Содержание:

· Особенность BRCA1 и BRCA2 генов

· Вероятность развития рака яичников при выявлении BRCA1 и BRCA2

· Клинико-патологические особенности BRCA-ассоциированного рака яичников

· Прогностическое значение BRCA1 и BRCA2 при раке яичников

· Рекомендации по проведению тестирования

· Процедуры BRCA-тестирования

· Интерпретация результатов BRCA-теста пробанда (человека, выступающего в качестве отправной точки генетического исследования семьи)

· Отбор пациентов

· Менеджмент носителей BRCA мутации

Особенность BRCA1 и BRCA2 генов

BRCA1 и BRCA2 являются отдельными генами, расположенными на двух разных хромосомах (17q21 и 13q12.3 соответственно). Эти гены считаются генами опухолевых супрессоров, так как они отвечают за поддержание геномной стабильности и, следовательно, за контроль роста клеток.

BRCA1 и BRCA2 белки в основном вовлечены в репарацию двунитиевых ДНК (DSBs). Ген Вrca1 - очень крупный ген, отвечающий за генерацию нескольких различных конъюгатов. Наибольший окончательный размер гена - 2843 аминокислоты (p220), а также белок меньшего размера - 1399 аминокислот, названный BRCA1-IRIS, который и может быть онкоактивным.

BRCA2 - еще больше по размеру (имеет 3418 аминокислот), но менее значим в данном аспекте проблемы. Brca1 и Вrca2 имеют очень высокую плотность повторяющихся элементов ДНК, которые способствуют их генетической нестабильности. Дефицит их специфических геномных функций влечет за собой высокую степень хромосомной нестабильности. Эта нестабильность приводит к использованию альтернативных путей восстановления утраченных функций. С дефицитом генов BRCA1, в одной из трех основных систем репарации, начинают преобладать механизмы  ошибочной репарации, а при дефиците BRCA2 –активизируются механизмы патологической репарации в двух других системах. Потеря функции генов BRCA1/2 может возникнуть из-за соматических мутаций или эпигенетической ошибки. Как результат -  низкая точность считывания информации ДНК и потенциальная нестабильности генома. Это, в свою очередь, может привести к злокачественной трансформации. Риск рака, вызванного BRCA1 и BRCA2 мутациями, наследуются по доминантному принципу. Отсутствие функции генов BRCA1 и BRCA2 напрямую связано с риском развития эпителиального рака яичников (от 40% до 50% у пациентов с генами BRCA1-мутациями и от 20% до 25% у пациентов с BRCA2-мутациями).

 Вероятность развития рака яичников при выявлении BRCA1 и BRCA2

Синдром наследственного рака молочной железы и рака яичников (HBOC), вызванный патологическим  наследованием BRCA1 или BRCA2, характеризуется повышенным риском развития рака молочной железы у женщин, фаллопиевых труб, первичного перитонеального рака яичников, поджелудочной железы, колоректального рака, меланомы, рака простаты и молочной железы у мужчин. Показатели в такой группе риска следующие:

1. 40%-80% для рака молочной железы,

2. 11%-40% для рака яичников,

3. 1%-10% для рака молочной железы у мужчин,

4. до 39% для рака предстательной железы,

5. 1%-7% для рака поджелудочной железы, соответственно.

Мутации BRCA кластера в семьях проявляются по аутосомно-доминантному типу передачи по материнской, либо по отцовской линиям. Вероятность развития рака варьирует даже в пределах всей семьи с такой мутацией. Было подсчитано, что более чем у 90% семей с наследственно обусловленным раком молочной железы и раком яичников выявлены мутации в генах BRCA 1/2. По оценкам ESMO диапазон риска развития рака молочной железы - от 41% до 90%, с повышенным риском развития коллатерального рака, рака молочной железы и рака яичников - от 8% до 62% в зависимости от исследуемой популяции. Подсчитанная суммарная вероятность риска развития BRCA1/2-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников в возрасте до 70 лет, при наличии BRCA1-мутации, составляет от 50% до 80% и от 24% до 40%, соответственно; при наличии BRCA2-мутации - от 40% до 70 % для рака молочной железы и от 11% до 18% - для рака яичников. В настоящее время неясно, является ли данная статистическая  достоверность абсолютной только при наличии конкретной мутации, выявленной в семье, или же играют определенную роль и дополнительные факторы (например, экологические).

Клинико-патологические особенности BRCA-ассоциированного рака яичников

Каждый тип опухоли, несущий в себе специфические BRCA-мутации, даже при отсутствии видимой наследственности, был связан с конкретным онкологическим фенотипом заболевания (например, низкодифференцированный рак молочной железы) и имел отличительные клинические особенности. Что касается гистологической картины рака яичников, более высокая встречаемость этой генетической аберрации наблюдалась при высокодифференцированном  серозном подтипе рака (около 20-25%), хотя эндометриоидные и недифференцированные  подтипы  также были зарегистрированы в этих подгруппах. Последний молекулярный анализ высокодифференцированного серозного рака яичников с помощью Атласа генома раковых заболеваний (TCGA) показал, что около 50% этих опухолей имеют отклонения в гомологической рекомбинации (HRR) генов. Более 90% опухолей у женщин с BRCA1-ассоциированным раком  - серозные (по сравнению с приблизительно 50% женщин без BRCA1-ассоциированных опухолей). Серозные аденокарциномы, как правило - высокодифференцированные и представлены крупными интраэпителиальными лимфоцитами с атипичными ядрами и избыточными митозами. Гетерозиготы по мутации BRCA1 патогенетического варианта также представляют значительную опасность в плане развития папиллярного серозного рака брюшины - злокачественного заболевания, которое невозможно отличить от серозного рака яичников (встречается реже у пациентов  с BRCA2 патогенетическим вариантом по сравнению с BRCA1). Тщательный гистологический анализ фаллопиевых труб, удаленных во время профилактической овариектомии, идентифицировал ворсинчатые хорионы как потенциальную угрозу в плане развития первичной карциномы фаллопиевых труб и серозной аденокарциномы (STIC).

Прогностическое значение BRCA1 и BRCA2 при раке яичников

 Поскольку персонализированная терапия сегодня является основным направлением лечения онкологических пациентов, анализ генетической информации позволяет предложить пациентам наиболее рациональный подход в терапии их заболевания. Своевременная и точная идентификация больных с мутацией BRCA является важным составляющим компонентом в плане прогноза заболевания, оценки риска наследственности и принятии решения о лечении в каждом конкретном случае.

 Лечение рака яичников у пациентов с BRCA1- или BRCA2-ассоциированными опухолями до сих пор является спорадическим, несмотря на то, что некоторые доклинические исследования показали, что в основном BRCA1, как представляется, является важным фактором для воздействия ДНК-повреждающих соединений.

BRCA-позитивные пациенты были отмечены как:

1. Пациенты с более высокими показателями общей выживаемости

2. Пациенты с более длительными периодами ремиссий после химиотерапии первой линии

3. Пациенты с более длительными временными интервалами между каждой линией терапии

4. Пациенты со значительно лучшим клиническим  ответом на часто используемые химиотерапевтические агенты (алкилирующих препаратов, соединений платины, липосомального доксорубицина (PLD), класса ингибиторов полимеразы АДФ – полимиразы (PARP)).

Рекомендации по проведению тестирования

 На основании вышеприведенных доказательств, Европейские и американские рекомендации советуют женщинам проходить генетическое консультирование и генетическое тестирование даже при отсутствии доказанной наследственности на момент постановки диагноза эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб и первичного перитонеального рака. Комплексная  молекулярная фаза диагностики необходима при расчете возможного рационального терапевтического подхода с позиции облегчения доступа к генетическому консультированию. Определение статуса BRCA1/2 может быть соответствующим клиническим прогностическим биомаркером и  связана с показателем выживаемости, а также прогностическим критерием, влияющим на реакцию или устойчивость к химиотерапии. BRCA-ассоциированные опухоли яичников связаны с наследственной предрасположенностью к развитию этих типов рака. Хотя большинство из этих женщин не имеют доказанных BRCA мутаций, некоторые из пациенток имели информацию о возможной генетической предрасположенности. Недавние исследования показали, что у пациенток с раком яичников имеется распространенность патогенных вариантов BRCA-мутаций> 10%, независимо от возраста на момент постановки диагноза и наличия наследственной предрасположенности к развитию  рака яичников / молочной железы. Общая распространенность BRCA1 / 2 –ассоциированных вариантов в общей популяции (исключая ашкеназских) оценивается как 1 из 400, но варьирует в зависимости от этнической принадлежности. Распространенность этих патогенных вариантов возрастает у больных с серозным раком яичников (17-20%), высокодифференцированной серозной карциномой (23-25%) и у пациентов, чувствительных к препаратам платины (30-40%).

 Процедуры BRCA-тестирования

 BRCA-тесты, проведенные на основании образцов  периферической крови, способны выделить конституциональные (или зародышевые) / наследственные изменения, передающиеся детям (50% вероятности для каждого ребенка). Тесты BRCA, проводимые на опухолевой ткани, в состоянии выделить оба варианта мутаций. Характер варианта идентифицированной мутации (конституциональный или приобретенный) должен быть доказан уже ​​с помощью анализа нормальной ткани (кровь, другой ткани). На основании имеющихся исследований  ожидается, что 2/3 патогенных вариантов BRCA, идентифицируемых у больных раком яичников, носят  конституционный (или зародышевый) характер (присутствует в каждой клетке в теле) и 1/3 являются мутациями соматического типа (приурочены к опухолевой ткани ). Почти во всех случаях, варианты зародышевых генов BRCA1 и BRCA2 унаследованы от матери или отца (менее 1% случаев обусловлены De Novo мутациями). Наличие многочисленных полиморфизмов, а также интронных мутации часто трудно интерпретировать, особенно если проводятся  более сложные диагностические процедуры. Для двух генов BRCA также идентифицированы около 3800 мутаций и 1500 генетических вариантов неопределенного значения (VUS), которые сейчас активно изучаются. Из-за длины двух генов, анализ в настоящее время сосредоточен на кодирующей части (51 экзонов, в общей сложности около 16 000 нуклеотидов).

Интерпретация результатов BRCA-теста пробанда (человека, выступающего в качестве отправной точки генетического исследования семьи)

Из-за широкого спектра BRCA-генных  мутаций, проблема классификации генетических вариантов, определенных в процессе тестирования, имеет большое значение, так как очень часто лаборатория идентифицирует вариант, который не был ранее освещен в  литературе. Важно, чтобы каждая лаборатория имела четкие критерии классификации вариантов, и чтобы отчеты составлялись в соответствии с текущими рекомендациями надлежащей лабораторной практики. Целесообразно также, что лаборатории участвуют во внешних программах контроля качества, систематизации и централизованного сбора исследуемых вариантов BRCA. Это должно способствовать улучшению процесса классификации. В последнее время конкретные критерии для интерпретации клинической значимости конституционных вариантов генов BRCA были разработаны на основании фактических данных Evidence-based Network forthe Interpretation of Germline Mutant Alleles (ENIGMA) и доступны на веб-сайте консорциума. Исследования, проведенные на мышах, показали, что не существует прямой корреляционной зависимости между вариантами генов BRCA, связанных с повышенным риском развития опухоли, и  клетками - мишенями развития ответа на лечение с анти-PARP.

Варианты классифицируются следующим образом:

·                     Пагубные мутации:  вызывают значительные риски. Часто эти «базовые» мутации со сдвигом первой фазы синтеза необходимого белка.

·                     Условно пагубные мутации: пока нет явных доказательств, но изменение в настоящее время считается вредным.

·                     Вариант неизвестного значения (VUS): имеет ли мутация какой-либо эффект - неизвестно. Это общий результат теста, и большинство вариаций начинается  именно в этой категории. По мере приобретения большего количества доказательств, полученные результаты переквалифицируется.

·                     Полиморфный вариант: пока нет явных доказательств, изменение считается безвредным.

·                     Доброкачественный полиморфизм: изменение классифицируется как безвредное. Такие изменения  могут быть представлены как "отсутствие мутации".

Отбор пациентов

Согласно Американским и Европейским практическим руководствам, генетическое консультирование и генетическое исследование рекомендуются женщинам (даже при отсутствии явной наследственной предрасположенности) в процессе постановки диагноза эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины.

http://www.esmo.org/

Заинтересовала статья?

Введен недействительный тип данных

Введен недействительный тип данных