Згідно з результатами дослідження, проведеного вченими з школи медицини в університеті Стенфорда, ретиноєва кислота відіграє важливу роль у пригніченні клітин колоректального раку у мишей і людей. Автори роботи виявили, що у хворих мишей рівень цього метаболіту в кишечнику нижче референтних значень. Більше того, виявилося, що у хворих на колоректальний рак є висока експресія білка, що руйнує ретиноевую кислоту, а також нижча тривалість життя порівняно з пацієнтами з високими значеннями цього білка. Результати роботи були опубліковані проф. Bhattacharya і співавторами в журналі Immunity.



Дане дослідження стало першою роботою, автори якої спробували встановити взаємозв'язок між рівнями ретиноєвої кислоти, імуно-опосередкованим запаленням і кишковою мікрофлорою. Можливо, що саме він стане новим напрямом у пошуку засобів профілактики і терапії колоректального раку.

"Кишечник постійно піддається дії мікроорганізмів", - прокоментував Edgar Engleman, MD, професор патології школи медицини в університеті Стенфорда. “Результатом цього є те, що його імунна система надзвичайно складна. Існує чіткий взаємозв'язок між запальними захворюваннями кишечника у людей (включаючи виразковий коліт) і ризиком розвитку колоректального раку. Широко відомо, що ретиноєва кислота бере участь у пригніченні запального процесу в кишечнику. Нами було поставлено завдання встановити, яким чином рівень ретиноєвої кислоти сприяє розвитку раку".

Злоякісні новоутворення у мишей

Ретиноєва кислота відіграє важливу роль у процесах росту і розвитку. Крім цього, відомо, що вона швидко руйнується на світлі. Останнє створює певні труднощі у точному визначенні рівня цього метаболіту в організмі.

Спільно з колегами з Каліфорнійського університету в Берклі, які придумали спосіб вимірювання рівня ретиноєвої кислоти методом мас - спектрометрії, дослідники з Стенфорда вводили мишам два різних препарату. Один з них сприяв розвитку запалення в кишечнику, а другий – розвитку колоректального раку. У мишей, які отримали обидва препарату, колоректальний рак розвивався протягом 9-10 тижнів. У тих мишей, у кого вводився тільки перший препарат, виникало тільки запалення.

Д-р Engleman спільно зі своїми колегами виявив, що на відміну від мишей, які мали запальний процес, у тварин, в яких розвинувся колоректальний рак, рівень ретиноєвої кислоти в кишечнику був значно нижчим порівняно з референтними значеннями. Подальше спостереження показало, що в клітинах кишечника мишей, які мали рак, був не тільки недолік білка, відповідального за синтез ретиноєвої кислоти, але в 4 рази був підвищений рівень білка, що руйнує ретиноевую кислоту. Таким чином, загальний рівень цього метаболіту у хворих мишей був значно нижче нормальних значень.

Відновлення рівня ретиноєвої кислоти

На наступному етапі дослідники вивчили, наскільки можна вплинути на онкологічний процес, якщо відновити рівень ретиноєвої кислоти до нормальних значень.

"Коли ми відновили рівень ретиноєвої кислоти в кишечнику, вводячи її тваринам або заблокувавши білок, що руйнує її, ми зупинили прогресування захворювання", сказав д-р Engleman. "Навпаки, при зниженні рівня ретиноєвої кислоти, пухлина збільшувалася в розмірах".

На наступному етапі вчені визначили рівень білка, що сприяє синтезу або руйнує ретиноевую кислоту в кишечнику людей, які мають виразковий коліт або колоректальний рак. Точний рівень ретиноєвої кислоти визначити було неможливо у зв'язку з тим, що вимірювання виконувалися в заморожених тканинах.

Дослідники отримали аналогічні результати – на відміну від пацієнтів, які мають запальний процес у тканинах хворих на колоректальний рак визначався високий рівень білка, що руйнує ретиноевую кислоту і низький рівень білка, що сприяє її синтезу. Більш того, тривалість життя хворих з високим рівнем білка, що руйнує ретиноевую кислоту, була нижчою порівняно з пацієнтами, які мали більш низький рівень.

У зв'язку з тим, що аналогічні зміни в рівні білка були отримані у хворих на колоректальний рак, які не мали виразкового коліту, дослідникам представлялося цікавим вивчити інші причини, що сприяють розвитку запалення і призводить до зміни рівня ретиноєвої кислоти. Так, відомо, що деяка патогенна мікрофлора кишечника іноді викликає місцевий запальний процес і можна припустити, що вона може впливати на зміну рівня ретиноєвої кислоти і впливати на розвиток колоректального раку. Пригнічення цієї мікрофлори антибіотиками широкого спектру дії сприяло значному зменшенню пухлини в розмірі і перешкоджало порушення рівня ретиноєвої кислоти.

"Нами було виявлено, що бактерії беруть участь в розвитку вираженого запального процесу в кишечнику, що безпосередньо впливає на метаболізм ретиноєвої кислоти", - сказав д-р Engleman. “У нормі рівень ретиноєвої кислоти постійно контролюється. Отримані дані можуть стати основою нового підходу в терапії хворих на колоректальний рак".

Механізми, що лежать в основі

При проведенні подальшого дослідження було виявлено, що ретиноєва кислота пригнічує або уповільнює розвиток пухлини за рахунок активації CD8 T клітин, які згодом пригнічують пухлинні клітини. Вчені виявили, що низький рівень ретиноєвої кислоти в кишечнику мишей сприяв зниженню числа і активації CD8 T клітин і збільшення пухлини в розмірі.

"Стає зрозуміло, чому хронічний запальний процес є дуже важливим фактором ризику розвитку онкологічного захворювання", - сказав д-р Engleman. “Після того, як нами була виявлена роль нестачі ретиноєвої кислоти у розвитку колоректального раку, ми хотіли б ідентифікувати мікроорганізми, які є причиною цього. Ми сподіваємося, що отримані нами дані можуть бути використані для профілактики або лікування колоректального раку".

Джерело: ASCO news, Вересень 2016 року

Заинтересовала статья?

Введен недействительный тип данных

Введен недействительный тип данных