Частина 3. Протокол лікування недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ)

Author: Marvaretta M Stevenson, MD; Chief Editor: Nagla Abdel Karim, MD, PhD

Частина 2. Протокол лікування недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ)

Скорочення:
SABR (stereotactic ablative radiotherapy) – стереотаксична аблятивна радіотерапія
2D (2 dimensional) – двовимірний
3D (3 dimensional) – тривимірний (об'ємний)
ChT (chemotherapy) – хіміотерапія
COPD (chronic obstructive pulmonary disease) – ХОЗЛ 
CRT (chemoradiotherapy) – хіміорадіотерапія
CT (computed tomography) – КТ
DLCO (diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide) – дифузна здатність легень
EBUS (endobronchial ultrasound) – ендобронхіальне УЗД
EUS (endoscopic ultrasound) – ендоскопічне УЗД
FDG–PET (fluorodeoxyglucose positron emission tomography) – ПЕТ с ФДГ (позитронно-емісійна томографія з використанням радіофармпрепарату фтордезоксиглюкози)
FEV1 (forced expiratory volume in 1 second) – об'єм форсованого вихиху за 1 секунду
GGO (ground glass opacity) – рентгенівска щільність по типу «матового стекла»
IASLC - International Association for the Study of Lung Cancer
LA-NSCLC (locally advanced NSCLC) – місцевопоширений НДКРЛ
LDCT (low-dose CT) – НДКТ (низькодозова комп'ютерна томографія)
MRI (magnetic resonance imaging) – МРТ
NSCLC (non-small-cell lung cancer) – НДКРЛ
NOS (not otherwise specified) – БДУ (без додаткових уточнень)
OS (overall survival) – загальна виживаність
PET (positron emission tomography) – ПЕТ (позитронно-емісійна томографія)
PORT (postoperative radiotherapy) – післяопераційна радіотерапия
RCR (revised cardiac risk index) – модифікований індекс кардіального ризику
RCT (randomised controlled trial) – рандомізоване контрольне дослідження
RFA (radiofrequency ablation) – радіочастотна аблація
RT (radiotherapy) – радіотерапія
SUVmax (maximum standardised uptake value) – інтенсивність стандартизованого показника препарату в патологічних вогнищах
TNM - tumour, node and metastasis
VATS (video-assisted thoracoscopic surgery) – відеоасистована мініторакотомія
VO2max (maximal oxygen consumption) - максимальне споживання кисню
WHO - ВООЗ

Третя лінія хіміотерапії (метастатична або рецидивна форма хвороби)

IV стадія або рецидивна форма хвороби

Третя лінія хіміотерапії призначається при поширеній або рецидивуючій формі недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) на етапі прогресування захворювання після першої та другої ліній терапії. Варіанти терапії включають: ерлотиніб, рамуцірумаб і ніволумаб.

Ерлотиніб призначається пацієнтам з наявністю EGFR-мутацій або ампліфікацій гена.

• Призначається у дозі 150 мг per os щодня до прогресування захворювання.[7, 30, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55]

Рамуцірумаб призначений для метастатичного НДКРЛ із прогресуванням захворювання на фоні проведення (або після проведення) хіміотерапії на основі препаратів платини. Пацієнти з наявністю EGFR або ALK – аберацій до початку прийому рамуцірумабу повинні пройти попередній курс терапії за схемою, схваленою FDA для цих аберацій.

Режим є таким:

• Рамуцірумаб 10 мг/кг в/в вводять протягом 1 години до введення дози доцетакселу (75 мг/м2) у 1-й день 21-го циклу; продовжувати до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. [75]

Ніволумаб призначається для терапії метастатичних плоско- та неплоскоклітинних (включаючи аденоми) НДКРЛ із прогресуванням хвороби на фоні (або після) проведення хіміотерапії на основі препаратів платини.

Режим є таким:

• Ніволумаб: 3 мг/кг в/в кожні 14 днів; продовжувати до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. [68]

Пемпролізумаб призначається для лікування метастатиного НДКРЛ у пацієнтівз навністю експресії PD-L1, які також мають прогресування захворювання на фоні проведення хіміотерапії на основі препаратів платини або після неї.

Режим є таким:

• Пембролізумаб 200 мг в/в кожні 3 тижні; продовжувати до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності (до 24 місяців). [69]

Монотерапія (метастатична або рецидивна форма хвороби)

IV стадія або рецидивна форма хвороби

Монотерапія є розумним варіантом в якості терапії першої лінії у пацієнтів із задовільним показником загального статусу (ECOG score ≤2) або у людей похилого віку; мета - завершити чотири-шість циклів. Системна хіміотерапія не призначена для пацієнтів із поганим загальним станом (ECOG 3-4), за винятком ерлотиніба у EGFR-позитивних пацієнтів.

Режими монотерапії включають:

• Паклітаксел 200 мг/м2 в/в кожні 21 день [78, 79]
• Доцетаксел 35 мг/м2 в/в щотижня протягом 3 тижнів кожні 4 тижні [64, 70, 73, 80]
• Доцетаксел 75 мг/м2 в/в кожні 21 день [70, 71, 72, 73]
• Гемцитабін 1000 мг/м2 в/в на 1, 8 та 15 дні кожні 4 тижні [81, 82]
• Гемцитабін 1250 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні кожні 21 день [35, 65]
• Вінорельбін 25 мг/м2 в/в тиждень [83, 84]
• Вінорельбін30 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні кожні 21 день [65, 85, 86]
• Пеметрексед 500 мг/м2 в/в кожні 21 день (неплоскоклітинна гістологія). [74]

 

Пемпролізумаб може використовуватися як препарат першої лінії у пацієнтів з НДКРЛ з високою експресією PD-L1 (TPS ≥50%) без наявності EGFR або ALK-аберацій або після хіміотерапії на основі препаратів платини щодо пухлин з PD-L1-експресією (TPS ≥1%); пацієнти з наявністю EGFR або ALK- аберрацій повинні при прогрессуванні захворювання отримати терапію за схемою, схваленою FDA для цих аберацій, перш ніж отримувати пембролізумаб; доза наступна:

• Пембролізумаб 200 мг в/в кожні 3 тижні; продовжувати до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності (до 24 місяців).

EGFR T790M-позитивний НДКРЛ, виявлений дослідженням, затвердженим FDA, у пацієнтів з прогресуванням захворювання на фоні терапії EGFR TKI або після неї:

• Осімертініб 80 мг per os раз на день до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. [87]

ROS-1 - позитивний НДКРЛ:

• Crizotinib 250 мг per os кожні 12 годин до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. [88]

ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ:

• Церітініб 450 мг per os раз на день до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. [89]
• Алектініб 600 мг per os кожні 12 годин до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності.[90]

ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ у пацієнтів з ознаками прогресування захворювання або з ознаками непереносимісті кризотінібу:

• Бригантініб 90 мг per os раз на день протягом перших 7 днів; якщо 90 мг/добу переноситься - збільшити дозу до 180 мг до до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. [91]

Прогресування захворювання під час або після проведення хіміотерапії на основі препаратів платини; пацієнти з наявністю EGFR або ALK - аберацій повинні отримати терапію за схемою, схваленою FDA для цих аберацій перед прийомом атезолізумабу.

• Атезолізумаб 1200 мг в/в кожні 3 тижня до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. [92, 93]

Підтримуюча хіміотерапія (метастатична або рецидивна форма хвороби)

IV стадія хвороби

Підтримуюча хіміотерапія може бути розглянута для пацієнтів з розвиненою (стадія IV) формою захворювання, які мають ознаки ремісії або стабілізації захворювання після завершення першої лінії хіміотерапії.

Перехід на підтримуючу хіміотерапію

Перехід на підтримуючу хіміотерапію передбачає проведення хіміотерапії засобами, відмінними від тих, що застосовуються в терапії першої лінії. Ця хіміотерапія дається після завершення першої лінії хіміотерапії до прогресування захворювання або прояв неприйнятної токсичності. Перехід до підтримуючої терапії пов'язаний з поліпшенням показників безрецидивного виживання при використанні всіх трьох агентів, наведених нижче, та покращенням загальної виживаності щодо пеметрекседу та ерлотинібу.

Зміна режиму схеми хіміотерапії:

• Доцетаксел 75 мг/м2 в/в кожні 21 день [94]
• Пеметрексед 500 мг/м2 в/в кожні 21 день (неплоскоклітинна гістологія)[95]
• Ерлотініб 150 мг per os щодня (1 год до або 2 години після їжі) [96]

Продовження підтримуючої терапії

Продовження підтримуючої терапії включає в себе хіміотерапію, яка була частиною схеми першої лінії - після завершення чотирьох-шести циклів першої лінії терапії. Ця хіміотерапія дається до прогресування захворювання або або прояв неприйнятної токсичності. Наступні схеми були пов'язані з покращенням показників виживання без прогресування захворювання та загального виживання:

• Цисплатин 80 мг/м2 в/в на день 1 плюс вінорельбін 25 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні плюс цетуксимаб 400 мг/м2 в/в -навантажувальна доза, потім 250 мг/м2 в/в на тиждень кожні 21 день; продовжувати прийом цетуксимабу щотижня після завершення чотирьох-шести циклів - до прогресування захворювання (для пухлин з EGFR-позитивною імуногістохімією). [45, 46]
• Карбоплатин AUC 6 в/в на день 1 плюс паклітаксел 200 мг/м2 в/в на день 1 плюс бевацизумаб 15 мг/кг в/в на 1 день кожні 21 день. Продовжувати бевацизумаб кожні 21 день після завершення чотирьох-шести циклів - до прогресування захворювання пацієнтам, які відповідають вимогам (неплоскоклітинна гістологія, лікування метастазів в мозку, без анамнезу кровохаркання). [40]
 Карбоплатин AUC 6 в/в на день 1 плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в на день 1 плюс бевацизумаб 15 мг/кг в/в на день 1 кожні 21 день. Після завершення чотирьох циклів, ін'єкції пеметрекседу та бевацизумабу тривають до прогресування захворювання (включають добавки фолієвої кислоти та вітаміну B12 разом із премедикацією дексаметазоном для пеметрекседу).[41]
• Цисплатин 75 мг/м2 в/в на день 1 плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день. Після завершення чотирьох циклів, ін'єкції пеметрекседу тривають до прогресування захворювання (включають добавки фолієвої кислоти та вітаміну B12 разом із премедикацією дексаметазоном для пеметрекседу). [97]

Особливі зауваження

Передопераційне стадіювання та методи візуалізації

Пацієнти з певними ситуаціями, які розглядаються в плані лікувальної хірургічної резекції, повинні проходити студіювання за допомогою інвазивних медіастінальних методів та екстраторакальних комп'ютерних досліджень (комп'ютерна томографія (КТ) головного мозку або магнітно-резонансна томографія (МРТ) з або позитронно-емісійною томографією (ПЕТ) всього тіла, або з абдомінальною КТ зі скануванням кісток. Залучення лімфовузлів середостіння та/або метастатичне захворювання являє собою протипоказання до резекції. Ці ситуації виглядають наступним чином: [7, 11]

• Пухлина Панкоста (плоскоклітинний рак верхньої частки легені)
• Клінічні пухлини T4N0/1M0
• Два синхронних первинних НДКРЛ
• Метахронний НДКРЛ
• Перша або друга стадія первинного раку легенів з ізольованими метастазами мозку
• Ізольований метастаз надниркових залоз
• Пухлина НДКРЛ інвазує стінку грудної клітини

Гістологія

Гістологія повинна визначатися шляхом патологічного дослідження НДКРЛ. Гістологічні висновки можуть впливати на терапевтичний вибір, а саме:

• Пеметрексед призначений лише для неплоскоклітинних пухлин [7, 11]
• Бевацизумаб протипоказаний для плоскоклітинних пухлин через ризик легеневого крововиливу
• Ерлотиніб має більш високий рівень терапевтичної відповіді при аденокарциномах з наявністю EGFR- мутацій
• Ерлотиніб слід розглядати як препарат вибору у пацієнтів з наявністю EGFR - мутацій (активізуючи мутації в екзонах 19 або 21); пацієнти з найвищим рівнем відповіді, як правило, представники азіатської раси, жіночої статі, ніколи не курили або є курцями, які не часто палять та мають аденокарциноми; частота відповіді в інших когортах може становити 10-20% або нижче, але збільшитись до 90% у вищеперерахованих когортах. [7, 30, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55]

pemetrexed vista logo

References
1. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008. 26:3552-9.
2. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004. 350:351-60.
3. Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, et al. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol. 2010. 28:35-42.
4. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006. 7:719-27.
5. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol. 2007. 25:1553-61.
6. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005. 352:2589-97.
7. [Guideline] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN Guidelines. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Version 1.2018 — November 17, 2017; Accessed: November 18, 2017.
8. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol. 2003. 21:3016-24.
9. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection of stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. 2004 ASCO annual meeting, Abstract 7019.
10. Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): update of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. 2006 ASCO annual meeting, Abstract 7007.
11. Pazdur R, Wagman L, Camphausen K, Hoskins W, eds. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 12th ed. Norwalk, Connecticut: CMP Healthcare Media LLC; 2009.
12. Herbst RS, O'Neill VJ, Fehrenbacher L, et al. Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007. 2007:4743-50.
13. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol. 2007. 25:313-8.
14. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol. 2008. 26:5755-60.
15. Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT 3rd, et al. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol. 2002. 20:3454-60.
16. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al. Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: phase II Southwest Oncology Group Study S9504. J Clin Oncol. 2003. 21:2004-10.
17. Hanna NH, Neubauer M, Ansari R, et al. Phase III trial of cisplatin (P) plus etoposide (E) plus concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel (D) in patients (pts) with inoperable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): HOG LUN 01-24/USO-023. 2007 ASCO annual meeting, Abstract 7512.
18. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III nsclc: RTOG 9410. 2003 ASCO annual meeting, Abstract 2499.
19. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol. 2005. 23:5883-91.
20. Choy H, Akerley W, Safran H, et al. Multiinstitutional phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1998. 16:3316-22.
21. Govindan R, Bogart J, Stinchcombe T, et al. Randomized phase II study of pemetrexed, carboplatin, and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B trial 30407. J Clin Oncol. 2011 Aug 10. 29(23):3120-5. [Medline]. [Full Text].
22. Vokes EE, Senan S, Treat JA, Iscoe NA. PROCLAIM: A phase III study of pemetrexed, cisplatin, and radiation therapy followed by consolidation pemetrexed versus etoposide, cisplatin, and radiation therapy followed by consolidation cytotoxic chemotherapy of choice in locally advanced stage III non-small-cell lung cancer of other than predominantly squamous cell histology. Clin Lung Cancer. 2009 May. 10(3):193-8. [Medline].
23. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton WL, Jr., Green MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996. 88:1210-5.
24. Blum RH, Cooper J, Schmidt AM, et al. Cisplatin and vinblastine chemotherapy for metastatic non-small cell carcinoma followed by irradiation in patients with regional disease. Cancer Treat Rep. 1986. 70:333-7.
25. Antonia SJ, et al; PACIFIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16. 377 (20):1919-1929. [Medline].
26. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007. 25:5233-9.
27. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002. 346:92-8.
28. Gridelli C, Maione P, Illiano A, et al. Cisplatin plus gemcitabine or vinorelbine for elderly patients with advanced non small-cell lung cancer: the MILES-2P studies. J Clin Oncol. 2007. 25:4663-9.
29. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer. 2006. 52:155-63.
30. Lilenbaum R, Axelrod R, Thomas S, et al. Randomized phase II trial of erlotinib or standard chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2. J Clin Oncol. 2008. 26:863-9.
31. Belani CP, Ramalingam S, Perry MC, et al. Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008. 26:468-73.
32. Ramalingam S, Barstis J, Perry MC, et al. Treatment of elderly non-small cell lung cancer patients with three different schedules of weekly paclitaxel in combination with carboplatin: subanalysis of a randomized trial. J Thorac Oncol. 2006. 1:240-4.
33. Ramalingam S, Perry MC, La Rocca RV, et al. Comparison of outcomes for elderly patients treated with weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus the standard 3-weekly paclitaxel and carboplatin for advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2008. 113:542-6.
34. Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, Makhson AM, Vynnychenko I, Okamoto I, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jun 10. 30(17):2055-62. [Medline].
35. Sederholm C, Hillerdal G, Lamberg K, et al. Phase III trial of gemcitabine plus carboplatin versus single-agent gemcitabine in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: the Swedish Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2005. 23:8380-8.
36. Helbekkmo N, Sundstrom SH, Aasebo U, et al. Vinorelbine/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin in advanced NSCLC shows similar efficacy, but different impact of toxicity. Br J Cancer. 2007. 97:283-9.
37. Gronberg BH, Bremnes RM, Flotten O, et al. Phase III study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009. 27:3217-24.
38. Tan EH, Szczesna A, Krzakowski M, et al. Randomized study of vinorelbine--gemcitabine versus vinorelbine--carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2005. 49:233-40.
39. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, Szczesna A, Ciuleanu TE, Dediu M, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jul. 16 (7):763-74. [Medline].
40. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006. 355:2542-50.
41. Patel JD, Bonomi P, Socinski MA, et al. Treatment rationale and study design for the pointbreak study: a randomized, open-label phase III study of pemetrexed/carboplatin/bevacizumab followed by maintenance pemetrexed/bevacizumab versus paclitaxel/carboplatin/bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2009 Jul. 10(4):252-6. [Medline].
42. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008. 26:3543-51.
43. Zinner RG, Fossella FV, Gladish GW, et al. Phase II study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2005. 104:2449-56.
44. Gronberg BH, Bremnes R, Aasebø U, et al. Pemetrexed + carboplatin versus gemcitabine + carboplatin in the treatment of stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. 2007 ASCO annual meeting, Abstract 7517.
45. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet. 2009. 373:1525-31.
46. Pirker R, Szczesna A, Pawel Jv, et al. FLEX: a randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 2008 ASCO annual meeting, Abstract 3.
47. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Mar. 13(3):239-46. [Medline].
48. Gilotrif (afatinib) [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. January, 2018. Available at [Full Text].
49. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005. 353:123-32.
50. Wheatley-Price P, Ding K, Seymour L, Clark GM, Shepherd FA. Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008. 26:2350-7.
51. Janne PA, Wang XF, Socinski MA, et al. Randomized phase II trial of erlotinib (E) alone or in combination with carboplatin/paclitaxel (CP) in never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALGB 30406. 2010 ASCO annual meeting, Abstract 7503.
52. Lee S, Rudd R, Khan I, et al. TOPICAL: Randomized phase III trial of erlotinib compared with placebo in chemotherapy-naive patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and unsuitable for first-line chemotherapy. 2010 ASCO annual meeting, Abstract 7504.
53. Paz-Ares L, Sanchez JM, García-Velasco A, et al. A prospective phase II trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with mutations in the tyrosine kinase (TK) domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR). 2006 ASCO annual meeting, Abstract 7020.
54. Zhou C, Wu Y-L, Chen G, et al. Efficacy results from the randomised phase 3 OPTIMAL (CTONG 0802) study comparing first-line erlotinib versus carboplatin (CBDCA) plus gemcitabine (GEM) in Chinese advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR activating mutations. 2010 European Society of Medical Oncology Congress, Abstract LBA13.
55. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005. 23:5892-9.
56. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, O'Byrne K, Hirsh V, Mok T, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol. 2013 Jul 1. [Medline].
57. Douillard JY, Ostoros G, Cobo M, Ciuleanu T, McCormack R, Webster A, et al. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. Br J Cancer. 2014 Jan 7. 110 (1):55-62. [Medline]. [Full Text].
58. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010 Jun 24. 362 (25):2380-8. [Medline]. [Full Text].
59. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki RG, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010 Oct 28. 363(18):1693-703. [Medline]. [Full Text].
60. Soria JC, Tan DS, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017 Mar 4. 389 (10072):917-929. [Medline].
61. Ou SI, Ahn JS, De Petris L, Govindan R, Yang JC, Hughes B, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol. 2015 Nov 23. [Medline].
62. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Oct 8. [Medline]. [Full Text].
63. Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, et al. Platinum-based and non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. Lancet. 2001. 357:1478-84.
64. Hainsworth JD, Spigel DR, Farley C, et al. Weekly docetaxel versus docetaxel/gemcitabine in the treatment of elderly or poor performance status patients with advanced nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer. 2007. 110:2027-34.
65. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2003. 95:362-72.
66. Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2000. 18:2529-36.
67. Gridelli C, Gallo C, Shepherd FA, et al. Gemcitabine plus vinorelbine compared with cisplatin plus vinorelbine or cisplatin plus gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the Italian GEMVIN Investigators and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2003. 21:3025-34.
68. Study of BMS-936558 (Nivolumab) Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (CheckMate 017). NCT01642004. ClinicalTrials.gov. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01642004?term=NCT01642004&rank=1. Accessed: February 17, 2018.
69. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21. 372 (21):2018-28. [Medline].
70. Chen YM, Shih JF, Perng RP, Tsai CM, Whang-Peng J. A randomized trial of different docetaxel schedules in non-small cell lung cancer patients who failed previous platinum-based chemotherapy. Chest. 2006. 129:1031-8.
71. Fidias P, Dakhil S, Lyss A, et al. Phase III study of immediate versus delayed docetaxel after induction therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: updated report with survival. 2007 ASCO annual meeting, Abstract LBA7516.
72. Ramlau R, Gervais R, Krzakowski M, et al. Phase III study comparing oral topotecan to intravenous docetaxel in patients with pretreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006. 24:2800-7.
73. Schuette W, Nagel S, Blankenburg T, et al. Phase III study of second-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with weekly compared with 3-weekly docetaxel. J Clin Oncol. 2005. 23:8389-95.
74. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004. 22:1589-97.
75. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos KN, Goksel T, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014 Aug 23. 384(9944):665-73. [Medline].
76. Soria JC, Felip E, Cobo M, Lu S, Syrigos K, Lee KH, et al. Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Aug. 16 (8):897-907. [Medline].
77. Bral S, Gevaert T, Linthout N, et al. Prospective, risk-adapted strategy of stereotactic body radiotherapy for early-stage non-small-cell lung cancer: results of a Phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Aug 1. 80(5):1343-9. [Medline].
78. Tester WJ, Jin PY, Reardon DH, Cohn JB, Cohen MH. Phase II study of patients with metastatic nonsmall cell carcinoma of the lung treated with paclitaxel by 3-hour infusion. Cancer 1997;79:724-9.77. Millward MJ, Bishop JF, Friedlander M, et al. Phase II trial of a 3-hour infusion of paclitaxel in previously untreated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1996. 14:142-8.
79. Millward MJ, Bishop JF, Friedlander M, et al. Phase II trial of a 3-hour infusion of paclitaxel in previously untreated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1996. 14:142-8.
80. Bria E, Cuppone F, Ciccarese M, et al. Weekly docetaxel as second line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: meta-analysis of randomized trials. Cancer Treat Rev. 2006. 32:583-7.
81. Manegold C, Drings P, von Pawel J, et al. A randomized study of gemcitabine monotherapy versus etoposide/cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Semin Oncol. 1997. 24:S8-13-S8-7.
82. Anderson H, Lund B, Bach F, Thatcher N, Walling J, Hansen HH. Single-agent activity of weekly gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase II study. J Clin Oncol. 1994. 12:1821-6.
83. Furuse K, Fukuoka M, Kuba M, et al. Randomized study of vinorelbine (VRB) versus vindesine (VDS) in previously untreated stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer (NSCLC). The Japan Vinorelbine Lung Cancer Cooperative Study Group. Ann Oncol. 1996. 7:815-20.
84. Furuse K, Kubota K, Kawahara M, et al. A phase II study of vinorelbine, a new derivative of vinca alkaloid, for previously untreated advanced non-small cell lung cancer. Japan Vinorelbine Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 1994. 11:385-91.
85. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer.The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst. 1999. 91:66-72.
86. Depierre A, Lemarie E, Dabouis G, Garnier G, Jacoulet P, Dalphin JC. A phase II study of Navelbine (vinorelbine) in the treatment of non-small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 1991. 14:115-9.
87. Jänne PA, Yang JC, Kim DW, Planchard D, Ohe Y, Ramalingam SS, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30. 372 (18):1689-99. [Medline]. [Full Text].
88. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, Camidge DR, Solomon BJ, Salgia R, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Nov 20. 371 (21):1963-71. [Medline]. [Full Text].
89. Zykadia (ceritinib) [package insert]. East Hanover, New Jersey 07936: Novartis Pharmaceuticals Corporation. 7/2017. Available at [Full Text].
90. Alectinib (Alecensa) [package insert]. 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990: Genentech USA, Inc. 11/2017. Available at [Full Text].
91. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, Reckamp KL, Hansen KH, Kim SW, et al. Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol. 2017 May 5. JCO2016715904. [Medline].
92. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, Kowanetz M, Vansteenkiste J, Mazieres J, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 30. 387 (10030):1837-46. [Medline].
93. Barlesi F, Park K, Ciardiello F, von Pawel J, Gadgeel S, Hida T, et al. A randomized phase 3 study of atezolizumab (an engineered anti-PDL1 antibody) compared to docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer who have failed platinum therapy - "OAK". [Full Text].
94. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009. 27:591-8.
95. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2009. 374:1432-40.
96. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2010. 11:521-9.
97. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2012 Mar. 13(3):247-55. [Medline].
98. Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, Papadimitrakopoulou VA, Patnaik A, Powell SF, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016 Nov. 17 (11):1497-1508. [Medline].