Часть 8. Рекомендации ESMO-консенсуса по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком (2016)

Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016

(реферативный перевод с англ.)

Ссылка на Часть 7. Рекомендации ESMO-консенсуса http://vista-mediclub.com/index.php/oncology-news/2218-chast-7-rekomendacii-esmokonsensusa-po-vedeniju-pacientov-s-metastaticheskim-kolorektalnym-rakom-2016

esmo consensus

Сокращения:

(CLM ) Colorectal liver metastases - Метастазы колоректального рака в печень
(DFS ) Disease free survival - Выживаемость без признаков заболевания
(EGFR) Epidermal growth factor receptor - Рецептор эпидермального фактора роста
FOLFOX - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат
FOLFOXIRI - Схема комбинированной химиотерапии Оксалиплатин + Флуороурацил + Кальция фолинат + Иринотекан
CAPOX (также называемая XELOX) - Схема комбинированной химиотерапии + Оксалиплатин + Капецитабин
(RECIST) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Критерий оценки ответа солидных опухолей
(RFA) Radiofrequency ablation - Радиочастотная абляция
(SBRT) Stereotactic Body Radiation Therapy - Стереотаксическая лучевая терапия тела
(NED) No evidence of disease - Отсутствие признаков заболевания
(RR) Response rate - Показатель (процент) ответа
(ETS) Early tumour shrinkage - Ранняя опухолевая регрессия
(DpR) Depth of response - Качество («глубина») ответа
(FLR) Future liver remnant – Будущая резидуальная печень (орган после резекции метастазов в печени).
(DFS) Disease free survival - Выживаемость без признаков заболевания
(OMD) Oligometastatic disease - Олигометастатическая болезнь
(SIRT) Selective internal radiation therapy - Селективная внутренняя лучевая терапия
(MDT) Multidisciplinary team – Команда мультидисциплинарных специалистов
(HDR) Highdose rate brachytherapy – Высокодозовая брахитерапия
(OS) Оverall survival - Общая выживаемость
(HIPEC) Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy - Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия
(PCI) Peritoneal cancer index - Перитонеальный индекса рака
(NED) No evidence of disease - Отсутствие признаков заболевания
(LAT) Local ablative treatment - Методы локальной аблятивной терапии

vistafoto1

vistafoto2

Циторедуктивная хирургия и  HIPEC у пациентов с наличием перитонеальных метастазов

У части пациентов с наличием признаков перитонеального метастазирования полная циторедуктивная хирургия и HIPEC могут обеспечить увеличение выживаемости, если они проводятся в специализированных центрах с большим опытом проведения таких манипуляций (с учетом относительно высокого уровня смертности, связанных с процедурой) [228-230].
Эффективность этого комплексного лечения зависит от степени диссеминированности  перитонеальных метастазов и оценивается с помощью показателя - перитонеального индекса рака (PCI), который является основным прогностическим фактором в данной конкретной ситуации [231].  Вовлечение нижнего отдела подвздошной кишки является отрицательным прогностическим фактором.
Циторедуктивная хирургия особенно эффективна у пациентов с низким  показателем перитонеального индекса рака (PCI <12) и отсутствием признаков системного поражения. Оценивая рекомендации по стандартизации  процедуры HIPEC у пациентов с CRC [232] и эффективность оксалиплатина по сравнению с митомицином C для HIPEC [233], можно сделать вывод, что циторедуктивная хирургия и HIPEC находятся практически в пограничном состоянии статуса общепринятого стандартного подхода лечения больных с наличием перитонеальных метастазов колоректального рака.

Рекомендация 17: циторедуктивная хирургия и HIPEC.

• Использование полной циторедуктивной  хирургии и HIPEC для пациентов с ограниченными перитонеальными метастазами  можно рассматривать как альтернативный метод терапии в центрах, которые имеют опыт в использовании HIPEC [III, B].

Лечение метастатической болезни

Определение (потенциальной) цели и стратегии лечения важно в качестве интеграции мультимодального подхода к лечению и выборе системной стратегии лечения (первой линии, а затем последующих линий терапии) в рамках "непрерывного ухода".

Соответствующие факторы, определяющие цели лечения:

• характеристики заболевания, определяющие специфику опухоли и метастазов (такие как клинические проявления и закономерности биологии опухолей, распространенность метастазов - ограниченные печенью и/или легкими, динамика прогрессирования, симптомы и прогностические молекулярные или биохимические маркеры);
• факторы, связанные с личностью пациента (сопутствующие заболевания, социально-экономические факторы и ожидания пациента);
• факторы, связанные с лечением (токсичность).

Таблица 4. Факторы, определяющие терапию первой линии

esmo a

Пациент с классическим  mCRC, как правило, может достигать  OS  ~ 30 месяцев в качестве результата MDT-управляемого «непрерывного ухода».

Пример типичной тактики лечения по принципу "непрерывный уход" (в риторике ESMO) - приводится ниже:

• примерно 4-6 месяцев 'индукционной' терапии  первой линии;

• 4-6 (-8) месяцев "поддерживающей" терапии или состояние без лечения после резекции и/или абляции (после лечения первой линии);

• через 3 месяца (приблизительно) - повторное  лечение вне рецидива или прогрессии;

• 5-7 месяцев терапии второй линии;

• перерыв в схеме лечения  - до начала дальнейшей линии;

• около 3 месяцев третьей линии терапии;

• потенциально  - четвертая линия (у больных с болезнью RAS «дикого типа»);

• несколько месяцев  - повторное назначение начальной «индукционной»  или терапии первой линии;

• далее несколько месяцев - поддерживающее лечение.

Определение терапевтической стратегии

Оптимальная стратегия лечения для каждого пациента определяется после клинического обследования, изучения анализов крови, оценки функции печени и почек, определения опухолевых маркеров [наиболее актуальным является раково - эмбриональный антиген (СЕА)], КТ/МРТ органов брюшной и грудной полостей, а также оценки общего клинического состояния пациента, независимо от характеристик самого злокачественного заболевания.
Общее состояние пациента является сильным прогностическим и предиктивным фактором для проведения химиотерапии. Является ли пациент по классификации (исходя из общего состояния) «соответствующим» или «несоответствующим» на момент оценки, чтобы выбрать вариант более интенсивного (сочетание 2-х или 3-х цитотоксических с биологическим препаратами) или менее интенсивного подхода в выборе терапии (Таблица 4). Исторически сложилось так, что  «соответствующие» пациенты с  mCRC  ранее были классифицированы предыдущими руководящими принципами ESMO на четыре группы (0, 1, 2 и 3) с целью определения стратегических подходов к лечению (Таблица 5) [3, 5].

Таблица 5. Исторические группы ESMO для стратификации лечения пациентов с метастатическим CRC

esmo c

Решение о том, имеет ли пациент изначально операбельные или неоперабельные метастазы должно быть принято на первом же консилиуме MDT. Пациентов с исходно резектабельным процессом метастазирования следует разделить на 2 группы:
1) немедленной резекции и
2) группу периоперационной химиотерапии (для достижения полной R0 резекции и/или ситуации, когда пациент может получать абляционную терапию (LAT).
В случае пациентов с OMD, целью лечения является создание ситуации NED, как описано выше. Тем не менее, в случае «соответствующих» пациентов с  mCRC с изначально нерезектабельными метастазами, становится все более очевидным, что принципиальные различия между ESMO -  группами 1 и 2 становятся все менее четко очерченными, а стратегии лечения  менее строгими (см. таблицу 5).
В действительности, различают две клинически значимых категории для системного лечения «соответствующих» пациентов у которых метастатический процесс признается не резектабельным:
А. 1) Пациенты, для которых интенсивное лечение целесообразно с целью циторедукции (регрессии опухоли) и превращения ее в резектабельную;
или
2) Пациенты, нуждающиеся в интенсивном лечении (хотя они никогда не перейдут в группу «резектабельных или LAT»), так как они нуждаются в быстрой редукции опухолевой ткани из-за надвигающейся клинической угрозы (дисфункции органов или тяжелых сопутствующих симптомов).
B. Пациенты, для кого интенсивное лечение не является необходимым и где целью является борьба с инфекционными заболеваниями.
Применение LAT в контексте OMD и последовательность индукционной химиотерапии с последующим LAT (без дополнительной системной терапии), возможно, должны быть также рассмотрены в качестве заранее определенной последовательности терапевтических манипуляций. Такие пациенты должны рассматриваться как принадлежащие к группе А1.
Для пациентов в обеих категориях, понимание RAS и BRAF - мутационного статуса их заболевания используется для дальнейшего совершенствования стратегии лечения (таблица 6).

Таблица 6. Пересмотренные рекомендациями ESMO группы для стратификации лечения пациентов в зависимости от категории: «соответствующие» или «несоответствующие»

esmo b

Системные параметры терапии первой линии

Типичная химиотерапия первой линии исходно включает флуоропиримидин  (внутривенное введение флуороурацила или перорально капецитабина), используемый в различных комбинациях и режимах с иринотеканом или оксалиплатином [5]. Комбинированная химиотерапия с флуороурацилом плюс оксалиплатин или иринотеканом (FOLFOX или FOLFIRI) обеспечивает более высокие  RRs  и лучшие показатели PFS и (частично)  OS, чем монотерапия флуороурацил/кальция фолинат [I, B] [234, 235]. Инфузионные режимы флуороурацил/кальция фолинат [234, 235], как правило, менее токсичны, чем болюсные режимы [236, 237] и поэтому предпочтительно должны использоваться. Пероральный флуоропиримидин - капецитабин может быть использован в качестве альтернативы монотерапии флуороурацил/кальция фолинат [238] и в комбинации с оксалиплатином [239]. Капецитабин реже используется в комбинации с иринотеканом из соображений, что эта комбинация ранее проявила себя как более токсичная, чем FOLFIRI [240, 241]. Тем не менее, результаты все еще остаются достаточно противоречивыми [242, 243]. При применении моноклональных антител - бевацизумаб (анти-VEGF), цетуксимаб и панитумумаб (анти-EGFR) - было продемонстрировано улучшение клинического исхода у пациентов с метастатическим колоректальным раком в сочетании с различными режимами комбинированной химиотерапии первой линии [I, B] [43- 46, 48-50, 101, 244, 245].
Сочетание триплетного режима химиотерапии FOLFOXIRI превосходит FOLFIRI (как было продемонстрировано в итальянском исследовании) [181].  FOLFOXIRI плюс бевацизумаб также превосходит как FOLFIRI плюс бевацизумаб и FOLFOX6 плюс бевацизумаб [68, 178, 182]. Тем не менее, превосходство цитотоксического триплета над цитотоксическим дуплетом не было продемонстрировано во всех исследованиях [246]. Вклад бевацизумаба в комбинацию триплетного режима также остается пока неопределенным. Таким образом, вариантами химиотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком (в терапии первой линии), как правило (для большинства пациентов), являются:
 - цитотоксический дуплет (FOLFOX, CAPOX или FOLFIRI) или
- возможно (у очень избирательного круга пациентов) - цитотоксического триплетного режима FOLFOXIRI или
- монотерапии  флуоропиримидином у некоторых пациентов с бессимптомными (в первую очередь) неоперабельными метастазами, которые будут получать несколько линий терапии и которые не являются кандидатами для комбинированной химиотерапии.

Анти-VEGF терапия

Бевацизумаб  - моноклональное антитело, которое связывает циркулирующий VEGF-A,  что значительно увеличивает эффективность противораковой терапии (наблюдается рост RR, PFS и /или ОS) в сочетании с болюсным введением флуороурацил/кальций фолинат/иринотекан (и в комбинации флуороурацил/кальция фолинат или капецитабин в монотерапии в условиях первой линии [I, B]) [244, 247-249]. Бевацизумаб в комбинации с флуоропиримидин плюс оксалиплатин увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания, но не RR или OS в условиях первой линии терапии (как было показано в фазе  III большого исследования [I, B]) [245]. Тем не менее, в небольших рандомизированных исследованиях, оценивающих комбинацию бевацизумаба с FOLFOX или FOLFIRI, не удалось продемонстрировать улучшенный результат [250, 251], что несколько расходится с данными рандомизированного исследования сравнения обеих линий химиотерапии плюс бевацизумаб (по сравнению друг с другом) [242, 252]. Данные  наблюдений исследования CALGB 80405 не продемонстрировали разницу между двумя основными  режимами химиотерапии [185], а также данные крупных исследований с почти  с 5000 пациентами, у которых также не было обнаружено никакой разницы [253, 254].
Для FOLFOXIRI в сочетании с бевацизумабом также было показано повышение RR и  PFS  по сравнению с FOLFIRI и бевацизумабом [68] и одна из самых длинных медиан  OS, зарегистрированных в клинических условиях (но данные ограничены очень маленькой выборкой пациентов). Вклад бевацизумаба в цитотоксические режимы обеих групп данного исследования является неопределенным, поскольку такой вклад не был исследован.
Бевацизумаб обычно используется в комбинации с любым цитотоксическим агентом или любой комбинацией цитотоксических агентов до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности [5]. В настоящее время нет подтвержденых прогностических маркеров для бевацизумаба.

Анти-EGFR терапия.

EGFR антитела цетуксимаб и панитумумаб принимают активное участие в различных лечебных комбинациях, либо самостоятельно, либо в сочетании с цитотоксическими агентами (ограничиваются пациентами  с RAS –негативным статусом опухолей). Было показано, что расширенный RAS мутационный анализ опухолей включает обнаружение мутаций в экзонах 3 и 4 KRAS и экзонах 2, 3 и 4  NRAS  превосходит продуктивность анализа KRAS экзона 2 в  плане прогноза реакции пациентов на терапию (отрицательный прогностический фактор) или прогноза негативной реакции пациентов (у которых терапия EGFR антителами может быть вредна). Таким образом, мутация опухолевых  RAS является отрицательным прогностическим маркером в плане результата лечения с использованием  терапии моноклональными антителами к EGFR [II, B], и, как было указано выше (Рекомендация 4), знание расширенного  RAS  мутационного статуса опухоли пациента является необходимым условием для использования цетуксимаба или панитумумаба (как это предусмотрено EMA) [255, 256]. Расширенный анализ  RAS  следует проводить при постановке диагноза, чтобы определить, является ли терапия EGFR антителами клинически полезной. Кроме того, растет доказательный уровень, что, если мутация BRAF является предиктором отсутствия эффективности EGFR-терапии моноклональными антителами, то их можно вводить в виде монотерапии в последующих линиях [64, 65]. Тем не менее, его роль в сочетании с цитотоксическими агентами не была установлена [44].
Цетуксимаб улучшает показатели RR, медианы выживаемости без прогрессирования и OS при использовании в терапии  первой линии в комбинации с FOLFIRI (по сравнению с только FOLFIRI-режимом) у пациентов с  mCRC  с опухолями  RAS «дикого типа» [43, 44, 49] [I, B]. Оба (цетуксимаб и панитумумаб) также увеличивают активность цитотоксического дублета FOLFOX у больных  mCRC  с опухолями  RAS «дикого типа» [38, 45, 46, 48, 50, 183].  Однако,  дополнения EGFR- антител к оксалиплатин-основанным режимам, в которых используются неинфузионные флуоропиримидины (в частности, болюсное введение, FLOX; капецитабин, CAPOX) не привело к какому-либо заметно улучшенному результату [38, 61].
Биопрепараты, как правило, рекомендуются в схемах терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, если нет противопоказаний (выраженное снижение функции органа, сердечно-сосудистая недостаточность). Схему терапии на основе капецитабина не следует использовать в сочетании с терапией EGFR - антителами [38].

Рекомендация 18: комбинированная терапия первой линии

Относительно использования таргетной терапии:
•Биопрепараты (целевые средства) указаны в качестве первой линии терапии у большинства пациентов при отсутствии противопоказаний [I, A].
• VEGF- антитела бевацицумаб должны быть использованы в комбинации с:
° цитотоксическими дуплетами FOLFOX / CAPOX / FOLFIRI,
° цитотоксическим триплетом FOLFOXIRI в выбранной в форме  у пациентов, для которых циторедукция (регрессия опухоли) является основной целью, и, возможно, также у соответствующих пациентов с опухолями с наличием BRAF мутаций [II, B],
° монотерапией флуоропиримидином у пациентов, которые не могут перенести более агрессивное лечение [I, B].
• EGFR антитела должны быть использованы в сочетании с:
° FOLFOX / FOLFIRI [I, A],
° схемы лечения на основе капецитабина и на основе болюсной терапии флуороурацилом не следует сочетать с EGFR антителами [I, E].
Внимание также должно быть уделено наличию явных свидетельств того, что больные в состоянии получать все три доступные цитостатичкеские линии (флуоропиримидины, оксалиплатин и иринотекан) и все таргетные агенты (анти- VEGF и, при наличии  RAS «дикого типа» опухоли - анти- EGFR) в ходе лечения [257, 258],  хотя оптимальная последовательность препаратов в схемах терапии остается до конца не выясненной. На сегодняшний день не существует однозначных доказательств превосходства одного класса биологической терапии над другим (бевацизумаб по сравнению с терапии EGFR антителами) в первой линии лечения пациентов с RAS «дикого типа» mCRC, хотя комбинация с EGFR антителами уже продемонстрировала лучший показатель RR в обоих исследованиях (III фазы)  и более высокий показатель ОS в исследовании FIRE 3 (но не в исследовании CALGB). PFS был идентичен для бевацизумаб - и цетуксимаб- содержащих комбинаций в обоих исследованиях III фазы [55, 193, 259, 260].
Кроме того, хотя цель лечения - динамичная составляющаяся (изменяется  в зависимости от течения заболевания), должен сохраняться целевой уровень ~ 70% - 80% из группы "соответствующих" пациентов для получения второй линии терапии и ~50%-60%  из "соответствующих" пациентов для получения третьей линии терапии.

Ссылки:

227. Garlipp B, de Baere T, Damm R et al. Left-liver hypertrophy after therapeutic right-liver radioembolization is substantial but less than after portal vein embolization. Hepatology 2014; 59: 1864–1873.
228. Cao C, Yan TD, Black D, Morris DL. A systematic review and meta-analysis of cytoreductive surgery with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol 2009; 16: 2152–2165.
229. Cotte E, Passot G, Mohamed F et al. Management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: current state of practice. Cancer J 2009; 15: 243–248.
230. Elias D, Lefevre JH, Chevalier J et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009; 27: 681–685.
231. Elias D, Mariani A, Cloutier AS et al. Modified selection criteria for complete cytoreductive surgery plus HIPEC based on peritoneal cancer index and small bowel involvement for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Eur J Surg Oncol 2014; 40: 1467–1473.
232. Turaga K, Levine E, Barone R et al. Consensus guidelines from The American Society of Peritoneal Surface Malignancies on standardizing the delivery of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in colorectal cancer patients in the United States. Ann Surg Oncol 2014; 21: 1501–1505.
233. Prada-Villaverde A, Esquivel J, Lowy AM et al. The American Society of Peritoneal Surface Malignancies evaluation of HIPEC with mitomycin C versus oxaliplatin in 539 patients with colon cancer undergoing a complete cytoreductive surgery. J Surg Oncol 2014; 110: 779–785.
234. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938–2947.
235. Douillard JY, Group VS. Irinotecan and high-dose fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer. Oncology (Williston Park) 2000; 14: 51–55.
236. de Gramont A, Bosset JF, Milan C et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: 808–815.
237. Meta-Analysis Group in CancerLevy E, Piedbois P et al. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin Oncol 1998; 16: 3537–3541.
238. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5- fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: 1190–1197.
239. Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–2012.
240. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007; 25: 4779–4786.
241. Kohne CH, De Greve J, Hartmann JT et al. Irinotecan combined with infusional 5- fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus celecoxib or placebo in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study 40015. Ann Oncol 2008; 19: 920–926.
242. Schmiegel W, Reinacher-Schick A, Arnold D et al. Capecitabine/irinotecan or capecitabine/oxaliplatin in combination with bevacizumab is effective and safe as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: a randomized phase II study of the AIO colorectal study group. Ann Oncol 2013; 24: 1580–1587.
243. Moosmann N, von Weikersthal LF, Vehling-Kaiser U et al. Cetuximab plus capecitabine and irinotecan compared with cetuximab plus capecitabine and oxaliplatin as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer: AIO KRK-0104—a randomized trial of the German AIO CRC study group. J Clin Oncol 2011; 29: 1050–1058.
244. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
245. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 2013–2019.
246. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5- fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006; 94: 798–805.
247. Cunningham D, Lang I, Marcuello E et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1077–1085.
248. Kabbinavar F, Irl C, Zurlo A, Hurwitz H. Bevacizumab improves the overall and progression-free survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based regimens irrespective of baseline risk. Oncology 2008; 75: 215–223.
249. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010; 28: 3191–3198.
250. Passardi A, Nanni O, Tassinari D et al. Effectiveness of bevacizumab added to standard chemotherapy in metastatic colorectal cancer: final results for first-line treatment from the ITACa randomized clinical trial. Ann Oncol 2015; 26: 1201–1207.
251. Souglakos J, Ziras N, Kakolyris S et al. Randomised phase-II trial of CAPIRI (capecitabine, irinotecan) plus bevacizumab vs FOLFIRI (folinic acid, 5- fluorouracil, irinotecan) plus bevacizumab as first-line treatment of patients with unresectable/metastatic colorectal cancer (mCRC). Br J Cancer 2012; 106: 453–459.
252. Yamazaki K, Nagase M, Tamagawa H et al. A randomized phase III trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: West Japan Oncology Group study 4407G (WJOG4407G). J Clin Oncol 2014; 32(15 Suppl): abstr 3534.
253. Kozloff M, Yood MU, Berlin J et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009; 14: 862–870.
254. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol 2009; 20: 1842–1847.
255. European Medicines Agency. CHMP summary of opinion—erbitux. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Summary_of_opinion/human/ 000558/WC500155463.pdf (6 January 2015, date last accessed).
256. European Medicines Agency. CHMP summary of opinion—vectibix. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Summary_of_opinion/human/ 000741/WC500144827.pdf (6 January 2015, date last accessed).
257. Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracilleucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol
2004; 22: 1209–1214.
258. Grothey A, Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol 2005; 23: 9441–9442.
259. Heinemann V, Modest DP, Fischer von Weikersthal L et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 2): abstr O-0030.
260. Lenz HJ, Niedzwiecki D, Innocenti F et al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients ( pts) with expanded RAS analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (mCRC). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 5): abstr 501O.