Часть 6. Метастатический немелкоклеточный рак легкого: клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению

(реферативный перевод с англ.)

Часть 5.  Метастатический немелкоклеточный рак легкого: клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению

rak lehenpochatokСокращения:

NSCLC (non-small-cell lung cancer) – немелкоклеточный рак легких;
SCLC (small-cell lung cancer) – мелкоклеточный рак легких;
SCC (squamous cell carcinoma ) – плоскоклеточная карцинома легкого;
NSCC (non-squamous cell carcinoma) – неплоскоклеточный рак легкого
IHC (immunohistochemistry) - иммуногистохимия;
NSCLC-NOS (not otherwise specified NSCLC) – немелкоклеточный рак легкого ("не указано иное" для НКРЛ); Как правило, используется, когда более конкретный диагноз поставить невозможно. Это наиболее частый случай, когда патологоанатом исследует небольшое количество злокачественных клеток или тканей в цитологии или биоптате [Non-small cell lung cancer treatment - National Cancer Institute". Retrieved 2008-10-19].
TKIs (tyrosine kinase inhibitors) - ингибиторы тирозинкиназы ;
EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептора эпидермального фактора роста;
ALK (anaplastic lymphoma kinase) – киназа анапластической лимфомы;
PFS (progression free survival) – выживаемость без прогрессирования заболевания;
QoL (quality of life) – качество жизни;
RR (response rate) - частота положительного клинического ответа;
FISH (fluorescence in situ hybridization ) - флуоресце́нтная гибридиза́ция in situ - цитогенетический метод, который применяют для детекции и определения положения специфической последовательности ДНК на метафазных хромосомах или в интерфазных ядрах in situ. Кроме того, FISH используют для выявления специфических мРНК в образце ткани;
PCR (multiplex polymerase chain reaction) – мультиплексная полимеразная цепная реакция(метод ПЦР);
NGS (next-generation sequencing) – технология секвенирования следующего поколения;
PD-L1 (programmed death ligand 1) - запрограммированный лиганд смертности;
LOE (level of evidence) – уровень доказательности;
GOR (grade of recommendation) - класс рекомендаций;
RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) - обратная транскрипция полимеразной цепной реакции;
PS (performance status) – общее состояние;
CEA (carcinoembryonic antigen) - карциноэмбриональный антиген;
CT (computed tomography) – КТ (компьютерная томография);
CNS (central nervous system) – ЦНС;
MRI (magnetic resonance imaging) –МРТ (магнитно-резонансная томография);
PET (рositron emission tomography) - ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография);
FDG (fluorodeoxyglucose) - ФДГ (фтордезоксиглюкоза);
AJCC (American Joint Committee on Cancer)- Американский объединенный комитет по борьбе с раком;
UICC (Union for International Cancer Control) - Союз по международному контролю за раком;
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) - Критерии Оценки Ответа при солидных опухолях;
IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) - Международная ассоциация по изучению рака легкого;
BSC (best supportive care) – оптимальная поддерживающая терапия;
OS (overall survival) - общая выживаемость;
nab-PC (albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel)/carboplatin) - препарат, связанный с сывороточным альбумином в одном флаконе;
sb-PC (solventbased paclitaxel/ carboplatin) - препарат на основе обычного растворителя;
CI (confidence interval) – доверительный интервал;
HR (hazard ratio) – отношение рисков;
CGA (сomprehensive geriatric assessment) - комплексная гериатрическая оценка;
(CI) confidence interval - доверительный интервал;
ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale) - величина шкалы клинической пользы
SD (stable disease) - стабильная фаза заболевания;
WT (wild-type) – опухоли «дикого типа»;
VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor-2) - антагонист рецептора 2 эндотелиального фактора роста;
CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) - цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитами антиген 4 (CTLA-4);
AEs (adverse event) – неблагоприятные события, побочные эффекты;
SAEs (serious adverse events) – серьезные неблагоприятные события, побочные эффекты;
ITT (intent-to-treat) – все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата;
MET TKI - ингибитор рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met);
CSF (cerebrospinal fluid) - спинномозговая жидкость;
NE (not applicable) - не применимо;
RPA (Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis) – анализ рекурсивного разделения Группы по изучению радиотерапии в онкологии;
KI (Karnofsky Index) – индекс Карновского -дает возможность определить эффективность предоперационной подготовки и лечения в целом;
WBRT (whole brain radiotherapy) – тотальное облучение головного мозга;
SRS (stereotactic radiosurgery) - стереотаксическая радиохирургия;
SREs (skeletal-related events) – поражение костной ткани

vista reclamniy

Роль малоинвазивных процедур при IV стадии НМРЛ

Эндоскопия играет определенную роль в паллиативной помощи, особенно в случае симптоматической обструкции дыхательных путей или постобструктивной инфекции, когда возможно проведение эндоскопической редукции с помощью лазера, криотерапии или стентирования [III, C]. Эндоскопия полезна для диагностики и лечения (эндобронхиально или путем эндоваскулярной эмболизации) кровохарканья [III, C]. Сосудистое стентирование может быть полезным при компрессии верхней полой вены, обусловленной НМРЛ [II, B].

Роль паллиативной помощи при IV стадии НМРЛ

Рекомендуется ранняя паллиативная помощь, параллельно со стандартной онкологической терапией [II, A]. Доказательства, свидетельствующие о том, что оказание паллиативной помощи значительно улучшает качество жизни, остаются ограниченными. Рандомизированное исследование, оценивающее влияние введения ранней специализированной паллиативной помощи сразу после диагностики IV стадии (у амбулаторных пациентов), позволило продемонстрировать улучшение QoL и медианны ОS [147].

Фокус на метастазах в головной мозг и кости

Метастазы в головной мозг

Лечение пациентов с метастазами в головной мозг и без наличия мутаций зависит от прогноза. Прогноз может быть оценен на основе анализа рекурсивного разделения группы по изучению радиотерапии в онкологии (RPA) [148]:

-пациенты I класса, которым менее 65 лет, с хорошим PS [индекс Карновского (KI)> 70%], отсутствием других внечерепных метастазов и контролируемой первичной опухолью;

- пациенты III класса, которые имеют KI <70%;

- класс II представляет всех остальных пациентов [148].

У пациентов III класса RPA лучевая терапия не рекомендуется ввиду неблагоприятного прогноза [I, B]; рекомендуется только BSC, так как медиана выживаемости <2 мес. В случае единственного метастаза рекомендуется стереотаксическая радиохирургия (SRS) или резекция [II, B] [149, 150]. При наличии двух-трех метастазов SRS рекомендуется пациентам с классом I-II RPA [II, B]. В настоящее время нет доказательств того, что комбинация тотального облучения головного мозга (WBRT) и хирургического лечения или SRS оказывает влияние на OS [I, A] [151].

Данные проспективного наблюдательного исследования Japanese показали, что использование SRS может играть роль у пациентов с наличием более чем трех метастазов [152]. В наблюдательном исследовании было зарегистрировано 1194 пациентов с наличием 1-10 вновь диагностированных метастазов в головной мозг за 3 года, с самой большой опухолью <10 мл в объеме и <3 см максимально в диаметре и общим кумулятивным объемом ≤15 мл и показателем KPS 70 или выше (при этом все пациенты проходили стандартную SRS) [152]. Медиана ОS после SRS составляла 13,9 месяцев (95% CI: 12,0-15,6) у 455 пациентов с одним метастазом, 10,8 месяцев (95% CI: 9,4-12,4) - у 531 пациента с 2-4 очагами и 10,8 месяцев (95 % CI: 9,1-12,7) - у 208 пациентов с 5-10 очагами. OS была сходной у пациентов с 2-4 очагами и у пациентов с 5-10. У амбулаторных больных, получающих SRS, побочные эффекты, связанные с лечением, возникли в 8% случаев - результаты, указывающие на то, что SRS является приемлемой альтернативой WBRT у соответствующих пациентов [IV, C]. SRS (с WBRT или без него) недавно была дополнительно исследована в метаанализе отдельных пациентов трех исследований (III фаз) [153]. Возраст пациента достоверно влиял на выживаемость (Р = 0,04), причем SRS была наиболее эффективна у пациентов в возрасте 50 лет и младше и без значимых различий в выживаемости пациентов в возрасте > 50 лет. Возраст пациентов также был значимым фактором мозговой недостаточности за пределами поля (ей) облучения (P = 0,043), с аналогичными показателями в обеих группах для пациентов в возрасте ≤50 лет, в то время как риск был снижен с помощью WBRT для пациентов в возрасте> 50.

Когда диагностируется более трех метастазов головного мозга, WBRT рекомендуется у пациентов с классом I-II RPA [II, B], хотя польза WBRT по сравнению с поддерживающей терапией не была официально изучена в рандомизированных исследованиях. Роль WBRT была поставлена под сомнение данными III фазы исследования по подтверждению не худшего варианта лечения, в котором пациенты были рандомизированы в группы либо BSC, включая дексаметазон + WBRT 20 Гр во фракциях по 4 Гр, либо BSC без WBRT. Это испытание (QUARTZ) не продемонстрировало никакой разницы между терапевтическими манипуляциями в отношении улучшения симптомов, использования стероидов, ОS, качества жизни или продолжительности жизни с поправкой на качество (но полная публикация еще только ожидается) [154].

Наиболее частые графики WBRT составляют 20 Гр в 5 фракциях или 30 Гр в 10 фракциях, без разницы в результатах [I, A] [155].

Тем не менее, у пациентов с бессимптомными метастазами в мозг, которые еще не получали предшествующей системной терапии (то есть, химиотерапию, TKI), следует рассмотреть лечение с помощью системной химиотерапии и отсроченного WBRT [II, B] [156, 157].

Для большинства пациентов с симптоматическими метастазами в мозг и / или значительным отеком рекомендуется введение дексаметазона в дозе 4 мг/день или эквивалентная доза другого кортикостероида [II, A] [158]. Далее рекомендуется уменьшение дозы и, по возможности, прекращение после лучевой терапии. Кортикостероиды не рекомендуются в случае бессимптомных метастазов в мозг.

Среди пациентов с онкогенным фактором (EGFR, ALK), поддающимся воздействию лекарственных препаратов, у 44-60% развиваются метастазы в мозг [153]. У таких пациентов с клинически бессимптомными метастазами в мозг использование TKI следующего поколения может восстановить контроль над процессом метастазирования, с возможностью отсрочить проведение краниальной лучевой терапии [III, B]. При наличии онкоген-зависимых случаев с симптоматическими метастазами в мозг индикация и графики соответствуют показаниям у других пациентов с НМРЛ и уже обсуждались выше.

У пациентов с EGFR- мутацией и наличием метастазов в мозг улучшение PFS при использовании афатиниба было сходным с таковым у пациентов без метастазов в мозг [159]. PFS был значительно лучше у пациентов, получающих афатиниб, чем у пациентов, получающих стандартную химиотерапию (8.2 против 5.4 месяцев, HR 0.50, P = 0.0297). Ожидаются результаты исследования третьего поколения TKI (осимертиниб).

У ALK-позитивных пациентов, получающих кризотиниб, и, несмотря на это, с признаками прогрессирования заболевания, лечение церитинибом или ателенибом показывает эффективность в плане ЦНС [III, B]. У ALK-позитивных пациентов, получающих кризотиниб, часто наблюдается прогрессирование поражения головного мозга, поскольку концентрация последнего в CSF очень низкая [138]. Ретроспективный анализ 94 ALK –позитивных пациентов с НМРЛ с наличием метастазов в головной мозг (из которых 75 получали предварительно терапию ALK-ингибиторами) в ходе исследования I фазы (расширение показаний для церитиниба) показал, что у пациентов, предварительно получавших кризотиниб, уровень контроля внутричерепных очагов (DCR) составил 65,3%, а у пациентов, не принимавших TKI - 78,9% [139].

В ходе исследования II фазы (терапия алецинибом при резистентности к кризотинибу) продемонстрировна активность в отношении метастазов в головной мозг, при этом ORR составляла 57% у пациентов с измеримыми поражениями и полный ответ наблюдался у 20% пациентов [140]. У всех 84 пациентов с метастазами в ЦНС был зарегистрирован CNS DCR- 83%. В небольшой выборке пациентов с измеряемыми локусами метастазов в головной мозг, рандомизированными в другом исследовании 2 фазы, 75% пациентов достигли внутричерепного объективного ответа [141].

Костные метастазы

Учитывая частоту возникновения метастазов в костную ткань при НМРЛ (у 30-40% пациентов с НМРЛ развиваются костные метастазы), может быть разумным проводить оценку поражения костной ткани после диагностики заболевания.

Золедроновая кислота (Zoledronic acid) уменьшает поражение костной ткани (SREs) (патологический перелом, облучение или хирургическое вмешательство в кости или компрессию спинного мозга) и рекомендуется при метастатической болезни костной ткани IV стадии [II, B] [160]. Деносумаб (Denosumab) не уступает ей по эффективности[I, B] и даже показывает тенденцию к превосходству над золедроновой кислотой при раке легкого с точки зрения профилактики SRE [II, B] [161]. В ходе поискового анализа III фазы большого исследования деносумаб был ассоциирован с улучшенными показателями медианы ОS в подгруппе из 702 пациентов с метастатическим НМРЛ [162].

В исследовании сравнительной эффективности деносумаба и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными раковыми заболеваниями, время, от которого боль уже мешала повседневной жизни (использовалось как базис для QoL), была более продолжительной у пациентов группы деносумаба (без боли или с наличием боли слабой интенсивности в исходном состоянии) [163].

В систематическом обзоре было проанализировано использование радионуклидной терапии при раке легкого в соответствующих исследованиях: уменьшение болевого синдрома было зарегистрировано у75% пациентов в течение 1-5 нед после лечения, и продолжалось до 6 месяцев [164]. Однако методология во включенных исследованиях была недоскональной; было проведено только два рандомизированных исследования, и ни одно из них не сравнивало лечение радионуклидами с плацебо или лучшим стандартом лечения.

Таким образом, необходимы дополнительные данные в этой области.

Ссылки

147. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 733–742.
148. Sperduto PW, Kased N, Roberge D et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012; 30(4): 419–425.
149. Patil CG, Pricola K, Sarmiento JM et al. Whole brain radiation therapy (WBRT) alone versus WBRT and radiosurgery for the treatment of brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006121.
150. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665–1672.
151. Soon YY, Tham IW, Lim KH et al. Surgery or radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus surgery or radiosurgery alone for brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3: CD009454.
152. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol 2014; 15: 387–395.
153. Sahgal A, Aoyama H, Kocher M et al. Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for 1 to 4 brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 91: 710–717. 152.
154. Mulvenna PM, Nankivell MG, Barton R et al. Whole brain radiotherapy for brain metastases from non-small lung cancer: quality of life (QoL) and overall survival (OS) results from the UK Medical Research Council QUARTZ randomised clinical trial (ISRCTN 3826061). J Clin Oncol 2015; 33(20 Suppl); abstr 8005.
155. Tsao MN, Lloyd N, Wong RK et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: CD003869.
156. Robinet G, Thomas P, Breton JL et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer: Groupe Français de Pneumo-Cancérologie (GFPC) Protocol 95-1. Ann Oncol 2001; 12: 59–67.
157. Lim SH, Lee JY, Lee MY et al. A randomized phase III trial of stereotactic radiosurgery (SRS) versus observation for patients with asymptomatic cerebral oligo-metastases in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2015; 26: 762–768.
158. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB et al. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675–680.
159. Schuler M, Wu YL, Hirsh V et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol 2016; 11: 380–390.
160. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, phase III, doubleblind, placebo-controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613–2621.
161. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132.
162. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol 2012; 7: 1823–1829.
163. Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Supp Care Cancer 2014; 22: 679–687.
164. Zacho HD, Karthigaseu NN, Fonager RF, Petersen LJ. Treatment with boneseeking radionuclides for painful bone metastases in patients with lung cancer: a systematic review. BMJ Support Palliat Care 2016; doi:10.1136/bmjspcare- 2015-000957.