Часть 5. Метастатический немелкоклеточный рак легкого: клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению

(реферативный перевод с англ.)

Часть 4.  Метастатический немелкоклеточный рак легкого: клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению

rak lehenpochatokСокращения:

NSCLC (non-small-cell lung cancer) – немелкоклеточный рак легких;
SCLC (small-cell lung cancer) – мелкоклеточный рак легких;
SCC (squamous cell carcinoma ) – плоскоклеточная карцинома легкого;
NSCC (non-squamous cell carcinoma) – неплоскоклеточный рак легкого
IHC (immunohistochemistry) - иммуногистохимия;
NSCLC-NOS (not otherwise specified NSCLC) – немелкоклеточный рак легкого ("не указано иное" для НКРЛ); Как правило, используется, когда более конкретный диагноз поставить невозможно. Это наиболее частый случай, когда патологоанатом исследует небольшое количество злокачественных клеток или тканей в цитологии или биоптате [Non-small cell lung cancer treatment - National Cancer Institute". Retrieved 2008-10-19].
TKIs (tyrosine kinase inhibitors) - ингибиторы тирозинкиназы ;
EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептора эпидермального фактора роста;
ALK (anaplastic lymphoma kinase) – киназа анапластической лимфомы;
PFS (progression free survival) – выживаемость без прогрессирования заболевания;
QoL (quality of life) – качество жизни;
RR (response rate) - частота положительного клинического ответа;
FISH (fluorescence in situ hybridization ) - флуоресце́нтная гибридиза́ция in situ - цитогенетический метод, который применяют для детекции и определения положения специфической последовательности ДНК на метафазных хромосомах или в интерфазных ядрах in situ. Кроме того, FISH используют для выявления специфических мРНК в образце ткани;
PCR (multiplex polymerase chain reaction) – мультиплексная полимеразная цепная реакция(метод ПЦР);
NGS (next-generation sequencing) – технология секвенирования следующего поколения;
PD-L1 (programmed death ligand 1) - запрограммированный лиганд смертности;
LOE (level of evidence) – уровень доказательности;
GOR (grade of recommendation) - класс рекомендаций;
RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) - обратная транскрипция полимеразной цепной реакции;
PS (performance status) – общее состояние;
CEA (carcinoembryonic antigen) - карциноэмбриональный антиген;
CT (computed tomography) – КТ (компьютерная томография);
CNS (central nervous system) – ЦНС;
MRI (magnetic resonance imaging) –МРТ (магнитно-резонансная томография);
PET (рositron emission tomography) - ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография);
FDG (fluorodeoxyglucose) - ФДГ (фтордезоксиглюкоза);
AJCC (American Joint Committee on Cancer)- Американский объединенный комитет по борьбе с раком;
UICC (Union for International Cancer Control) - Союз по международному контролю за раком;
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) - Критерии Оценки Ответа при солидных опухолях;
IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) - Международная ассоциация по изучению рака легкого;
BSC (best supportive care) – оптимальная поддерживающая терапия;
OS (overall survival) - общая выживаемость;
nab-PC (albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)/carboplatin) - препарат, связанный с сывороточным альбумином в одном флаконе;
sb-PC (solventbased paclitaxel/ carboplatin) - препарат на основе обычного растворителя;
CI (confidence interval) – доверительный интервал;
HR (hazard ratio) – отношение рисков;
CGA (сomprehensive geriatric assessment) - комплексная гериатрическая оценка;
(CI) confidence interval - доверительный интервал;
ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale) - величина шкалы клинической пользы
SD (stable disease) - стабильная фаза заболевания;
WT (wild-type) – опухоли «дикого типа»;
VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor-2) - антагонист рецептора 2 эндотелиального фактора роста;
CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) - цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитами антиген 4 (CTLA-4);
AEs (adverse event) – неблагоприятные события, побочные эффекты;
SAEs (serious adverse events) – серьезные неблагоприятные события, побочные эффекты;
ITT (intent-to-treat) – все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата;
MET TKI - ингибитор рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met);
CSF (cerebrospinal fluid) - спинномозговая жидкость;
NE (not applicable) - не применимо

vista reclamniy

ALK-перестройки у пациентов с НМРЛ

Противоопухолевая активность кризотиниба, двойного ALK и MET TKI, была первоначально продемонстрирована в двух многоцентровых несравнительных исследованиях, продемонстрировавших значительные преимущества в плане ORR и PFS [133], а также выживаемости (по сравнению с другими вариантами лечения) [134].

Фаза III исследования PROFILE 1007 подтвердило большую эффективность кризотиниба в сравнении с химиотерапией, пеметрекседом или доцетакселом (выбор исследователя) в качестве терапии второй линии с лучшими показателями ORR и PFS [135]. Медиана PFS, определенная независимым рентгенологическим исследованием, составила 7,7 месяца (95% CI: 6,0-8,8) в группе кризотиниба по сравнению с 3,0 месяцами (95% CI: 2,6-4,3) в группе химиотерапии (HR в плане прогрессирования заболевания или смертности в группе кризотиниба 0,49, 95% CI: 0,37-0,64, р <0,001). Кризотиниб также продемонстрировал преимущество перед пеметрекседом и доцетакселом в отношении улучшения симптомов заболевания и качества жизни [136]. Основываясь на этих данных, любой пациент с НМРЛ, с наличием экспрессии ALK и ранее уже получавший терапию, должен получать кризотиниб во второй линии терапии [I, A].

Впоследствии в исследовании III фазы PROFILE 1014 сравнивали кризотиниб с комбинацией цисплатин-пеметрексед без поддерживающего лечения пеметрекседом в качестве терапии первой линии при ALK-положительном прогрессировании NSCC [137]. В результате также были отмечены значительно более длительная PFS (медиана 10,9 против 7,0 месяцев, HR в плане прогрессирования или смертности в группе кризотиниба 0,45, 95% CI: 0,35-0,60, P <0,001) и более высокие показатели ORR по сравнению с химиотерапией (74 % И 45% соответственно, Р <0,001). Медиана ОS не была достигнута ни в одной из групп.

Терапия первой линии с помощью кризотиниба является предпочтительным вариантом лечения пациентов с ALK-ретранслированным НМРЛ [I, A]. Что ALK-ретранслированного НМРЛ, с наличием EGFR-мутаций, сочетание продолжения ALK TKI с местным лечением (лучевая терапия или хирургическое вмешательство) может быть разумным вариантом и может рассматриваться на индивидуальной основе [III, B] [132].

Несмотря на улучшение результатов у пациентов с опухолями с наличием ALK перегруппировок, прошедших курс терапии кризотинибом, у всех пациентов в конечном итоге наблюдается прогрессирование болезни из-за возникновения первичной или приобретенной резистентности. Кроме того, проникновение кризотиниба в спинномозговую жидкость (CSF) ничтожно мало, и это фармакологическое ограничение чрезвычайно актуально в плане принятия решений о лечении с учетом высокой склонности НМРЛ с перестройкой ALK к метастазированию в мозг [138]. Были идентифицированы различные механизмы резистентности к ингибиторам ALK, что привело к разработке новых терапевтических подходов и новых TKI.

Два исследования (фазы I), включая многоцентровое открытое исследование ASCEND-1, показали значительную активность церитиниба (ceritinib), основанную на данных ORR в 56% и 6,9 месяцах PFS у пациентов с ALK-ретранслированным НМРЛ с наличием резистентности к кризотинибам [139]. Преимущество также включало внутричерепные реакции у пациентов с метастазами в мозг. На основании этих данных, церитиниб может быть рекомендован пациентам с ALK-позитивным распространенным НМРЛ, которые прогрессируют при лечении или устойчивы к кризотинибу [III, A].

Алектиниб (Alectinib) является другим ингибитором ALK второго поколения, который был одобрен в Японии для всех пациентов с распространенным ALK-позитивным НМРЛ. Два исследования (фазы II) также продемонстрировали RR между 45% и 50% и PFS в 8,9 месяцев [140, 141]. Алектиниб был также эффективен у пациентов с наличием метастазов в мозг. Кроме того, алектиниб испытывали в фазе III «прямое сравнительное исследование», сравнивая эту молекулу (300 мг 2 раза в сутки) с кризотинибом (250 мг 2 раза в сутки) у нелеченных ALK-положительных пациентов с НМРЛ, продемонстрировав превосходство алектиниба в качестве первичного целевого лечения [ 142]. В исследование было включено 207 пациентов, когда независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал опубликовать полученные исследования, поскольку превосходство первичной конечной точки, касаемо PFS, было продемонстрировано при плановом промежуточном анализе. PFS HR в группе алектиниба по сравнению с группой кризотиниба составлял 0,34 (99,7% CI: 0,17-0,70, P <0,0001). Медиана PFS не была достигнута (95% CI: 20,3-NE) в группе алектиниба, тогда как в группе кризотиниба она составляла 10,2 месяца (95% CI: 8,2-12,0). Аналогичное глобальное исследование в группах пациентов, не получавших лечение ALK +, завершило набор пациентов и результаты ожидаются. Несколько альтернативных ингибиторов ALK в настоящее время находятся в клиническом развитии, с более широкой активностью против ряда мутированных генов ALK и в основном характеризуются более высокой активностью в отношении метастазов в мозг [143].

Роль рентгентерапии при IV стадии НМРЛ

Радиотерапия играет важную роль в плане контроля симптомов метастазов, таких как выраженная болезненность грудной клетки, синдром верхней полой вены, поражения мягких тканей или нейронная инвазия. Неврологические симптомы, обусловленные сдавлением спинного мозга, могут быть облегчены ранней лучевой терапией. Лучевая терапия показана в случаях кровохарканья, симптоматической обструкции дыхательных путей и последующей операции на ЦНС, а иногда и костной хирургии [II, B].

Роль паллиативной хирургии при IV стадии НМРЛ

У пациентов с наличием рецидивирующих плевральных выпотов показано применение плевродеза. Предпочтительным склерозирующим агентом является тальк, который более эффективен, чем блеомицин или тетрациклин [II, B] [144]; Торакоскопическая инсуффляция тальком (poudrage) более эффективна, чем вариант дренирования с использованием кашицеобразного талька [II, B] [145]. Если плевродез невозможен из-за бронхиальной обструкции, панцирного легкого или в случае неудачно проведенного плевродеза, при рецидивирующих плевральных выпотах могут использоваться постоянные подкожные плевральные катетеры [146]. Хирургическое вмешательство может быть необходимо в случае наличия значительных местных осложнений, связанных с первичной опухолью или метастазами, такими как абсцесс, неконтролируемое массивное кровотечение, сжатие спинного мозга или патологический перелом кости.

Ссылки

126. Douillard JY, Ostoros G, Cobo M et al. First-line gefi tinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. Br J Cancer 2014; 110: 55– 62.
127. Marchetti A, Del Grammastro M, Felicioni L et al. Assessment of EGFR mutations in circulating tumor cell preparations from NSCLC patients by next generation sequencing: toward a real-time liquid biopsy for treatment. PLoS ONE 2014; 9: e103883.
128. Marchetti A, Palma JF, Felicioni L et al. Early prediction of response to tyrosine kinase inhibitors by quantifi cation of EGFR mutations in plasma of NSCLC patients. J Thorac Oncol 2015; 10: 1437– 1443.
129. Sueoka-Aragane N, Katakami N, Satouchi M et al. Monitoring EGFR T790 M with plasma DNA from lung cancer patients in a prospective observational study. Cancer Sci 2016; 107: 162–167.
130. Oxnard GR, Thress KS, Alden RS et al. 135O_PR: plasma genotyping for predicting benefi t from osimertinib in patients ( pts) with advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2016; 11(Suppl. 4S): S154.
131. Park K, Yu CJ, Kim SW et al. First-line erlotinib therapy until and beyond response evaluation criteria in solid tumors progression in Asian patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer: the ASPIRATION study. JAMA Oncol 2016; 2: 305–312.
132. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 1807–1814.
133. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1011 –1019.
134. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011; 12: 1004–1012.
135. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368: 2385–2394.
136. Blackhall F, Kim DW, Besse B et al. Patient-reported outcomes and quality of life in PROFILE 1007: a randomized trial of crizotinib compared with chemotherapy in previously treated patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2014; 9: 1625–1633.
137. Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371: 2167–2177.
138. Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol 2011; 29: e443–e445.
139. Kim DW, Mehra R, Tan DS et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 452–463.
140. Ou S-HI, Ahn JS, De Petris L et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALKrearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2016; 34: 661 –668.
141. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 234–242.
142. ALEX Study. A randomized, phase III study comparing alectinib with crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive advanced non-small cell lung cancer participants. https://clinicaltrials.gov (5 May 2016, date last accessed).
143. Katayama R, Lovly CM, Shaw AT. Therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer: a paradigm for precision cancer medicine. Clin Cancer Res 2015; 21: 2227–2235.
144. Shaw P, Agarwal R. Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD002916.
145. Dresler CM, Olak J, Herndon JE et al. Phase III intergroup study of talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest 2005; 127: 909–915.
146. Davies HE, Mishra EK, Kahan BC et al. Effect of an indwelling pleural catheter vs chest tube and talc pleurodesis for relieving dyspnea in patients with malignant pleural effusion: the TIME2 randomized controlled trial. JAMA 2012; 307: 2383–2389