. Всі пацієнти, які прийняли участь в аналізі, були учасниками 6 рандомізованих клінічних досліджень (CRYSTAL, FIRE-3, CALGB 80405, PRIME, PEAK и 20050181), метою яких було порівняння популяцій пацієнтів, які отримували хіміотерапію + анти-EGFR препарат (експериментальна група), і учасників, що знаходилися на хіміотерапії або хіміотерапії в комбінації з бевацизумабом (контрольні групи). Фактори ризику (HR) і 95% довірчі інтервали (CI)) для показників загального виживання (OS) і виживання без прогресування (PFS) для пацієнтів з лівобічними і правобічними пухлинами та коефіцієнти шансів (OR), для об'єктивної відповіді (ORR) оцінювали шляхом об'єднання окремих HR / OR пацієнтів. Прогностичне значення оцінювали шляхом об'єднання дослідження взаємодії між ефектом лікування та стороною пухлини.

Результати. Дані про локалізацію первинної пухлини та статус мутації RAS були доступні у 2159/5760 (37,5%) пацієнтів, які взяли участь у дослідженнях. З них правобічна локалізація пухлини була у 515 хворих, лівобічна - у 1 644 пацієнтів. Як в контрольній, так і в експериментальній групах показник загального виживання (ОS) був значно нижчим у хворих з правобічною локалізацією пухлини (HRs = 2,03 [95% CI 1,69-2,42] і 1,38 [1,17-1,63] відповідно), нижчими були показники виживаності без прогресування (PFS; HRs = 1,59 [1,34-1,88] і 1,25 [1,06-1,47]) і частоти об'єктивної відповіді (ORs = 0,38 ЗР [0,28-0,50] і 0,56 [0,43-0,73]).
Найбільший ефект терапії був продемонстрований у хворих, які отримували хіміотерапію + анти-EGFR препарат і мали лівосторонню локалізацію пухлини (HRs = 0,75 [0,67-0,84] і 0,78 [0,70-0,87] для ОS і PFS відповідно) в порівнянні з відсутністю значного ефекту від одержуваної терапії у пацієнтів з правобічною локалізацією пухлини (HRs = 1,12 [0,87-1,45] і 1,12 [0,87-1,44] для OS і PFS відповідно; р <0,001 і <0,002 відповідно). Аналогічну тенденцію було виявлено при оцінці ORR в плані кращої відповіді на хіміотерапію + анти-EGFR у пацієнтів з лівосторонньою локалізацією (OR = 2,12 [1,77-2,55]) у порівнянні з правобічною локалізацією пухлини OR = 1,47 [0, 94-2,29]; р = 0,07). Прогностичний ефект на показник PFS може залежати від анти-EGFR препарату та супутньої терапії бевацизумабом.

Висновок. Цей об'єднаний аналіз показав найгірший прогноз щодо OS, PFS і ORR для пацієнтів з правобічними локалізаціями пухлин у порівнянні з пацієнтами з лівобічними пухлинами (у популяціі пацієнтів із RAS wt mCRC) і явним прогностичним ефектом сторони ураження (з найбільшим ефектом лікування за схемою: хіміотерапія + таргетна анти-EGFR терапія в порівнянні з хіміотерапією або хіміотерапією + бевацизумабом), причому найбільший ефект спостерігався у пацієнтів з лівобічними пухлинами. Ці прогнозуючі результати слід інтерпретувати з обережністю через ретроспективний характер аналізу, який проводився на субпопуляціях пацієнтів, включених в ці дослідження, і оскільки жодне з цих досліджень не передбачало повну стратегію послідовності лікування.

Посилання: Arnold D, Lueza B, Douillard J-Y, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials. Annals of Oncology. Published online 12 April 2017.