Огляд досліджень та розробок лікарських препаратів проти раку

Junjie Xu, Wenwei Mao
Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China
Lab of Microbial and Biochemical Pharmaceutical, School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China
Engineering Research Center of Cell and Therapeutic Antibody, Ministry of Education, School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong,
University, Shanghai, China

Journal of Cancer Therapy, 2016, 7, 762-772
Published: October 21, 2016

1. Вступ
Рак є однією з основних причин людської смертності, кожного року від даної патології помирає до 8,2 млн. людей у всьому світі, а до 2030 року цей показник може сягнути 13 млн. [1]. У зв’язку з цим онкологія стала найбільшою терапевтичною сферою у фармацевтичній промисловості з огляду на обсяг витрат на проекти, клінічні, наукові дослідження та розробки [2]. Незважаючи на те, що за останні десятиліття наше розуміння біології раку значно розширилось, і було відкрито багато нових потенційних мішеней ураження, ці прогресивні знання нечасто можливо застосувати для розробки ефективного лікування, при цьому кількість безуспішних спроб наближається до 90%.
В умовах зниження витрат фармацевтичних компаній на наукові дослідження і розробки із підвищенням вартості виведення на ринок нових молекулярних сполук - так звана «долина смерті» у сфері розробок протипухлинних препаратів, становить надзвичайно серйозну проблему [3]. У даному міні-огляді викладенодослідження, рухоме допитливістю в поєднанні чіткими даними доклінічних та клінічних розробок лікарських засобів, які використовуються в промисловості, а також запропоновано, як можна підвищити точність та ефективність розробок протипухлинних препаратів.

2. Шлях розвитку протипухлинної медикаментозної терапії: від хіміотерапії до таргетних препаратів

Протягом більше ніж 50 років розробка протипухлинних препаратів базувалась на факті, що пухлинні клітини реплікуються швидше, ніж нормальні, і що ДНК є найважливішою молекулою при поділі клітин. У зв’язку з цим ДНК стала терапевтичною мішенню багатьох протипухлинних препаратів, і переважна більшість з тих із них, які використовуються на сьогодні, викликають пошкодження ДНК, зупиняючи клітинний поділ, що в подальшому призводить загибелі клітин [4]. Але протягом останніх 10 – 30 років триває нова ера медикаментозної терапії раку, при якій акцент був зроблений не на застосування цитостатиків і неспецифічної хіміотерапії, а на хронічний пероральний прийом таргетних молекулярних сполук [5]. Тамоксифен, який селективно впливає на естрогенові рецептори, розглядається як перший приклад пероральної «таргетної» протипухлинної терапії. Даний препарат був введений в клінічну практику близько 30 років тому, а застосування ритуксимабу для лікування B-клітинної лімфоми наприкінці 1990-х років ознаменувало нову еру терапії раку і продемонструвало широкі можливості використання моноклональних антитіл [5, 6].
Знання ряду функціональних молекулярних та біологічних особливостей, що відрізняють пухлинні клітини від нормальних, відомих як «ознаки раку», сприяло розробці нових сучасних терапевтичних підходів до цього захворювання. Більшість протипухлинних препаратів спеціально розроблялись для конкретних молекулярних мішеней із урахуванням цих ознак. Сформульовано десять відмінностей пухлинних клітин від нормальних, що сприяють росту пухлини та її метастазуванню, у тому числі:
- підтримання проліферативного сигналювання,
уникнення впливу супресорів росту,
- ухилення від апоптозу,
- реплікативне безсмертя,
- активізація інвазії та метастазування,
- індукція ангіогенезу,
- розвиток нестабільності геному і мутації,
- дерегулювання клітинного енергетичного обміну, асоційоване із пухлинним процесом запалення та
- уникнення елімінації імунною системою [4].
Враховуючи ці особливості та визначені мішені, для лікування різних видів пухлин було розроблено і застосовано значну кількість біопрепаратів, таких як малі молекули, моноклональні антитіла і неантитільні білки [2, 7]. На даний час затверджено більше 200 протипухлинних препаратів, а багато інших знаходяться на різних стадіях доклінічних або клінічних досліджень I і II фази [2, 8, 9].
Всі ці препарати є яскравими прикладами того, як активно розвивається сфера персоналізованої медицини, що потенційно могла б застосовуватись у онкологічних хворих у якості монотерапії або як комбіноване лікування, що є революційним кроком у лікуванні раку з можливістю перетворення деяких злоякісних новоутворень, які раніше вважались смертельними, у такі, що піддаються тривалому лікуванню. Проте, первинна або вторинна медикаментозна резистентність, збереження пухлинних стовбурових клітин та побічні ефекти препаратів досі обмежують можливість широкого використання розроблених засобів для стабілізації або лікування злоякісних захворювань із довгостроковою перспективою [5]. Хоча пероральне введення цих препаратів сприяє досягненню найкращої якості життя, на жаль, не рідкістю є погана переносимість та відсутність терапевтичного ефекту, а рецидивування є майже неминучим наслідком переривання лікування [5]. Крім того, перехід до таргетних препаратів створює нові парадигми в лікуванні раку, при цьому звикання до препарату стає все більш значущою проблемою на тлі збільшення на ринку числа пероральних хіміотерапевтичних засобів [5] [10].
Механізм резистентності пухлин до таргетної терапії в основному пов'язаний із пухлинною гетерогенністю і може бути фактором селективного тиску, який зумовлюється лікуванням [11].
Наприклад, таргетна терапія за допомогою B-Raf серин/треонінової протеїнкінази, інгібіторів кінази анапластичної лімфоми або кінази рецептора епідермального фактора росту індукує активацію комплексної системи сигналювання у оброблених препаратами клітинах людської та мишачої меланоми, а також у клітинах аденокарциноми легень людини. Такий індукований терапією «секретόм» стимулює надмірний ріст, розповсюдження та метастазування клонів пухлинних клітин, резистентних до медикаментозного лікування, та підтримує виживання чутливих до терапії злоякісних клітин, сприяючи неповній регресії пухлини [10].
Іншим прикладом неуспішного лікування є наступний: пацієнтку з метастатичним раком молочної залози, у якої виявили альфа-мутацію, що активувала каталітичну субодиницю фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат-3-кінази, лікували інгібітором BYL719 із досягненням тривалого клінічного ефекту, але в подальшому в пацієнтки розвинулась стійкість до цього препарату і незабаром вона померла; одразу була проведена аутопсія і виявлено, що у всіх метастатичних елементів, у порівнянні з клітинами пухлини до лікування, відмічалась втрата копій гомолога фосфатази та тензину, і саме ці мутації, які стали причиною резистентності до BYL719, були пов’язані з різними додатковими генетичними змінами гомологу фосфатази і тензину, що призвело до порушення експресії даного гену [11]. Для міждисциплінарних досліджень таргетних препаратів важливо володіти потенціалом отримання більш клінічно значущих даних не тільки з метою прийняття рішення «придатний/не придатний до застосування», але і для дослідження шляхів резистентності та раціональної комбінації лікарських засобів [12] [13].
На даний час зусилля, що спрямовані на розуміння медикаментозної резистентності, часто зосереджуються на двох стратегіях. Один підхід полягає в моделюванні розвитку резистентності in vitro з використанням моделей чутливої клітинної лінії, які реагують на вплив певного таргетного препарату, доки не розвивається резистентність [14]. Другий підхід фокусується на генетичних аналізах стійких до дії препарату біоптатів для виявлення нових генетичних аномалій, які можуть зумовлювати резистентність [15]. Успішне використання протипухлинних синтетичних препаратів скоріше за все може досягатись одночасним їх комбінуванням, що мінімізує розвиток резистентних пухлинних клітин. З огляду на акумульовану базу знань стосовно сигнальних шляхів, механізми медикаментозної стійкості можна передбачити. Тому мають проектуватись такі дизайни ранніх клінічних досліджень, які б включали групи пацієнтів, що будуть отримувати комбінації нових препаратів згідно з діючими рекомендаціями Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA), здатні пригнічувати альтернативні сигнальні шляхи. Детальну інформацію з приводу цього можна отримати на http://www.alternativesignalingpathways.com, до того ж, було розроблено програмне забезпечення для систематичного ідентифікування сигнальних шляхів, які потенційно зумовлюють резистентність до таргетних препаратів, спрямованих проти конкретного білкового продукту. Прототип такого програмного забезпечення буде надихати лікарів розмірковувати над тим, як поєднати препарати в клінічних дослідженнях таким чином, щоб попередити резистентність досліджуваного засобу [16].

3. Протипухлинні препарати, спрямовані на порушення редокс-балансу пухлинних клітин

Роль редокс-сигналювання в клітинній прогресії важко переоцінити. У цілому, більш високий рівень активних форм кисню (ROS) принципово важливий для виживання, проліферації та метастазування пухлинних клітин через регулювання редокс-сигналювання [17]. ROS є кисневмісними хімічними сполуками з високою реактогенністю, до них відносяться супероксид-аніон, водневі радикали та нерадикальних молекули, такі як перекис водню. ROS із самого початку вважалися шкідливими для клітин через взаємодію з біомолекулами із незворотнім їх ушкодженням, зокрема, білків, ліпідів і нуклеїнових кислот. Натомість, пізніше стало відомо, що ROS можуть функціонувати в якості вторинних месенджерів шляхів сигнальної трансдукції у фізіологічних умовах та при стресовій відповіді клітин, також вони можуть регулювати численні асоційовані з пухлинним ростом сигнальні шляхи через оборотні оксидативні посттрансляційні модифікації цистеїну в ключових редокс-чутливих білках, що призводить до структурних та функціональних змін останніх [18].
Вищеописане вказує на те, що ROS функціонують в певному центральному вузлі складних сигнальних взаємодій всередині клітини, а порушена регуляція окисно-відновного стану є спільним фенотипом багатьох видів пухлин і відіграє вирішальну роль в етіології, прогресії та метастазуванні пухлини. Це дозволяє впливати на фенотип пухлини шляхом підвищення/зниження рівнів внутрішньоклітинних ROS або на сенсори окисно-відновних реакцій, залучених у пухлинний процес, і це може допомогти вирішити проблему внутрішньопухлинної гетерогенності та широко застосовуватись при певних пухлинах [19]. Таким чином, ці терапевтичні стратегії в порівнянні зі спрямуванням впливу на конкретні генетичні дефекти становлять значний потенціал для розробки нових підходів до лікування пухлин, оскільки орієнтація на генетичні дефекти в персоніфікований стратегії обмежена високим ступенем внутрішньопухлинної гетерогенності, адаптацією генетичних взаємодій та високою частотою соматичних мутацій в пухлинних клітинах. Натомість, завдяки динамічним змінам окисно-відновного балансу, тобто ролі ROS як корисних речовин із захисними функціями в низькій концентрації і шкідливих з деструктивною дією у високих, терапевтичний вплив на клітинні шляхи окисно-відновних реакцій при лікуванні пухлин повинен бути високоселективним. Отже, розробка редокс-активних наноматеріалів є цікавим підходом для поліпшення селективності та результатів лікування злоякісних пухлин [20 - 23].
На сьогодні існує дві перспективні стратегії досліджень і розробок впливу на пухлинні клітини шляхом збільшення/зменшення рівнів ROS або пов'язаних з ними елементів окисно-відновних реакцій. Одна з них передбачає спрямування дії препарату на ендоплазматичний ретикулум (ЕР), у якому в клітинах еукаріот конфігуруються та акумулюються мембранні та секретовані білки перед їх доставкою в інші клітинні компартменти або в позаклітинне середовище [24 - 26]. Білки із правильною просторовою структурою вивільняються з ЕР, а некоректно конфігуровані білки залишаються, доки вони не досягнуть стабільної форми; при незворотних дефектах білки направляються на біодеградацію. Підвищені рівні ROS в пухлинних клітинах можуть пригнічувати контролювання якості білків в ЕР та призводити до накопичення некоректно конфігурованих білків, спричиняючи перевантаження ЕР. Щоб подолати цей стрес, в еукаріотичних клітинах активується «розгорнута білкова відповідь», що сприяє проліферації пухлини за рахунок збільшення рівнів ферментів, що конфігурують білки, та шаперонів у ЕР, завдяки чому посилюється деградація некоректно конфігурованих молекул, а також знижується трансляція білка. Таким чином, орієнтація впливу на динамічну систему сигналювання в ЕР може призводити до збільшення або зменшення рівнів ROS в ракових клітинах і визначати загальну долю клітин [27]. Мішені в ЕР включають інозитол-залежний фермент-1, таку протеїнкіназу як R-подібну кіназу ендоплазматичного ретикулуму, активуючий фактор транскрипції-6 [26], білки, що регулюють обмін глюкози [28 - 29], білки теплового шоку [29 - 31], дисульфід оксидазу ендоплазматичного ретикулуму [32 - 33], пероксиредоксини та глутатіонпероксидази [34]. Інгібітори малих молекул або моноклональні антитіла/неантитільні білки/вакцин проти цих мішеней знаходяться на стадії розробки, а деякі з них показали високу ефективність та селективність у доклінічних або клінічних дослідженнях [27, 35].
Друга стратегія спрямована на порушення гліколізу та окисного фосфорилювання в пухлинних клітинах. Після майже ста років наукових досліджень виявлено, що пухлинні клітини перебудовують свій метаболізм та використовують переважно аеробний гліколіз, а не мітохондріальне окисне фосфорилювання для глюкозо-залежного продукування АТФ, і вважається, що це зумовлює високі внутрішньоклітинні рівні лактату та активних форм кисню (ROS) [36] [37]. Детоксикація цих акумульованих метаболітів та рівновага між відновленою та окисленою формою нікотинамід-аденін-динуклеотиду є провідними механізмами регуляції окисно-відновний стану і, таким чином, енергетичного гомеостазу в пухлинних клітинах. Отже, спрямування терапії на обидва ці процеси може забезпечити селективний цитотоксичний вплив на пухлинні клітини [37]. Вивчались та розробляються засоби проти численних потенційних мішеней-елементів гліколізу, пов'язаних з цим складним біохімічним процесом, у тому числі проти лактатдегідрогенази, яка каталізує відновлення пірувату шляхом відновлення нікотинамід-аденін-динуклеотиду з утворенням лактату [38 - 39], полі-(АДФ-рибозних)-полімераз, які використовують окислений нікотинамід-аденін-динуклеотид у якості субстрату для каталізації приєднання АДФ-рибозних полімерів до білків-мішеней [37, 40], молекул, що зв’язують енергетичний метаболізм із шляхами постачання АТФ [41, 42], ферменту, що «очищує» пул нуклеотидів, спорожнюючи пули окисленого дНТФ для попередження інкорпорації пошкодженних основ, які накопичуються при підвищеній продукції ROS в пухлинних клітинах [19, 43, 44]. Завдяки успішним результатам доклінічних досліджень із застосуванням обох підходів деякі метаболічні інгібітори вищеназваних мішеней вже вводять у клінічні дослідження (http://www.clinicaltrials.gov/) [37].

4. Протипухлинні препарати, розроблені для активації протипухлинного імунітету організму

Розвиток пухлин у людей є багатоступеневим процесом, який характеризується накопиченням генетичних та епігенетичних змін, що спричиняють або відображають пухлинну прогресію. Ці особливості відрізняють пухлинні клітини від нормальних і дозволяють імунній системі розпізнавати пухлини як чужорідні компоненти. Проте, пухлини рідко регресують спонтанно, що відображає їх здатність підтримувати імуносупресивне мікросередовище [45 - 47], що тепер відомо як імунна толерантність. У пухлинних клітинах діють численні механізми, у тому числі порушення презентації антигенів або секреція імуносупресивних факторів, які можуть індукувати апоптоз лімфоцитів або активувати негативні регуляторні шляхи, що викликає імунну толерантність і обмежує ефективність імунної відповіді [48]. Результати досліджень показали, що багато активованих пухлиною клітин цитокінів та інших молекул сприяють розвитку імунної толерантності, у тому числі регуляторні Т-клітини, супресорні клітини мієлоїдного походження, асоційовані з пухлиною макрофаги та інші супресорні підвиди лімфоцитів, такі як інтерлейкін-10-продукуючі В-клітини, регуляторні В-клітини, цитокіни, зокрема інтерлейкін-10, трансформуючий фактор росту-бета і колонієстимулюючий фактор 1 [45, 48 - 50]. До того ж, рецептори запрограмованої смерті-1 і антигену-4 цитотоксичних Т-лімфоцитів є інгібіторними рецепторами, що експресуються на Т-клітинах або натуральних кілерах, і взаємодія з їх лігандами призводить до пригнічення трансдукції сигналу при імунній відповіді. Імунна толерантність заважає цитотоксичним Т-лімфоцитам та природним кілерам розпізнавати та елімінувати пухлинні клітини, що стимулює пухлинний ріст [50-54]. Ефективна протипухлинна імунна відповідь може досягатись подоланням імунної толерантності, яка є найбільш перспективною стратегією в імунотерапії пухлин. Для цього необхідна обробка асоційованих з пухлиною антигенів дендритними клітинами, презентація антигенів антиген-специфічним Т-клітинам, активація та проліферація цих Т-клітин та підтримка відповіді Т-клітин протягом достатнього часу для ефективної елімінації пухлини. Активація відповіді на будь-якому етапі цього процесу може забезпечити ефективну імунну відповідь. Стратегії імунотерапії пухлин, що розроблені для подолання толерантності, можуть бути класифіковані на основі етапу даного процесу, на якому здійснюється інтервенція. Такі стратегії включають адоптивну передачу імунних ефекторів, вакцинацію та імуномодулюючу терапію. Адоптивна передача імунних ефекторів, таких як протипухлинні моноклональні антитіла та химерні антигенні рецепторів Т-клітин, дозволяє обійти багато механізмів, що беруть участь у формуванні імунної толерантності, сприяючи експансії специфічних пухлинних ефекторів ех vivo. Вакцинація цілими пухлинними клітинами, білками, пептидами або дендритними клітинами виявилося складним завданням, проте, вона може бути ефективною в поєднанні з іншими стратегіями імунотерапії раку. Імуномодулюючі підходи до імунотерапії раку включають лікування препаратами, які стимулюють та підтримують активацію Т-клітин [38]. Багато антитіл, цитокінів, вакцин та адоптивних клітинних напрямків терапії знаходяться на стадії розробки, і деякі з них уже були виведені на ринок, наприклад, іпілімумаб та ніволумаб, які є найновішими найбільш потужними моноклональними антитілами до антигену-4 цитотоксичних Т-лімфоцитів і антигену програмованої загибелі-1, що експресується на Т-клітинах, відповідно. Блокування двох вказаних інгібіторних рецепторів підтримує активність Т-клітин [48, 54 - 60]. Іншим прикладом є нещодавно схвалене застосування комбінованої терапії дінутуксімабом для лікування нейробластоми високого ризику у дітей. Дінутуксімаб є химерним гібридом антитіла IgG1 людини та мишачого моноклонального антитіла 14G2a. Він зв'язується з гліколіпідом, що знаходиться на поверхні пухлинних клітин і надмірно експресується при нейробластомі, та індукує розвиток антитіло-залежної клітинно-опосередкованої, а також комплемент-залежної цитотоксичності. При монотерапії дане антитіло не показало значної ефективності в лікуванні пухлини, але в поєднанні з ІЛ-2, ГМ-КСФ і 13-цис-ретиноєвою кислотою його клітинна цитотоксичність значно збільшилася і були досягнуті суттєво кращі результати терапії [61].

5. Перспективи подальших досліджень

Протягом двох останніх десятиліть визначні досягнення в галузі фундаментальної науки призвели до розвитку нових стратегій лікування раку, і це дає підстави сподіватись, що найближчим часом можна буде ефективно виліковувати пацієнтів з певними видами злоякісних пухлин. На основі геномного секвенування пухлинних клітин окремого пацієнта можна буде спрямувати лікування на конкретні мутації та заблокувати низхідні молекулярні шляхи, які сприяють розвитку та прогресії пухлин, та досягти більш персоналізованої терапії [62]. Окрім цього, при поєднанні з препаратами, спрямованими на фенотипові особливості, та/або імунотерапією, відмічалося значне підвищення ефективності лікування пухлин. Однак співвідношення «ризик/користь» для кожної комбінації повинно ретельно оцінюватись в клінічних дослідженнях, тому що кожний наступний препарат додає побічні ефекти [2, 63]. Також варто зазначити, що все більша кількість доказових даних свідчить про те, що низькі дози променевої терапії/хіміотерапії допомагають позбавити пухлинні клітини імунної толерантності у пацієнтів і згенерувати потужну протипухлинну імунну відповідь організму [64 - 67]. Таким чином, при належно розробленій комбінованій терапії, повноцінне лікування багатьох видів раку незабаром стане реальним.

Список літератури

[1] Mehta, K., Gandhi, V., Pathak, S., Aggarwal, B.B. and Grover, R.K. (2014) Multi-Targeted Approach to Cancer Treatment: An International Translational Cancer Research Symposium. Anticancer Research , 34, 6791-6795.
[2] Moffat, J.G., Rudolph, J. and Bailey, D. (2014) Phenotypic Screening in Cancer Drug Discovery—Past, Present and Future. Nature Reviews Drug Discovery , 13, 588-602.http://dx.doi.org/10.1038/nrd4366
[3] Adams, D.J. (2012) The Valley of Death in Anticancer Drug Development: A Reassessment.Trends in Pharmacological Sciences , 33, 173-180.
http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2012.02.001
[4] Bailon-Moscoso, N., Romero-Benavides, J.C. and Ostrosky-Wegman, P. (2014) Development of Anticancer Drugs Based on the Hallmarks of Tumor Cells. Tumor Biology, 35, 3981-3995. http://dx.doi.org/10.1007/s13277-014-1649-y
[5] Widmer, N., Bardin, C., Chatelut, E., Paci, A., Beijnen, J., Leveque, D., et al. (2014) Review of Therapeutic Drug Monitoring of Anticancer Drugs Part Two—Targeted Therapies. European Journal of Cancer , 50, 2020-2036. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2014.04.015
[6] Lim, S.H. and Levy, R. (2014) Translational Medicine in Action: Anti-CD20 Therapy in Lymphoma. The Journal of Immunology , 193, 1519-1524.
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1490027
[7] Brown, C. (2016) Targeted Therapy: An Elusive Cancer Target. Nature , 537, S106-S108. http://dx.doi.org/10.1038/537s106a
[8] Zhou, L., Xu, N., Sun, Y. and Liu, X.M. (2014) Targeted Biopharmaceuticals for Cancer Treatment. Cancer Letters , 352, 145-151. http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2014.06.020
[9] Herviou, P., Thivat, E., Richard, D., Roche, L., Dohou, J., Pouget, M., Eschalier, A., Durando, X. and Authier, N. (2016) Therapeutic Drug Monitoring and Tyrosine Kinase Inhibitors. Oncology Letters , 12, 1223-1232.
[10] Obenauf, A.C., Zou, Y., Ji, A.L., Vanharanta, S.N, Shu, W., Shi, H., et al. (2015) Therapy-Induced Tumour Secretomes Promote Resistance and Tumour Progressio. Nature , 520, J. J. Xu, W. W. Mao 368-372. http://dx.doi.org/10.1038/nature14336
[11] Juric, D., Castel, P., Griffith, M., Griffith, O.L., Won, H.H. and Ellis, H. (2015) Convergent Loss of PTEN Leads to Clinical Resistance to a PI(3)Kα Inhibitor. Nature , 518, 240-244.
http://dx.doi.org/10.1038/nature13948
[12] Lieu, C.H., Tan, A.C., Leong, S., Diamond, J.R. and Eckhardt, S.G. (2013) From Bench to Bedside: Lessons Learned in Translating Preclinical Studies in Cancer Drug Development. Journal of the National Cancer Institute , 105, 1441-1456.
http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djt209
[13] Ryall, K.A. and Tan, A.C. (2015) Systems Biology Approaches for Advancing the Discovery Of Effective Drug Combinations. Journal of Cheminformatics , 7, 7.
http://dx.doi.org/10.1186/s13321-015-0055-9
[14] Martz, C.A., Ottina, K.A., Singleton, K.R., Jasper, J.S., Wardell, S.E., Peraza-Penton, A., et al. (2014) Systematic Identification of Signaling Pathways with Potential to Confer Anticancer Drug Resistance. Science Signaling, 7, ra121.
http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.aaa1877
[15] Crystal, A.S., Shaw, A.T., Sequist, L.V., Friboulet, L., Niederst, M.J., Lockerman, E.L., et al. (2014) Patient-Derived Models of Acquired Resistance Can Identify Effective Drug Combinations for Cancer. Science , 346, 1480-1486. http://dx.doi.org/10.1126/science.1254721
[16] Frangione, M.L., Lockhart, J.H., Morton, D.T., Pava, L.M. and Blanck, G. (2015) Anticipating Designer Drug-Resistant Cancer Cells. Drug Discovery Today, 20, 790-793.
http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2015.02.005
[17] Tong, L., Chuang, C.C., Wu, S. and Zuo, L. (2015) Reactive Oxygen Species in Redox Cancer Therapy. Cancer Letters , 367, 18-25. http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2015.07.008
[18] Yang, W., Zou, L., Huang, C. and Lei, Y. (2014) Redox Regulation of Cancer Metastasis: Molecular Signaling and Therapeutic Opportunities. Drug Development Research, 75, 331- 341. http://dx.doi.org/10.1002/ddr.21216
[19] Gad, H., Koolmeister, T., Jemth, A.S., Eshtad, S., Jacques, S.A. and Strom, C.E. (2014) MTH1 Inhibition Eradicates Cancer by Preventing Sanitation of the dNTP Pool. Nature , 508, 215-222http://dx.doi.org/10.1038/nature13181
[20] Kawagishi, H. and Finkel, T. (2014) Unraveling the Truth about Antioxidants: ROS and Disease: Finding the Right Balance. Nature Medicine , 20, 711-713.
http://dx.doi.org/10.1038/nm.3625
[21] Sabharwal, S.S. and Schumacker, P.T. (2014) Mitochondrial ROS in Cancer: Initiators, Amplifiers or an Achilles’ Heel? Nature Reviews Cancer , 14, 709-721.
http://dx.doi.org/10.1038/nrc3803
[22] Ristow, M. (2014) Unraveling the Truth about Antioxidants: Mitohormesis Explains ROS Induced Health Benefits. Nature Medicine , 20, 709-711.
http://dx.doi.org/10.1038/nm.3624
[23] Ibanez, I.L., Notcovich, C., Catalano, P.N., Bellino, M.G. and Duran, H. (2015) The Redox-Active Nanomaterial Toolbox for Cancer Therapy. Cancer Letters , 359, 9-19.
http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2015.01.013
[24] Lu, M., Lawrence, D.A., Marsters, S., Acosta-Alvear, D., Kimmig, P., Mendez, A.S., et al . (2014) Opposing Unfolded-Protein-Response Signals Converge on Death Receptor 5 to Control Apoptosis. Science , 345, 98-101. http://dx.doi.org/10.1126/science.1254312
[25] Wang, M. and Kaufman, R.J. (2014) The Impact of the Endoplasmic Reticulum Protein-Folding Environment on Cancer Development. Nature Review Cancer , 14, 581-597.
http://dx.doi.org/10.1038/nrc3800
[26] Hiramatsu, N., Chiang, W.C., Kurt, T.D., Sigurdson, C.J. and Lin, J.H. (2015) Multiple Mechanisms of Unfolded Protein Response-Induced Cell Death. American Journal of Pathology, 185, 1800-1808. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2015.03.009
[27] Maas, N.L. and Diehl, J.A. (2015) Molecular Pathways: The PERKs and Pitfalls of Targeting the Unfolded Protein Response in Cancer. Clinical Cancer Research, 21, 675-679.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-3239
[28] Lee, A.S. (2014) Glucose-Regulated Proteins in Cancer: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential. Nature Review Cancer , 14, 263-276. http://dx.doi.org/10.1038/nrc3701
[29] Tan, J.S., Ong, K.K.C. and Rhodes, A. (2016) The Role of Heat Shock Proteins and Glucose Regulated Proteins in Cancer. Malaysian Journal of Pathology , 38, 75-82.
[30] Bruning, A. and Juckstock, J. (2015) Misfolded Proteins: From Little Villains to Little Helpers in the Fight against Cancer. Frontiers in Oncology, 5, 47.
[31] Solarova, Z., Mojžiš, J. and Solar, P. (2015) Hsp90 Inhibitor as a Sensitizer of Cancer Cell s to Different Therapies. International Journal of Oncology , 46, 907-926.
[32] Kukita, K., Tamura, Y., Tanaka, T., Kajiwara, T., Kutomi, G., Saito, K., et al . (2015) Cancer- Associated Oxidase ERO1-α Regulates the Expression of MHC Class I Molecule via Oxidative Folding. The Journal of Immunology , 194, 4988-4996.
http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1303228
[33] Tanaka, T., Kajiwara, T., Torigoe, T., Okamoto, Y., Sato, N. and Tamura, Y. (2015) Cancer-Associated Oxidoreductase ERO1-α Drives the Production of Tumor-Promoting Myeloid-Derived Suppressor Cells via Oxidative Protein Folding. The Journal of Immunology ,194, 2004-2010. http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1402538
[34] Delaunay-Moisan, A. and Appenzeller-Herzog, C. (2015) The Antioxidant Machinery of the Endoplasmic Reticulum: Protection and Signaling. Free Radical Biology & Medicine ,83, 341-351. http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2015.02.019
[35] Clarke, H.J., Chambers, J.E., Liniker, E. and Marciniak, S.J. (2014) Endoplasmic Reticulum Stress in Malignancy. Cancer Cell , 25, 563-573. http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.03.015
[36] Hu, Z.Y., Xiao, L., Bode, A.M., Dong, Z. and Cao, Y. (2014) Glycolytic Genes in Cancer Cells Are More than Glucose Metabolic Regulators. Journal of Molecular Medicine , 92, 837-845. http://dx.doi.org/10.1007/s00109-014-1174-x
[37] Michels, J., Obrist, F., Castedo, M., Vitale, I. and Kroemer, G. (2014) PARP and Other Prospective Targets for Poisoning Cancer Cell Metabolism. Biochemical Pharmacology, 92, 164-171. http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2014.08.026
[38] Augoff, K., Hryniewicz-Jankowska, A. and Tabola, R. (2015) Lactate Dehydrogenase 5: An Old Friend and a New Hope in the War on Cancer. Cancer Letters , 358, 1-7.
http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2014.12.035
[39] Fiume, L., Manerba, M., Vettraino, M. and Di Stefano, G. (2014) Inhibition of Lactate Dehydrogenase Activity as an Approach to Cancer Therapy. Future Medicinal Chemistry , 6, 429-445. http://dx.doi.org/10.4155/fmc.13.206
[40] Yelamos, J., Galindo, M., Navarro, J., Albanell, J., Rovira, A., Rojo, F. and Oliver, J. (2015) Enhancing Tumor-Targeting Monoclonal Antibodies Therapy by PARP Inhibitors. Oncoimmunology, 5, e1065370. http://dx.doi.org/10.1080/2162402X.2015.1065370
[41] Rodriguez-Enriquez, S., Gallardo-Perez, J.C., Hernandez-Resendiz, I., Marin-Hernandez, A., Pacheco-Velazquez, S.C., Lopez-Ramirez, S.Y., et al . (2014) Canonical and New Generation Anticancer Drugs Also Target Energy Metabolism. Archives of Toxicology, 88, 1327-1350. http://dx.doi.org/10.1007/s00204-014-1246-2
[42] Bhat, T.A., Kumar, S., Chaudhary, A.K., Yadav, N. and Chandra, D. (2015) Restoration of Mitochondria Function as a Target for Cancer Therapy. Drug Discovery Today , 20, 635-643. http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2015.03.001
[43] Ji, D., Beharry, A.A., Ford, J.M. and Kool, E.T. (2016) A Chimeric ATP-Linked Nucleotide Enables Luminescence Signaling of Damage Surveillance by MTH1, a Cancer Target. Journal of the American Chemical Society , 138, 9005-9008.
http://dx.doi.org/10.1021/jacs.6b02895
[44] Huber, K.V., Salah, E., Radic, B., Gridling, M., Elkins, J.M., Stukalov, A., et al . (2014) Stereospecific Targeting of MTH1 by (S)-Crizotinib as an Anticancer Strategy. Nature , 508,
222-227. http://dx.doi.org/10.1038/nature13194
[45] DuPage, M., Mazumdar, C., Schmidt, L.M., Cheung, A.F. and Jacks, T. (2012) Expression of tumour-Specific Antigens Underlies Cancer Immunoediting. Nature , 482, 405-409.
http://dx.doi.org/10.1038/nature10803
[46] Teng, M.W., Galon, J., Fridman, W.H. and Smyth, M.J. (2015) From Mice to Humans: Developments in Cancer Immunoediting. Journal of Clinical Investigation, 125, 3338-3346.
http://dx.doi.org/10.1172/JCI80004
[47] Kareva, I. and Berezovskaya, F. (2015) Cancer Immunoediting: A Process Driven by Metabolic Competition as a Predator-Prey-Shared Resource Type Model. Journal of Theoretical Biology, 380, 463-472. http://dx.doi.org/10.1016/j.jtbi.2015.06.007
[48] Makkouk, A. and Weiner, G.J. (2015) Cancer Immunotherapy and Breaking Immune Tolerance: New Approaches to an Old Challenge. Cancer Research, 75, 5-10.
http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-2538
[49] Aranda, F., Vacchelli, E., Obrist, F., Eggermont, A., Galon, J., Sautes-Fridman, C., et al . (2014) Trial Watch: Toll-Like Receptor Agonists in Oncological Indications. Oncoimmunology, 3, e29179. http://dx.doi.org/10.4161/onci.29179
[50] Herbst, R.S., Soria, J.C., Kowanetz, M., Fine, G.D., Hamid, O., Gordon, M.S., et al . (2014) Predictive Correlates of Response to the Anti-PD-L1 Antibody MPDL3280A in Cancer Patients. Nature , 515, 563-567. http://dx.doi.org/10.1038/nature14011
[51] Aranda, F., Vacchelli, E., Eggermont, A., Galon, J., Sautes-Fridman, C., Tartour, E., et al . (2013) Trial Watch: Peptide Vaccines in Cancer Therapy. Oncoimmunology, 2, e26621.
http://dx.doi.org/10.4161/onci.26621
[52] Pauken, K.E. and Wherry, E.J. (2014) TIGIT and CD226: Tipping the Balance between Costimulatory and Coinhibitory Molecules to Augment the Cancer Immunotherapy Toolkit. Cancer Cell , 26, 785-787. http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2014.11.016
[53] Vacchelli, E., Aranda, F., Eggermont, A., Galon, J., Sautes-Fridman, C., Zitvogel, L., et al . (2014) Trial Watch: Tumor-Targeting Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy. Oncoimmunology,
3, e27048. http://dx.doi.org/10.4161/onci.27048
[54] Zheng, Y., Dou, Y., Duan, L., Cong, C., Gao, A., Lai, Q., et al . (2015) Using Chemo-Drugs or Irradiation to Break Immune Tolerance and Facilitate Immunotherapy in Solid Cancer. Cellular Immunology , 294, 54-59. http://dx.doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.003
[55] Gomez-Roca, C. and Delord, J.P. (2014) Emerging New Anticancer Therapies in 2013. Current Opinion in Oncology , 26, 357-362.
http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0000000000000081
[56] Ivanova, T.S., Krupodorova, T.A., Barshteyn, V.Y., Artamonova, A.B. and Shlyakhovenko, V.A. (2014) Anticancer Substances of Mushroom Origin. Experimental Oncology, 36, 58-66.
[57] Powles, T., Eder, J.P., Fine, G.D., Braiteh, F.S., Loriot, Y., Cruz, C., et al . (2014) MPDL3280A (Anti-PD-L1) Treatment Leads to Clinical Activity in Metastatic Bladder Cancer. Nature , 515, 558-562. http://dx.doi.org/10.1038/nature13904
[58] Tumeh, P.C., Harview, C.L., Yearley, J.H., Shintaku, I.P., Taylor, E.J., Robert, L., et al . (2014) PD-1 Blockade Induces Responses by Inhibiting Adaptive Immune Resistance. Nature, 515, 568-571. http://dx.doi.org/10.1038/nature13954
[59] Naidoo, J., Page, D.B., Li, B.T., Connell, L.C., Schindler, K., Lacouture, M.E., Postow, M.A. and Wolchok, J.D. (2015) Toxicities of the Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Immune Checkpoint Antibodies. Annals of Oncology , 27, 1362. http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdw141
[60] Hoffman, R.M. and Zhao, M. (2014) Methods for the Development of Tumor-Targeting Bacteria. Expert Opinion on Drug Discovery , 9, 741-750.
http://dx.doi.org/10.1517/17460441.2014.916270
[61] Dhillon, S. (2015) Dinutuximab: First Global Approval. Drugs , 75, 923-927.
http://dx.doi.org/10.1007/s40265-015-0399-5
[62] Sharma, P. and Allison, J.P. (2015) The Future of Immune Checkpoint Therapy. Science , 348, 56-61. http://dx.doi.org/10.1126/science.aaa8172
[63] Shahabi, V., Postow, M.A., Tuck, D. and Wolchok, J.D. (2015) Immune-Priming of the Tumor Microenvironment by Radiotherapy: Rationale for Combination with Immunotherapy to Improve Anticancer Efficacy. American Journal of Clinical Oncology , 38, 90-97.
http://dx.doi.org/10.1097/COC.0b013e3182868ec8
[64] Andre, N., Carre, M. and Pasquier, E. (2014) Metronomics: Towards Personalized Chemotherapy? Nature Reviews Clinical Oncology, 11, 413-431.
http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2014.89
[65] Demaria, S., Pilones, K.A., Vanpouille-Box, C., Golden, E.B. and Formenti, S.C. (2014) The Optimal Partnership of Radiation and Immunotherapy: From Preclinical Studies to Clinical Translation. Radiation Research, 182, 170-181. http://dx.doi.org/10.1667/RR13500.1
[66] Esposito, A., Criscitiello, C. and Curigliano, G. (2015) Immune Checkpoint Inhibitors with Radiotherapy and Locoregional Treatment: Synergism and Potential Clinical Implication. Current Opinion in Oncology , 27, 445-451.
http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0000000000000225                                                                                                                                                   [67] Regal, J.F., Dornfeld, K.J. and Fleming, S.D. (2016) Radiotherapy: Killing with Complement. Annals of Translational Medicine , 4, 94. http://dx.doi.org/10.21037/atm.2015.12.46