Выполнение высокоинтенсивного анализа 508 генов циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) у пациентов с метастатическим раком молочной железы, легких и предстательной железы

Authors:
Pedram Razavi, Bob T. Li, Wassim Abida, Alex Aravanis, Byoungsok Jung, Ronglai Shen, Chenlu Hou, Ino De Bruijn, Sante Gnerre, Raymond S. Lim, Dalicia Reales, Tara Maddala, Michael F. Berger, Gregory J. Riely, Howard I. Scher, William F. Novotny, David B. Solit, Mark Lee, Jorge S. Reis-Filho, Jose Baselga; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; GRAIL, Inc., Menlo Park, CA

Справочная информация. Анализ ctDNA может неинвазивно оценивать опухолевую нагрузку и биологию опухоли путем выявления соматических повреждений опухолевого происхождения. Для широкого применения, включая раннее выявление рака, беспрецедентный высокоинтенсивный подход (ультратонкое секвенирование внеклеточной ДНК плазмы (cfDNA) с широким геномным покрытием) необходим для определения гетерогенности популяции пациентов. Мы представляем исходные результаты такого подхода у пациентов (pts) с метастатическим раком груди (BC), немелкоклеточным раком легких (NSCLC) и кастрационно - резистентным раком предстательной железы (CRPC).

Методы. Кровь и ткань были проспективно собраны в течение 6 недель (без промежуточного изменения терапии) у пациентов с de novo или прогрессирующим раком. СfDNA и лейкоцы (WBC) каждого пациента были секвенированы панелью с 508 генами (глубина 2 Mb, глубина >60 000X). Вариант cfDNA определял используемый молекулярный штрих-код для коррекции ошибок и фильтрации вариантов WBC. Ткань секвенировали с использованием анализа MSK-IMPACT (410 генов, 1,4 Мб,> 500X глубина), заслепленного секвенированием плазмы / WBC. Варианты были классифицированы как клональные или субклональные, основывыясь на опухолевом секвенировании при BC и NSCLC.

Результаты. Из 161 пациента, 124 (39 - ВС, 41 - NSCLC и 44 - CRPC) были оценены. В тканях было обнаружено 864 варианта по 3 типам опухолей, причем 627 (73%) также были обнаружены в плазме: одиночные нуклеотидные варианты / вставки (делеции) - 75%, слияния - 67%, количество копий - 58%. У 90% пациентов в плазме наблюдался, по меньшей мере, 1 из вариантов, обнаруженных в опухолевой ткани: BC - 97%, NSCLC - 85%, CRPC - 84%. Большинство действующих мутаций, обнаруженных в ткани, также были обнаружены в плазме (54/71, 76%, только SNV: 28/31, 90%). Подмножество драйверных мутаций (например, в ESR1, PIK3CA, ERBB2, EGFR) наблюдалось в плазме, но не в тканях. Клональные варианты в тканях чаще обнаруживались в плазме по сравнению с субклональными вариантами (р <0,001).

Выводы. Этот новый высокоинтенсивный анализ ctDNA позволил выявить геномные варианты в плазме при высоких показателях совпадения с соответствующей опухолевой тканью, что является убедительным доказательством их опухолевого происхождения. Это исследование будет способствовать разработке подхода высокоинтенсивного секвенирования для раннего выявления рака.

ASCO (Июнь, 2017)