Крупнейшие клинические истории успеха 2016 года в Европейских биотехнологиях


Каковы самые впечатляющие успехи в медицинских биотехнологиях в этом году? Вот список лучших историй успеха 2016 года.

Биотехнологии становятся мощной движущей силой в медицине, обеспечивая инновационные методы лечения, которые могут способствовать разрешению некоторых самых тяжелых заболеваний и клинических ситуаций. Чтобы отметить достижения в области медицинских биотехнологий, в этом году авторы публикации собрали самые успешные истории в разряде клинических исследований 2016 года. Как и следовало ожидать, здесь лидируют новейшие методики лечения раковых заболеваний.

vista vstavki cancer gastric 3

1. Первый одобренный PD-L1 препарат

Получив одобрение на использование препарата Tecentriq (atezolizumab) при раке мочевого пузыря в мае 2016 года, компания Roche продемонстрировала также отличные результаты в III фазе клинических исследований, что привело к его недавнему одобрению на использование при лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) в октябре 2016 года. Атезолизумаб до сих пор является первым и единственным на рынке таргетным ингибитором контрольной точки Program-Death ligand 1 (PD-L1), очень популярным целевым агентом в онкоиммунологии. Roche ожидает добавить еще несколько показаний в следующие годы, включая колоректальный рак, рак предстательной железы и рак молочной железы, и к 2021 году планирует получить доход почти 4,5 млрд. евро.


2. Еще один представитель PD-L1, занявший второе место в рейтинге

Потенциал PD-L1 в качестве таргетного препарата продолжает привлекать крупные фармкомпании. Компании Merck и Pfizer разрабатывают avelumab, который показал впечатляющие результаты в III фазе исследований терапии метастатической карциномы из клеток Меркеля (МСС), а также авелюмаб потенциально оценивается для лечения рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и рака яичников. Ожидается, что конкуренция будет очень жесткой с Roche’s Tecentriq, лидирующей в этом направлении.

3. Иммунотерапия рака со 100%-ным ответом

MorphoSys в этом году на ежегодном собрании Американского общества гематологии (ASH) продемонстрировала впечатляющие результаты исследования фазы I/IIa для MOR202 - антитела, которое нацелено на антиген CD38 из нескольких клеток миеломы. Результаты исследования показали, что MOR202 в сочетании с иммуномодулирующими препаратами вызывал положительный ответ у 100% пациентов, получавших самую высокую дозу.

4. Надежный диагностический тест на предмет целесообразности проведения химиотерапии

В 2004 году Agendia запустила Mammaprint -диагностический инструмент, который тестирует активность 70 генов, вовлеченных в патогенез рака молочной железы, с целью определения, является ли химиотерапия правильным вариантом лечения для пациента. Теперь, исследование фазы III показало, что этот тест поможет избежать химиотерапии в 46% случаев, давая возможность пациентам предупреждать побочные эффекты, связанных с этим агрессивным лечением. Это один из немногих диагностических тестов, демонстрирующих устойчивые клинические результаты, которые претендуют и на реимбурсацию стоимости таких медицинских услуг.

5. Ведущая позиция CAR-T

CAR-T* это новейшее открытие в онкологии, и несколько компаний борются за то, чтобы первыми выйти на рынок. Однако недавние случаи смерти в клинических исследованиях поставили под сомнение безопасность технологии. Новое открытие CAR-T компании Novartis оказался самым безопасным препаратом на сегодняшний день в этой группе с перспективой выхода на рынок, несмотря на то, что он сообщил о серьезных побочных эффектах у 50% пациентов. В своем исследовании фазы II для В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у 82% пациентов наблюдалась ремиссия. Удивительно, но, несмотря на обнадеживающие результаты, крупная компания недавно реструктурировала научно-исследовательский отдел и, по-видимому, распустила отдел клеточной и генной терапии.

vista vstavki cancer gastric 2

6. Чудодейственное лекарство от лейкемии

Servier и Pfizer разрабатывают усовершенствованный препарат на основе CAR-T, который претендует на опережение всех возможных конкурентов в вопросах безопасности. UCART19, первоначально разработанный Cellectis, использует систему воздействия, в которой CAR-T-клетки по умолчанию неактивны и активируются только при добавлении рапамицина. Хотя исследование фазы I все еще продолжается, терапия спасла в этом году уже второго ребенка от агрессивной формы лейкемии. Хотя статистические результаты пока еще не доступны для окончательной оценки терапии, это совсем не плохое начало, и все с нетерпением ждут результатов этого клинического исследования.

По материалам Labiotech.eu, 2017 г

* Химерный антигенный рецептор (англ. Chimeric antigen receptor или сокращенно CAR) — это рекомбинантный гибридный белок, сочетающий фрагмент антитела, обладающий способностью очень избирательно связываться с конкретными антигенами, с сигнализирующими доменами, способными активировать Т-клетки[1]. Поскольку такой гибридный белок состоит из частей, полученных из разных источников, его следует называть химерным[2]. Иммунные эффекторные клетки, имеющие сконструированные таким образом CAR, приобретают высокую селективность за счет добавленного извне рецептора от моноклонального антитела.

Технология CAR позволяет перепрограммировать собственные иммунные клетки пациента за пределами его тела, с тем, чтобы создать CAR, позволяющий охотиться на раковые клетки и эффективно разрушать опухоли у пациента. Полученные клетки CAR затем используют для так называемого адаптивного клеточного переноса[en] — разновидности иммунотерапии рака[3][4][5][6].

Обычно CAR состоят из внеклеточного антигенраспознающего фрагмента, который связан, с помощью спейсера-шарнира и трансмембранного домена, с внутриклеточным доменом сигнализации, который может состоять из ко-стимулирующего домена[7][8] и участка Т-клеточной активации.

CARs опознают антигены не только по основным антигенам гистосовместимости, что и отличает их от физиологических Т-клеточных рецепторов (ТКР). Поэтому CAR Т-клетки могут преодолеть некоторые из основных механизмов, посредством которых опухолям удается избежать опознания их Т-клеткой по антигенам гистосовместимости[9]

Еще одной особенностью CARs является их способность связывать не только белки, но и углеводы[10], ганглиозиды[11][1], протеогликаны[12], а также гликозилированные белки[13], тем самым расширяя спектр потенциальных целей.

Конструкции химерных антиген рецепторов. Химерные антиген рецепторы (CAR) сочетают вариабельные участки антиген-распознающих доменов (ScFv) из моноклональных антител с участками доменов внутриклеточной сигнализации Т-клеток. В рецепторах первого поколения используется цепь CD3ζ из комплекса Т-клеточного рецептора (TCR), в то время как рецепторы второго и третьего поколения включают, соответственно, ещё и один или два костимулирующих сигнализатора, которые, обычно получают из молекул семейства В7 (CD28, ICOS) и/или суперсемейства TNF (4-1ВВ, OX40, CD27).[14]

Универсальная CAR T клетка может быть использована против множества различных раковых антигенов, распознаваемых с помощью множества малых адапторных молекул, содержащих один и тот же, распознаваемый рецептором CAR T клетки участок.

В дополнение к антиген-специфическому связыванию, разработаны так называемые «универсальные системы CAR». Так, например, разработаны CAR, связывающие авидин[15], что позволило использовать единожды полученный CAR не против одного антигена ассоциированного с опухолью, а против бесчисленного множества различных антигенов, распознаваемых с помощью различных антител, модифицированных биотином[15], что позволяет выявлять их авидином (реакция авидин-биотин[en]). Аналогичным образом устроена универсальная система CAR, связывающая флуоресцеинизотиоцианат[en] (FITC)[16][17]

При терапии с помощью CAR Т-клеток возможны осложнения в виде синдрома высвобождения цитокинов, в частности повышение уровня Интерлейкина 6 и Интерлейкина 2 [18].

1 2 Gross G., Eshhar Z. Therapeutic Potential of T Cell Chimeric Antigen Receptors (CARs) in Cancer Treatment: Counteracting Off-Tumor Toxicities for Safe CAR T Cell Therapy. (англ.) // Annual review of pharmacology and toxicology. — 2016. — Vol. 56. — P. 59—83. — DOI:10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844. — PMID 26738472.

3.↑ Haji-Fatahaliha M., Hosseini M., Akbarian A., Sadreddini S., Jadidi-Niaragh F., Yousefi M. CAR-modified T-cell therapy for cancer: an updated review. (англ.) // Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology. — 2015. — P. 1—11. — DOI:10.3109/21691401.2015.1052465. — PMID 26068778.

4.↑ Rosenberg S. A., Restifo N. P. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2015. — Vol. 348, no. 6230. — P. 62—68. — DOI:10.1126/science.aaa4967. — PMID 25838374.

5.↑ Kochenderfer J. N., Dudley M. E., Kassim S. H., Somerville R. P., Carpenter R. O., Stetler-Stevenson M., Yang J. C., Phan G. Q., Hughes M. S., Sherry R. M., Raffeld M., Feldman S., Lu L., Li Y. F., Ngo L. T., Goy A., Feldman T., Spaner D. E., Wang M. L., Chen C. C., Kranick S. M., Nath A., Nathan D. A., Morton K. E., Toomey M. A., Rosenberg S. A. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. (англ.) // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2015. — Vol. 33, no. 6. — P. 540—549. — DOI:10.1200/JCO.2014.56.2025. — PMID 25154820.

6.↑ Dai H., Wang Y., Lu X., Han W. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy. (англ.) // Journal of the National Cancer Institute. — 2016. — Vol. 108, no. 7. — DOI:10.1093/jnci/djv439. — PMID 26819347.

7.↑ Abken H. Costimulation Engages the Gear in Driving CARs. (англ.) // Immunity. — 2016. — Vol. 44, no. 2. — P. 214—216. — DOI:10.1016/j.immuni.2016.02.001. — PMID 26885852.

8.↑ Kawalekar O. U., O'Connor R. S., Fraietta J. A., Guo L., McGettigan S. E., Posey A. D. Jr., Patel P. R., Guedan S., Scholler J., Keith B., Snyder N., Blair I., Milone M. C., June C. H. Distinct Signaling of Coreceptors Regulates Specific Metabolism Pathways and Impacts Memory Development in CAR T Cells. (англ.) // Immunity. — 2016. — Vol. 44, no. 2. — P. 380—390. — DOI:10.1016/j.immuni.2016.01.021. — PMID 26885860.

9.↑ Vago L., Perna S. K., Zanussi M., Mazzi B., Barlassina C., Stanghellini M. T., Perrelli N. F., Cosentino C., Torri F., Angius A., Forno B., Casucci M., Bernardi M., Peccatori J., Corti C., Bondanza A., Ferrari M., Rossini S., Roncarolo M. G., Bordignon C., Bonini C., Ciceri F., Fleischhauer K. Loss of mismatched HLA in leukemia after stem-cell transplantation. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2009. — Vol. 361, no. 5. — P. 478—488. — DOI:10.1056/NEJMoa0811036. — PMID 19641204.

10.↑ Haile Samuel, Conner Joe, MacKall Crystal Abstract B049: Evaluation of attenuated HSV1716 in combination with chimeric antigen receptor T cells for solid tumors // Cancer Immunology Research. — 2016. — Vol. 4. — P. B049-B049. — ISSN 2326-6066. — DOI:10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR15-B049.

11.↑ Long Adrienne H., Lee Daniel W., MacKall Crystal L. Chimeric Antigen Receptors for Cancer: Progress and Challenges // Current Stem Cell Reports. — 2015. — Vol. 1. — P. 187-196. — ISSN 2198-7866. — DOI:10.1007/s40778-015-0026-0.

12.↑ Rota Christopher M., Tschernia Nicholas, Feldman Steven, MacKall Crystal, Lee Daniel W. Abstract 3151: T cells engineered to express a chimeric antigen receptor targeting chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4) specifically kill medulloblastoma and produce inflammatory cytokines // Cancer Research. — 2015. — Vol. 75. — P. 3151-3151. — ISSN 0008-5472. — DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-3151.

13.↑ Zhu X., Niedermann G. Rapid and efficient transfer of the T cell aging marker CD57 from glioblastoma stem cells to CAR T cells. (англ.) // Oncoscience. — 2015. — Vol. 2, no. 5. — P. 476—482. — PMID 26097880.

14.↑ Jackson H. J., Rafiq S., Brentjens R. J. Driving CAR T-cells forward. (англ.) // Nature reviews. Clinical oncology. — 2016. — Vol. 13, no. 6. — P. 370—383. — DOI:10.1038/nrclinonc.2016.36. — PMID 27000958.

15.↑ Перейти к: 1 2 Urbanska K., Lanitis E., Poussin M., Lynn R. C., Gavin B. P., Kelderman S., Yu J., Scholler N., Powell D. J. Jr. A universal strategy for adoptive immunotherapy of cancer through use of a novel T-cell antigen receptor. (англ.) // Cancer research. — 2012. — Vol. 72, no. 7. — P. 1844—1852. — DOI:10.1158/0008-5472.CAN-11-3890. — PMID 22315351.

16.↑ Ma J. S., Kim J. Y., Kazane S. A., Choi S. H., Yun H. Y., Kim M. S., Rodgers D. T., Pugh H. M., Singer O., Sun S. B., Fonslow B. R., Kochenderfer J. N., Wright T. M., Schultz P. G., Young T. S., Kim C. H., Cao Y. Versatile strategy for controlling the specificity and activity of engineered T cells. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2016. — Vol. 113, no. 4. — P. 450—458. — DOI:10.1073/pnas.1524193113. — PMID 26759368.

17.↑ Research could expand engineered T-cell cancer treatment. MedicalXpress

18.↑ Kalos M. Chimeric antigen receptor-engineered T cells in CLL: the next chapter unfolds. (англ.) // Journal for immunotherapy of cancer. — 2016. — Vol. 4. — P. 5. — DOI:10.1186/s40425-016-0108-2. — PMID 26885367