Часть 3. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

Ссылка на Часть 2. Рекомендации ESMO-консенсуса http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/2065-chast-2-rekomendacii-esmokonsensusa-po-vedeniju-pacientov-s-metastaticheskim-kolorektalnym-rakom-2016

esmo consensus

Сокращения:

(CRC) colorectal cancer – колоректальный рак
(mCRC) metastatic colorectal cancer – метастатический колоректальный рак
(MSI) microsatellite instability - микросателитная нестабильность
(dMMR) DNA mismatch repair deficiency - дефицит ДНК – коррекции неспаренных оснований
(MSS) microsatellite stability - микросателитная стабильность
(HR) hazard ratio – соотношение рисков
(PFS) progression free survival - выживаемость без прогрессирования
(OS) overall survival - общая выживаемость
(CI) confidence interval – доверительный интервал
(RR) response rate - общий процент ответа

vistafoto1

vistafoto2

BRAF – тестирование

BRAF мутации (почти всегда V600E) встречаются в опухолях у 8%-12% пациентов с mCRC, включенных в клинические исследования и почти никогда не пересекаются с мутациями RAS [38, 60, 61]. Ретроспективный анализ пациентов с mCRC показал, что у 2/3 «BRAF-мутантных пациентов» первичные повреждения были расположены на правой стороне толстой кишки и связаны с увеличением числа случаев перитонеальных и отдаленных метастазов в лимфатических узлах, но фиксировалось меньшее количество легочных метастазов [60].
Чуть менее одной трети BRAF-мутантных опухолей также имели микросателитную нестабильность (MSI), и такая же доля опухолей с MSI содержала BRAF мутации. BRAF мутации являются существенным отрицательным прогностическим маркером для пациентов с метастатическим колоректальным раком. Tran и соавт. [60] сообщили, что медиана выживаемости у пациентов с BRAF-мутантным mCRC составляла 10,4 месяцев по сравнению с 34,7 месяцев для больных с опухолями «дикого типа» BRAF. В многомерном анализе, соотношение рисков (HR) в плане выживаемости составило 10,662 (P<0,001) [60]. Этот особенно плохой прогноз для больных с BRAF-мутантными опухолями поддерживается рядом рандомизированных исследований со специфической схемы лечения касательно проводимой химиотерапией [38, 44, 48, 61-63]. Хотя наличие BRAF мутаций в качестве отрицательного прогностического биомаркера в плане терапии EGFR антителами в последующих линиях терапии имеет «накопительную» тенденцию [64, 65], его роль в ранних линиях комбинированной химиотерапиив исследованиях не была установлена [44]. Действительно, два мета-анализа [66, 67] показали большую эффективность терапии EGFR антителами у пациентов с RAS«дикого типа» / BRAF опухолями «дикого типа», чем у пациентов с RAS «диким типом»/ BRAF-мутантными опухолями. Мета-анализ, включавший два исследованияв плане терапии второго ряда и два исследования с участием «химиорефрактерных» пациентов [66], не выявил значительной эффективности от терапии EGFR антителами в схеме только стандартной химиотерапии у больных с BRAF-мутантными опухолями. Его результаты подтвердили необходимость оценки BRAF статуса мутации опухоли до начала терапии EGFR антителами. С другой стороны, авторы второго мета-анализа [67] пришли к выводу, что нет достаточных доказательств для исключения терапии EGFR антителами у пациентов с болезнью RAS «дикого типа» / BRAF мутациями. Тем не менее, небольшой анализ подгрупп (n = 28) пациентов с BRAF-мутантными опухолями, получавших химиотерапию триплетом (FOLFOXIRI плюс Бевацизумаб) показал нестатистически значимое улучшение OS по сравнению с пациентами, получавшими FOLFIRI и бевацизумаб [68]. Кроме того, BRAFV600E-мутантные меланомы чувствительны кингибитору BRAF- киназ вемурафенибу (vemurafenib [69], но BRAF-мутантные CRCs не столь чувствительны к нему [70, 71]. Клинические исследования продолжаются с целью проверить эффективность целевой терапии у пациентов с метастатическим BRAF (V600E) мутантным CRC, с использованием комбинации BRAF-мутантных ингибиторов (dabrafenib, Vemurafenib или encorafenib) в сочетании с MEK и EGFR- ингибиторами, а в некоторых случаях - с обычной цитотоксической терапией. Первые результаты являются многообещающими [72, 73]. Кроме того, соматические мутации BRAFV600E были связаны со спорадическими случаями дефицита ДНК – коррекции неспаренных оснований (dMMR), показывая фенотип MSI [74]. Тем не менее, мутация BRAFV600E не связаны с фенотипом MSI из-за мутации зародышевой линии MMR (синдром Линча) [75, 76]. Поэтому тестирование мутации BRAFV600E было предложено в качестве исключения синдрома Линча. В последнее время, тем не менее, у пациентов с BRAF-мутантными опухолями с мутацией в кодонах 594 и 596 была доказана микросателлитная стабильность (MSS) и заметно больший показатель OS по сравнению с пациентами с BRAFV600E-мутантными заболеваниями [77].
Статус BRAF-мутации опухоли должен определяться для каждого случая CRC, в идеале на момент постановки диагноза, так как это является другим биологическим подвидом, а в сочетании с тестированием на dMMR - может помочь в идентификации зародышевой (по сравнению с соматической) причины dMMR. У пациентов с метастатическим колоректальным раком, мутационный статус BRAF следует оценивать так же, как и RAS мутационный статус для прогностической оценки (и / или потенциального выбора для клинических испытаний).

Рекомендация 5: BRAF тестирование.

• мутационный статус BRAF опухоли следует оценивать наряду с оценкой опухоли RAS мутационного статуса с целью прогностической оценки (и / или потенциального выбора для клинических испытаний) [I, B].

MSI – тестирование

Опухоли с MSI сохраняют свои хромосомные пуфы нетронутыми, но содержат микросателлитные повторы, которые различаются по длине вследствие dMMR, и, как полагают, вносят свой вклад на ранних стадиях туморогенеза у больных с CRC. Опухоли с MSI представляют лишь 4%-8% опухолей у пациентов с метастатическим колоректальным раком. В настоящее время не хватает данных для определения прогностического и прогнозного значений фенотипа MSI в течении метастатического заболевания [78-80]. Недавний ретроспективный анализ показал, что при среднем возрасте оцениваемых больных немного моложе (67 лет), низкой дифференцировке более чем у 58% и при наличии у 45% пациентов опухолей с фенотипом MSI была зафиксирована болезнь IV стадии. BRAFV600E мутации присутствовали у 30% пациентов с MSI [79]. При mCRC, согласно некоторым данным, опухоли MSI, как правило, хуже поддаются терапии оксалиплатином в качестве препарата первой линии терапии [81], хотя большинство исследований показывают, что MSI статус не имеет глобального значения в качестве единого прогностического маркера в плане ответа на терапию иринотеканом или оксалиплатином, а не в плане эффекта от химиотерапии в более общем плане у этих больных [78, 82, 83].
В обобщенном анализе четырех III фаз исследований первой линии терапии mCRC (CAIRO, CAIRO2, COIN и FOCUS) было показано, что BRAF мутации чаще встречаются у пациентов, у которых опухоли имеют MSI, чем у тех пациентов, чьи опухоли проявляют MSS [62]. Тот же объединенный анализ показал, что показатели PFS и OS значительно хуже у пациентов с опухолями с MSI по сравнению с пациентами с MSS опухолями [HR, 1.33; 95% доверительный интервал (CI) 1.12-1.57 и HR, 1,35; 95% CI 1.13-1.61, соответственно], а для пациентов сBRAF-мутантными опухолямив сравнении с опухолями дикого типа BRAF - (HR, 1,34; 95% CI 1.17-1.54 и HR, 1,91; 95% CI 1.66-2.19, соответственно) [62]. Новые данные показали, статус MMR прогнозирует клиническую эффективность использования пембролизумаба (pembrolizumab) - иммунноонкологического препарата в инновационном классе ингибиторов PD-1 у пациентов сmCRC. Иммунно-ассоциированная RR и 6–месячная PFS были 40% (4 из 10 пациентов) и 78%(7 из 9 пациентов), соответственно, для пациентов с dMMR вариантом CRC и 0% и 11% для другой группы с CRC, с различной средней выживаемостью без прогрессирования заболевания и общей выживаемостью, (которые не были достигнуты в контрольной группе) в группе с dMMR вариантом CRCs - 2,2 и 5,0 месяцев соответственно [84].
Таким образом, распространенность MSI и BRAF мутаций в опухолях у пациентов с mCRC является низкой. Оба биомаркера даютнизкий прогноз, что в случае больных с опухолями с MSI может быть обусловлено наличием BRAF мутаций.

Рекомендация 6: MSI тестирование.

• Тестирование MSI, при наличии метастатического заболевания, может помочь врачам в генетических рекомендациях [II, B].
• Тестирование MSI имеет серьезное прогностическое значение в вопросах использования иммунных ингибиторов в лечении больных сmCRC [II, B].

Ссылки:

60. Tran B, Kopetz S, Tie J et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer 2011; 117: 4623–4632.
61. Tveit KM, Guren T, Glimelius B et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012; 30: 1755–1762.
62. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res 2014; 20: 5322–5330.
63. Tol J, Nagtegaal ID, Punt CJ. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 361: 98–99.
64. Peeters M, Oliner KS, Parker A et al. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized phase III study of metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2013; 19: 1902–1912.
65. Seymour MT, Brown SR, Middleton G et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol 2013; 14: 749–759.
66. Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A et al. Predictive role of BRAF mutations in
patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab:
a meta-analysis. Eur J Cancer 2015; 51: 587–594.
67. Rowland A, Dias MM, Wiese MD et al. Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2015; 112: 1888–1894.
68. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015; 16: 1306–1315.
69. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366: 707–714.
70. Kopetz S, Desai J, Chan E et al. Phase II pilot study of vemurafenib in patients with metastatic BRAF-mutated colorectal cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 4032–4038.
71. Prahallad A, Sun C, Huang S et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF (V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature 2012; 483: 100–103.
72. Corcoran RB, Atreya CE, Falchook GS et al. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600-mutant colorectal cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 4023–4031.
73. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015; 373: 726–736.
74. Bettstetter M, Dechant S, Ruemmele P et al. Distinction of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and sporadic microsatellite-unstable colorectal cancer through quantification of MLH1 methylation by real-time PCR. Clin Cancer Res 2007; 13: 3221–3228.
75. Domingo E, Niessen RC, Oliveira C et al. BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC in patients with functional MLH1 and MSH2 genes. Oncogene 2005; 24: 3995–3998.
76. Loughrey MB, Waring PM, Tan A et al. Incorporation of somatic BRAF mutation testing into an algorithm for the investigation of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Fam Cancer 2007; 6: 301–310.
77. Cremolini C, Di Bartolomeo M, Amatu A et al. BRAF codons 594 and 596 mutations identify a new molecular subtype of metastatic colorectal cancer at favorable prognosis. Ann Oncol 2015; 26: 2092–2097.
78. Des Guetz G, Uzzan B, Nicolas P et al. Microsatellite instability: a predictive marker in metastatic colorectal cancer? Target Oncol 2009; 4: 57–62.
79. Goldstein J, Tran B, Ensor J et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol 2014; 25: 1032–1038.
80. Muller CI, Schulmann K, Reinacher-Schick A et al. Predictive and prognostic value of microsatellite instability in patients with advanced colorectal cancer treated with a fluoropyrimidine and oxaliplatin containing first-line chemotherapy. A report of the AIO Colorectal Study Group. Int J Colorectal Dis 2008; 23: 1033–1039.
81. Nopel-Dunnebacke S, Schulmann K, Reinacher-Schick A et al. Prognostic value of microsatellite instability and p53 expression in metastatic colorectal cancer treated with oxaliplatin and fluoropyrimidine-based chemotherapy. Z Gastroenterol 2014; 52: 1394–1401.
82. des Guetz G, Mariani P, Cucherousset J et al. Microsatellite instability and sensitivitiy to FOLFOX treatment in metastatic colorectal cancer. Anticancer Res 2007; 27: 2715–2719.
83. Kim JE, Hong YS, Ryu MH et al. Association between deficient mismatch repair system and efficacy to irinotecan-containing chemotherapy in metastatic colon cancer. Cancer Sci 2011; 102: 1706–1711.
84. Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015; 372: 2509–2520.