Рак желудка: клинические рекомендации ESMO (2016) для диагностики, лечения и последующего наблюдения

(реферативный перевод с англ.)

Gastric cancer esmoСокращения:

AC (adenocarcinoma) – аденокарцинома;
HDGC (hereditary diffuse gastric cancer) - наследственный диффузный рак желудка;
GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach)- аденокарцинома желудка и проксимальный полипоз желудка;
GISTs (gastrointestinal stromal tumours) - гастроинтерстициальные стромальные опухоли;
EUS (endoscopic ultrasound) - эндоскопическое ультразвуковое исследование;
(PET)-CT (positron emission tomography – CT) - позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) –КT;
EMR (endoscopic mucosal resection) – эндоскопическая резекция в пределах слизистой оболочки;
ESD (endoscopic submucosal dissection) - эндоскопическая субмукозная диссекция;
ECF chemotherapy - ECF -химиотерапия [эпирубицин, цисплатин и флуороурацил];
ECX chemotherapy - ECX – химиотерапия ( эпирубицин, цисплатин, капецитабин);
EOX chemotherapy - EОX – химиотерапия (эпирубицин, оксалиплатин, капецитабин);
EOF chemotherapy – химиотерапия (эпирубицин, оксалиплатин, флуороурацил);
FLOT chemotherapy - FLOT режим (флуороурацил, кальция фолинат, оксалиплатин, доцетаксел);
CRT (postoperative chemoradiotherapy) – постоперационная химио–лучевая терапия;
RT( postoperative radiotherapy) – постоперационная радиотерапия;
DFS (disease-free survival) – безрецидивная выживаемость;
PFS (progression-free survival) – выживаемость без прогрессирования заболевания;
HR (hazard ratio) – соотношение рисков;
CI (confidence interval) – доверительный интервал;
PS (performance status) – общее состояние пациента;
MSI (microsatellite instability) – микросателитная нестабильность;
CIN ( chromosomal instability) – хромосомная нестабильность;
IHC (immunohistochemistry) – иммуногистохимия;
ISH ( in situ hybridization) – метод гибридизации in situ;
LOE ( level of evidence) – уровень доказательности;
GOR (grade of recommendations) – градация рекомендаций;
HIPEC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) - гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия

Заболеваемость и эпидемиология
В 2012 году во всем мире было диагностировано почти один миллион (951 600) новых случаев рака желудка, в результате чего было зарегистрировано ~ 723 100 смертей [1]. Из них ~ 140 000 случаев заболевания и ~107 000 смертей зафиксированы в Европе [2]. Рак желудка обнаруживает значительные глобальные вариации в распространенности. Самые высокие показатели наблюдаются в Восточной Азии, Восточной Европе и Южной Америке с более низкими показателями в Северной Америке и Западной Европе. Постепенное снижение заболеваемости раком желудка наблюдается в Западной Европе и Северной Америке за последние 60 лет, также в последнее время наблюдается снижение показателя и в странах с высокой распространенностью. Эти эпидемиологические тенденции отличаются от относительного показателя заболеваемости опухолями гастроэзофагеального перехода, которые обсуждаются в отдельном Руководстве. Факторы риска развития рака желудка включают: мужской пол (заболеваемость в два раза выше), инфекцию Helicobacter pylori, употребление табака, атрофический гастрит, частичную гастрэктомию и болезнь Менетрие [3]. Региональные различия факторов риска развития рака желудка влияют на наиболее распространенные анатомические подвиды болезни. Дистальный или антральный рак желудка, который связан с инфекцией H. Pylori, употреблением алкоголя, диетой с высоким содержанием соли, обработанным мясом и низким уровнем потребления фруктов и овощей, более распространены в Восточной Азии. Опухоли проксимального отдела желудка (кардия) связаны с ожирением, а опухоли гастроэзофагеального перехода связаны с рефлюксом и пищеводом Барретта и более распространены в неазиатских странах [4]. Рак желудка демонстрирует «семейное накопление» в ~ 10% случаев, а унаследованная генетическая предрасположенность обнаруживается в небольшой части случаев (~ 1% - 3%). К таким клинически значимым синдромам относятся: наследственный неполипозный колоректальный рак, семейный аденоматозный рак толстой кишки, наследственный диффузный рак желудка (HDGC), аденокарцинома желудка и проксимальный полипоз желудка (GAPPS), синдром Peutz Jegher [5, 6]. Если подозревается семейный анамнез опухоли, например, HDGC, рекомендуется направление на генетическое обследование (на основании международных клинических рекомендаций) [V, B] [7].vista vstavki cancer gastric 3

Диагностические и патоморфологические рекомендации:
Диагноз должен быть выставлен по результатам гастроскопической или хирургической биопсии, проверенной опытным патологом, и гистологический ответ должен соответствовать критериям ВОЗ [IV, C]. У пациентов в азиатских странах рак желудка часто диагностируется на более ранней стадии, чем в неазиатских странах. В Японии и Корее, где заболеваемость раком желудка значительно выше, чем в западных странах, скрининг рака желудка является рутинной процедурой. У пациентов развиваются основные симптомы, позволяющие заподозрить рака желудка: они обычно включают потерю веса, дисфагию, диспепсию, рвоту, раннее насыщение и / или железодефицитную анемию. Девяносто процентов рака желудка являются аденокарциномами (ACs), и они подразделяются в соответствии с гистологическими проявлениями на типы: диффузный тип (недифференцированные) и кишечный тип (хорошо дифференцированные) (классификация Лорен). Недавние крупномасштабные исследования молекулярного субтипирования определили четыре подтипа рака желудка на геномном, транскрипционном и протеомном уровнях. Однако эти подтипы еще не оказывают существенного влияния на схемы лечения [8]. Эти Руководства по клинической практике не применяются к более редким заболеваниям желудка, таким как гастроинтерстициальные стромальные опухоли (GIST), лимфомы и нейроэндокринные опухоли. Если подозревается диагноз рака желудка, он должен быть выставлен на основании гастроскопии или хирургической биопсии, проверенной опытным патологом, и гистология должна соответствовать критериям ВОЗ [IV, C].

Стадийность и оценка риска
Рекомендация: Первоначальное стадирование и оценка риска должны включать физикальное обследование, развернутый анализ крови, исследование функции печени и почек, эндоскопию и компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости о органов таза с контрастным усилением (таблица 1) [V, A]. Лапароскопия рекомендуется пациентам с резектабельным раком желудка [III, B]. Планирование мультидисциплинарного лечения до окончательного утверждения обязательной терапии [IV, C].
Тщательный подход к процессу стадирования опухоли имеет важное значение для обеспечения надлежащего отбора пациентов для лечения. Рекомедуемые исследования на начальных стадиях подробно описаны в таблице 1.
Идентификация злокачественных лимфатических узлов на КТ: следующие признаки часто проявляются в злокачественных лимфатических узлах, обнаруженных на КТ: 1) Диаметр короткой оси 6-8 мм в перигастральных лимфатических узлах; 2) четко округлой формы; 3) наличие центрального некроза и 4) гетерогенным или четким контрастированием [9-11]. Однако чувствительность КТ для обнаружения и оценки лимфатических узлов может варьироваться (62,5% - 91,9% при систематическом обзоре), а глобальный консенсус по конкретным диагностическим критериям отсутствует [12]. Эндоскопическое ультразвуковое исследование (EUS) помогает определить проксимальную и дистальную часть опухоли и обеспечивает дальнейшую оценку стадии T и N. Однако оно менее полезно при антральных опухолях [III, B]. EUS более точно, чем КT в плане диагностики злокачественных лимфатических узлов: паттерны, ассоциированные со злокачественными новообразованиями на EUS, включают гипоэхогенность, округлую форму, гладкую, отчетливую окраску и размер > 1 см [13, 14]. Позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией (ПЭТ – КT) может улучшить стадирование путем выявления вовлеченных лимфатических узлов или метастатических очагов. Однако ПЭТ может быть не информативным у пациентов с муцинозными или диффузными опухолями [III, B]. Лапароскопия ± перитонеальные смывы с целью выявления злокачественных клеток рекомендуется на всех стадиях рака желудка IB-III, которые считаются потенциально резецируемыми, чтобы исключить радиологически скрытые метастазы. Фазу TNM следует регистрировать согласно последнему изданию Руководства Американского объединенного комитета по борьбе с раком (AJCC) / Союза по международному контролю за раковыми заболеваниями (UICC) и руководству по стадированию [17, 18].

diahn sta canc sh

vista vstavki cancer gastric 5

 vista vstavki cancer gastric 6

 

vista vstavki cancer gastric 1

 

Планирование терапии
Планирование мультидисциплинарного лечения до принятия любого решения о лечении является обязательным. Ключевой состав мультидисциплинарной команды должен включать хирургов, медицинских и радиационных онкологов, радиологов и патологов, а также других врачей необходимых узких специальностей [IV, C].

Ведение локального / локорегионального заболевания
Рекомендация: Эндоскопическая резекция подходит для определенной выборки очень ранних опухолей [III, B]. Для рака желудка стадии IB-III показана радикальная гастрэктомия, и для этих пациентов рекомендуется периоперационная терапия [I, A]. Больные с медицинской точки зрения должны проходить резекцию D2 в крупных хирургических центрах [I, B].

Хирургическое лечение
Хирургическая резекция рака желудка, особенно на ранних стадиях, является потенциально лечебной. Однако большинство пациентов рецидивируют после резекции, поэтому комбинированные методы лечения являются стандартными для ≥ стадии IB болезни. Степень резекции определяется на этапе предоперационного обследования. Эндоскопическая резекция может быть проведена для очень раннего рака желудка (T1a), если опухоль четко ограничена слизистой оболочкой, хорошо дифференцирована, ≤2 см и не изъязвляется [III, B]. Риск развития метастатического поражения лимфатических узлов в этой группе практически равен нулю. Практикуются две формы эндоскопической резекции:
1) Эндоскопическая резекция в пределах слизистой оболочки (EMR) приемлема для поражений размером менее 10 - 15 мм с очень низкой вероятностью выраженной гистологии (Paris 0-IIa) [19].
2) Тем не менее, руководство Европейского общества эндоскопии желудочно-кишечного тракта рекомендует эндоскопическую субмукозную диссекцию (ESD) в качестве метода выбора для большинства поверхностных неопластических поражений желудка [IV, B] [19].
Опухоли T1, которые не соответствуют вышеуказанным критериям для эндоскопической резекции, требуют хирургического вмешательства, хотя и менее обширного объема операции, чем другие раковые заболевания желудка (см. ниже). Диссекция лимфатических узлов при опухолях T1 может быть ограничена перигастральными лимфатическими узлами и включать локальные узлы N2 (D1+, с изменением в группах узлов, подвергшихся диссекции в соответствии с местом возникновения рака). Картографирование сигнальных лимфоузлов может дополнительно модифицировать эти подходы. Для стадии IB-III рака желудка указывается радикальная гастрэктомия. Промежуточная резекция желудка может быть выполнена, если макроскопический проксимальный край размером 5 см может быть достигнут между опухолью и гастроэзофагеальным переходом. Для диффузных опухолей рекомендуется запас до 8 см. В противном случае показана полная гастрэктомия [III, A]. Для таких пациентов рекомендуется периоперационная терапия. Широко обсуждалась степень узловой диссекции, сопровождающей радикальную гастрэктомию. Резекция D1 подразумевает удаление перигастральных лимфатических узлов, а D2 подразумевает удаление перигастральных лимфатических узлов плюс резекция вдоль левой желудочной, общей печеночной и селезеночной артерий и чревного ствола [20]. Нынешняя классификация UICC / AJCC TNM (седьмое издание) рекомендует иссечение минимум 15 лимфатических узлов, чтобы обеспечить надежное стадирование заболевания. В азиатских странах опыт наблюдений и рандомизированных исследований показывает, что диссекция D2 приводит к превосходным результатам по сравнению с резекцией D1 [II, B]. В западных же странах Dutch [21], MRC [22] и Italian [23] исследования не продемонстрировали какого-либо преимущества в показателях выживаемости при резекции D2, хотя в исследовании Italian была все-таки предположена тенденция к улучшению выживаемости в зависимости от стадии заболевания у пациентов с T2-T4, получавших лечение с использованием резекции D2 [23].
Длительное (15-летнее) наблюдение в исследовании Dutch продемонстрировало меньшие показатели регионарных рецидивов и смертности от рака желудка с резекцией D2. Однако это было немного компенсировано увеличением послеоперационной смертности и частотой постоперационных осложнений [24]. Недавний обзор качества диссекции лимфатических узлов в том же исследовании свидетельствует о том, что несоблюдение рекомендаций и норм в группе резекции D2 может нивелировать значительную разницу в выживаемости между рандомизированными группами. Это также было подтверждено в исследовании Italian [23]. По мнению консенсуса, в западных странах так называемые «соответствующие» вышеуказанным критериям пациенты должны быть прооперированы с использованием диссекции D2, которые проводятся в специализированных центрах с большим объемом хирургических вмешательств и послеоперационной помощи [I, B] [25-27]. В результате, интраоперационные показатели осложнений и смертности стандартизированы на цифрах 15% и 3.0%, соответственно [23, 28].
Концепция «усиленного восстановления» охватывает все аспекты оптимальной периоперационной помощи для пациента, подвергающегося гастрэктомии. Рекомендации даны в соответствующих руководящих принципах Общества по восстановлению после операции (ERAS®) в этой области [29].
Лапароскопическая хирургия имеет потенциальную выгоду в плане снижения послеоперационных осложнений и сокращения времени восстановления. Несмотря на то, что существовала обеспокоенность относительно возможности сокращения количества узлов, собранных для проведения исследования, при лапароскопическом подходе, недавний метаанализ показывает, что количество получаемого гистологического материала лимфатических узлов сопоставима для обоих подходов [30]. Лапароскопическая хирургия становится одним из рекомендуемых вариантов для пациентов с ранним раком желудка. Однако, пока неясно, сможет ли лапароскопическая хирургия достичь тех же результатов, что и открытая хирургия при раке желудка, требующая лимфаденэктомии D2. Возможно, что в связи с тем, что методы прогнозирования поражения лимфатических узлов развиваются, у пациентов с отрицательными лимфатическими узлами следует работать лапароскопически, в то время как у тех, у кого есть прогнозируемые положительные лимфоузлы, потребуется открытая хирургия.

vista vstavki cancer gastric 4

Периоперационная химиотерапия
Рекомендация: Периоперационная (до- и послеоперационная) химиотерапия с комбинацией платина / фторпиримидин рекомендуется пациентам с резектабельным раком желудка в стадии ≥ IB [I, A].
Исследование UK MRC MAGIC продемонстрировало улучшение 5-летней выживаемости с 23% до 36% для пациентов с резектабельным раком желудка стадии II и III, которые получали шесть циклов (три пред- и три послеоперационных) периоперационной ECF-химиотерапии [эпирубицин, цисплатин и 5- фторурацил (флуороурацил)] по сравнению с только хирургическим вмешательством [33]. В последующем исследовании French сообщалось об аналогичных результатах с использованием 28-дневного режима периоперационного цисплатина и флуороурацила [34]. В исследовании MAGIC принимали участие преимущественно больные раком тела желудка, в то время как в исследовании French было большинство пациентов с опухолями проксимального отдела желудка. Таким образом, подход периоперационного лечения может считаться основанным для обоих подтитов опухоли. Исследование EORTC, в котором пациенты были рандомизированы для проведения оперативного лечения плюс или минус двухнедельный цисплатин (50 мг/м2) и флуороурацил по методу де Грамона, также продемонстрировало увеличение показателей резекции R0 у пациентов, получавших химиотерапию, но было рано остановлено из-за недостаточного набора пациентов и поэтому не выявило статистически достоверного улучшения показателей выживаемости [35]. Таким образом, периоперационная химиотерапия широко применяется в качестве стандарта лечения во многих частях Европы [I, A]. Так как капецитабин устраняет потребность в постоянном центральном венозном доступе и не уступает по эффективности флуороурацилу при распространенных формах рака [36], в период периоперационной терапии могут быть предложены схемы, содержащие капецитабин (в качестве ECX: эпирубицин, цисплатин, капецитабин, в отличие от ECF) [IV, C]. Также могут быть рассмотрены другие дуплеты или триплеты платина / фторпиримидин. В частности, оксалиплатин может заменить цисплатин [как EOX (эпирубицин, оксалиплатин, капецитабин)], он не уступает ECX при метастатическом поражении [36]). Влияние интенсификации дозы (например, с таксанами) периоперационной химиотерапии при раке желудка остается неясным. У пациентов с AC пищевода и гастроэзофагеального перехода, усиление предоперационной химиотерапии от двух циклов цисплатина и капецитабина (CX) до четырех циклов ECX приводило к улучшению показателей патологического ответа (вторичная конечная точка), но это не приводило к улучшению общей выживаемости (OS) [37]. Исследование немецкой исследовательской AIO group, изучающей периоперационный режим FLOT (флуороурацил, кальция фолинат, оксалиплатин, доцетаксел) по сравнению с ECF/X, продемонстрировало более высокие показатели патологического ответа на режим FLOT (15,6% против 5,8%). Однако ожидаются данные корреляции с результатами выживаемости [38]. Основываясь на этих исследованиях, может быть разумным использовать любой фторпиримидин-платиновый дуплет или триплет перед операцией, хотя наиболее убедительным доказательства имеются для комбинаций цисплатин /флуороурацил-эпирубицин. Рекомендуемая продолжительность лечения - 2-3 месяца. В настоящее время нет доказательств в поддержку использования периоперационной терапии трастузумабом или любым другим биологическим целевым агентом, включая антиангиогенные соединения.

Адъювантная терапия
Рекомендация: пациентам с раком желудка стадией ≥IB, которые подверглись хирургическому вмешательству без назначения предоперационной химиотерапии (например, из-за недостаточного понимания объема хирургического вмешательства перед принятием решения о проведении комплексной терапии), рекомендуется послеоперационная химиолучевая терапия (CRT) или адъювантная химиотерапия [I, A]. Для пациентов, подвергшихся предоперационной химиотерапии, добавление послеоперационной лучевой терапии (РТ) не имеет дополнительного преимущества.

Химиолучевая терапия.
Североамериканское исследование Intergroup-0116 продемонстрировало, что адъювантная терапия флуороурацил/кальция фолинат (Q28) плюс традиционно фракционированная RT (45 Гр в 25 фракциях) привела к улучшению показателей ОS в сравнении с только хирургическим вмешательством (50% 3-летняя выживаемость для пациентов, получавших CRT против 41% у группы только хирургического лечения [39]). После 10 лет наблюдения улучшение ОS остается значительным [I, A] [40]. Таким образом, данный подход к лечению в настоящее время рассматривается в качестве стандартной терапии в США, хотя он не получил широкого распространения в Европе из-за опасений относительно потенциальных поздних токсических эффектов и качества операции в рамках исследования. Более того, >50% пациентов подверглись недостаточной (менее D1) лимфаденэктомии, что указывает на то, что послеоперационная CRT может (главным образом) компенсировать субоптимальную хирургию [II, B]. Это подтверждается ретроспективными данными исследования Dutch D1D2, демонстрирующими, что CRT снижает частоту местных рецидивов после резекции D1, но не дает преимуществ пациентам, которые подверглись резекции D2 [41]. Однако другие рандомизированные и нерандомизированные данные указывают на потенциальные преимущества послеоперационного CRT даже после оптимальной резекции D2 [I, B] [42-45], и это является предметом продолжающихся рандомизированных исследований. Относительно пациентов, у которых была выполнена микроскопическая неполная резекция, ретроспективное сравнение исследования Dutch D1D2 показало значительное улучшение показателей OS и снижение частоты местных рецидивов с использованием CRT после резекции R1, что было подтверждено другой ретроспективной серией [IV, B] [41, 46]. В современных послеоперационных режимах CRT предпочтительно назначать RT в качестве сопутствующего химиотерапии режима на основе фторпиримидина (в суммарной дозе 45 Гр в 25 фракциях 1,8 Гр, 5 фракций в неделю по методу RT с модулированной интенсивностью) [IV, A] [47]. Клинический целевой объем включает в себя слой желудка (с остатком желудка, когда он присутствует), анастомозы и дренажные регионарные лимфатические узлы [I, B] [44, 45].

Адъювантная химиотерапия.
Исследование ACTS-GC, оценивающее адъювантную химиотерапию с S-1 после резекции D2 у азиатских пациентов, продемонстрировало улучшение ОS для пациентов, получавших адъювантную химиотерапию [I, A] [48, 49]. В исследовании CLASSIC была проведена оценка дуплета капецитабин-оксалиплатин в аналогичной популяции, и это было связано с значительно улучшенной выживаемостью и безрецидивной выживаемостью (DFS) [50, 51] по сравнению с только хирургическим вмешательством. Однако ни один из последующих: S1-паклитаксел, тегафур и урацил (UFT)-паклитаксел или только UFT не продемонстрировали улучшения показателей (DFS в качестве первичной конечной точки) по сравнению с монотерапией S1 в двух рандомизированных исследованиях [52]. Исторически наибольшая выгода была отмечена при адъювантной химиотерапии в азиатских исследованиях, а получение адъювантной химиотерапии в Европе у пациентов с резецированным раком желудка остается ограниченным из-за кажущегося отсутствия клинической пользы и рутинного использования периоперационной химиотерапии. Однако крупный индивидуальный метаанализ адъювантной химиотерапии при раке желудка на 6% подтвердил абсолютную выгоду для химиотерапии на основе флуороурацила по сравнению с хирургическим лечением [отношение рисков (HR) 0,82, доверительный интервал 95% (CI ) 0,76-0,90; P <0,001] во всех тестируемых подгруппах [I, A] [53]. Однако, поскольку адъювантная химиотерапия также менее хорошо переносится, чем неоадъювантная химиотерапия, по возможности следует использовать периоперационный подход, чтобы больные могли получать пользу от системного лечения, даже если послеоперационный компонент лечения не может быть использован. Для адъювантного лечения после предоперационной химиотерапии дооперационно выбранный режим должен быть завершен после резекции для пациентов, пригодных для последующего лечения, независимо от патогистологических данных. Показано, что добавление послеоперационного RT не улучшает выживаемость пациентов, получавших химиотерапию до и после лечебной целенаправленной хирургии. Недавно рандомизированное исследование III фазы CRITICS показало, что пациенты, проходящие химиотерапию с последующим хирургическим вмешательством, имели аналогичную ОS и выживаемость без прогрессирования (PFS) независимо от того, получали ли они химиотерапию или CRT после операции [54].

Ведение пациентов с распространенным/метастатическим раком желудка
Терапия первой линии
Рекомендация: Дуплет или триплет комбинации платина / фторпиримидин рекомендуются для пациентов с распространенным раком желудка [I A].
Пациенты с неоперабельным местно-распространенным и / или метастатическим (стадия IV) заболеванием должны рассматриваться для системного лечения (химиотерапия), которое показало улучшение выживаемости и качества жизни по сравнению с самой лучшей поддерживающей терапией [I, A] [55-57]. Тем не менее, всегда должны приниматься во внимание сопутствующие заболевания, функции органов и общее состояние пациента (PS) [II, B]. Вообще, резекция первичной опухоли не рекомендуется в ситуации паллиативной терапии. Однако определенное число пациентов с первоначально неоперабельным местно-распространенным заболеванием может считаться потенциально операбельным после хорошего ответа на системную терапию. Ответ на системное лечение, как правило, следует оценивать с интервальной визуализацией грудной клетки, брюшной полости и таза, главным образом с помощью КТ, хотя альтернативные методы визуализации могут использоваться, если это необходимо для мониторинга известных очагов болезни (например, магнитно-резонансная томография для костных поражений). Обычно используются дуплетные комбинации платины и фторпиримидинов, и остаются споры относительно полезности триплетных схем. Однако метаанализ продемонстрировал существенную выгоду от добавления антрациклина к платиновому и фторпиримидиновому дуплету [58]. Для триплетов на основе антрациклина исследование UK REAL-2 продемонстрировало сходную эффективность между ECF, ECX, EOF (эпирубицин, оксалиплатин, флуороурацил) и EOX. Режим EOX ассоциировался с численно более продолжительной медианной ОS (11,2 против 9,9 месяцев, HR 0,80, 95% CI 0.66-0,97, P = 0,02), чем ECF, без необходимости использования постоянного катетера и снижения частоты тромбоэмболии [59]. Кроме того, комбинированный анализ показал, что капецитабин связан с лучшей ОS, по сравнению с инфузионным 5-фторурацилом в дуплетных и триплетных режимах [I, A] [58]. Триплеты, содержащие таксаны, также являются методом выбора первой линии химиотерапии с достаточной доказательной базой [60, 61]. В рандомизированном исследовании фазы III добавление доцетаксела к флуороурацилу/цисплатину в режиме 3-недельного режима (DCF) ассоциировалось с улучшением OS, но также добавляло значительные токсические эффекты, включая увеличение частоты фебрильной нейтропении [I, C] [ 61]. II фаза рандомизированного контролируемого исследования эффективности модифицированного 2-недельного режима DCF по сравнению с исходным режимом DCF (с использованием фактора роста) остановило рандомизацию пациентов в группу исходного DCF-режима из-за возникновения чрезмерной токсичности. Однако исследование предположило, что существенно модифицированный режим DCF был переносимым и эффективным [II, B] [62]. В нескольких других исследованиях изучалась эффективность схем лечения доцетакселом, фторпиримидином и оксалиплатином. Режим FLOT (флуороурацил, кальция фолинат, оксалиплатин и доксорубицин) продемонстрировал медиану PFS в 5,1 месяца и медиану ОS в 11 месяцев в небольшом нерандомизированном исследовании [63]. Практически идентичная схема, использованная в рандомизированном исследовании II фазы, продемонстрировала вдохновляющие PFS и ОS в 7,7 и 14,6 месяца соответственно [II, B] [64]. В качестве альтернативы схема терапии на основе препаратов платины (иринотекан плюс кальция фолинат и инфузионный флуороурацил) (FOLFIRI) изучалась как в исследованиях II фазы, так и однократно в рандомизированном исследовании III фазы и могут быть рассмотрены для соответствующих пациентов [60, 65].

Возрастная группа пациентов с раком желудка
В клинических исследованиях пожилые пациенты с раком желудка немногочисленны, и в этой ситуации имеется немного рандомизированных данных. Схемы, которые были специально рассмотрены в исследованиях II фазы у пожилых пациентов с сопоставимыми результатами выживаемости, включают капецитабин и оксалиплатин, FOLFOX (кальция фолинат, флуороурацил и оксалиплатин), монотерапия капецитабином и S1 (на азиатской популяции пациентов) [III, B] [66-68]. В исследовании II фазы изучали режим miniDOX (доцетаксел, оксалиплатин и капецитабин) у пациентов более старшего возраста, а также набирали пациентов с другими неблагоприятными прогностическими маркерами (PS2, потеря веса 10% - 25%). Этот режим был связан с выживаемостью, сравнимой с хорошими прогностическими группами. Однако токсичность также была значительной [69]. Кроме того, метаанализ трех исследований III фазы, сравнивающих пациентов в возрасте ≥70 лет с более молодыми пациентами, не выявил различий в частоте ответа или значении ОS между двумя группами пациентов [II, B] [70]. В периоперационном периоде в исследовании German сравнивали дуплет FLO (инфузионный флуороурацил, кальция фолинат и оксалиплатин) и схемы FLOT у 44 пациентов пожилого возраста с наличием рака желудка [71]. Хотя режим FLOT был связан с тенденцией к улучшению PFS, он также был связан с повышенной токсичностью [II, B]. Кроме того, в исследовании MAGIC не было обнаружено признаков гетерогенности эффекта лечения у пациентов старше 70 лет [33]. При принятии решения о химиотерапии следует учитывать функциональный возраст пациента, так как сопутствующие заболевания и общее состояние больного могут оказывать одинаковое влияние на толерантность к химиотерапии в зависимости от возраста. Гериатрическая оценка может быть полезной перед началом лечения пожилых пациентов.

Терапия второй и последующих линий
Рекомендация: Для пациентов с PS 0-1 рекомендуется химиотерапия второй линии таксаном (доксетаксел, паклитаксел) или иринотеканом или рамуцирумабом в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом [I, A].
У пациентов с адекватной PS, терапия второй линии связана с доказанными улучшениями в отношении OS и качества жизни по сравнению с оптимальной поддерживающей терапией, включая варианты лечения иринотеканом, доцетакселом или паклитакселом, если они не использовались до этого [I, A] [72-75]. Рандомизированное исследование III фазы, непосредственно сравнивающее еженедельный паклитаксел с иринотеканом, продемонстрировало сходную эффективность для обеих схем [I, A] [76]. Аnti-VEGFR-2 моноклональное антитело продемонстрировало активность в двух рандомизированных исследованиях III фазы. В качестве монотерапии он ассоциируется с выживаемостью, сравнимой с цитотоксической химиотерапией в условиях второй линии терапии[I, A], тогда как рамуцирумаб в дополнение к паклитакселу демонстрирует преимущество по сравнению с монотерапией паклитакселом [I, A] [77, 78]. Альтернативно, у пациентов с прогрессированием заболевания > 3 месяца после первой химиотерапии может быть целесообразным рассмотреть повторный курс с той же комбинацией лекарственных средств в качестве дополнительного варианта лечения [IV, C] [79]. У пациентов с симптоматическим, локально распространенным или рецидивирующим заболеванием гипофракционированная RT является эффективным и хорошо переносимым методом лечения, который может уменьшить вероятность кровотечения, обструктивных симптомы или боли [III, B] [80]. Варианты лечения могут быть использованы последовательно во второй и третьей линиях, но нет четких доказательств явной эффективности за рамками лечения второй линии.

vista vstavki cancer gastric 2

Персонализированная медицина и целевая терапия
Рекомендация: Трастузумаб рекомендуется в сочетании с химиотерапией на основе препаратов платины и фторпиримидина для пациентов с HER2-положительным распространенным раком желудка [I, A].
Было доказано, что рак желудка отличается высокой молекулярной неоднородностью и может быть обусловлен рядом различных генетических и эпигенетических аномалий. Четыре подтипа рака желудка были недавно описаны в Cancer Genome Atlas: это вирус Эпштейна Барр, микросателлитная нестабильность (MSI), геномно стабильные опухоли и хромосомно нестабильные (CIN) подтипы [8]. Каждый подтип «обогащен» специфическими молекулярными аномалиями, с некоторым перекрытием. В частности, для подтипа CIN характерны изменения количества копий в онкогенах ключевых рецепторных тирозинкиназ, таких как HER2, EGFR, FGFR2 и MET. Эти результаты имеют потенциально важное терапевтическое значение, поскольку онкологи пытаются нацелиться на ключевые звенья патогенеза опухоли у каждого пациента. При HER2-положительном раке желудка (10-15% случаев) исследование III фазы ToGA продемонстрировало клинически и статистически значимые улучшения в частоте ответа, PFS и OS при комбинации трастузумаба с цисплатин/фторпиримидиновым дуплетом (медиана OS 13,8 против 11,1 месяца, HR 0,74, 95% CI 0,60-0,91, P = 0,0048) [I, A] [81]. Преимущества трастузумаба были еще более выражены в подгруппе с HER2-положительными опухолями с иммуногистохимией (IHC) 2+ / FISH+ или опухолями IHC 3+. У этих пациентов медиана ОS была улучшена с 11,8 до 16,0 месяцев (HR 0,65, 95% CI 0.51-0,83). По результатам исследования ToGA трастузумаб был лицензирован в Европе для использования при HER2-положительном заболевании (IHC3+ или 2+ / FISH+) в  сочетании с капецитабином или флуороурацилом и цисплатином. Этот режим теперь представляет собой стандарт лечения этих пациентов [I, A]. Однако в последних рандомизированных исследованиях III фазы, нацеленных на EGFR и MET-HGF, не было демонстрационных улучшений в OS для терапии анти-EGFR и анти-MET/HGF [82-85]. В противопоставление тем данным, новые данные ранних фазовых исследований свидетельствуют о том, что применение иммунотерапии, такой как ингибиторы PD-1 пембролизумаб и ниволумаб, может привести к длительной ремиссии у части пациентов с распространенным раком желудка [86, 87]. Взаимодействие между иммунотерапевтическими агентами и другими известными биомаркерами при раке желудка, такими как MSI, требует дальнейшего изучения. Таблица синопсиса персонализированного лекарственного средства представлена в таблице 2.

tabl synopsys pers med

Особые ситуации
Метастазэктомия
В целом, пациентам с метастатическим раком желудка не проводится резекция метастазов. Неконтролируемые серии случаев продемонстрировали пролонгацию показателя выживаемости для отдельных пациентов, подвергшихся метастазэктомии печени и легких и хирургического удаления опухолей Крукенберга [V, C] [88-90]. Рандомизированное исследование REGATTA установило (у азиатской популяции пациентов), что гастрэктомия у пациентов с ограниченным метастатическим поражением не улучшает выживаемость [I, A] [91]. До тех пор, пока не будут представлены дополнительные доказательства, как гастрэктомию, так и метастазэктомию следует считать экспериментальной для пациентов с раком желудка.

Перитонеальные метастазы
Несколько небольших рандомизированных исследований в популяции азиатских пациентов продемонстрировали значительное улучшение показателя выживаемости при адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) у пациентов с высоким риском рецидива рака желудка. Однако эти результаты не были подтверждены у популяции неазиатских пациентов [92, 93]. Для пациентов с распространенными перитонеальными метастазами данные рандомизированных исследований в Азии также существуют, чтобы поддержать использование циторедуктивной хирургии плюс HIPEC у отдельных пациентов [94]. Однако рандомизированных данных не хватает для неазиатских пациентов. Серийное исследование French продемонстрировало медианную выживаемость при операции плюс HIPEC в 9,2 месяца, с 5-летней выживаемостью в 13% для всех пациентов и 23% для тех, кто имел полную циторедуктивную хирургию [IV, C] [95 ]. В настоящее время этот подход не может быть рекомендован вне контекста клинических исследований.

Перстневидноклеточный рак
Перстневидноклеточная аденокарцинома всегда ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Ретроспективные серии случаев предполагают, что этот подтип рака желудка может быть менее чувствительным к химиотерапии и CRT [IV] [96, 97]. Однако доказательств недостаточно для того, чтобы не назначать стандартную химиотерапию или хирургические подходы у этой категории пациентов.

Наблюдение, отдаленные осложнения и выживаемость
В случаях операбельного рака желудка сложность лечения часто вызывает симптомы, которые отрицательно влияют на качество жизни. Регулярное наблюдение позволяет изучать и лечить симптомы, оказывать психологическую поддержку и способствовать раннему выявлению рецидивов, хотя нет доказательств того, что это улучшает выживаемость [III, B] [98, 99]. Последующее наблюдение должно быть адаптировано к конкретному пациенту и стадии заболевания [V, B] [100]. Диетическая поддержка рекомендуется пациентам на этапах радикального или паллиативного лечения с учетом витаминного и минерального дефицитов [V, B] [101, 102]. В условиях распространенного рака, идентификация пациентов для проведения второй линии химиотерапии и клинических исследований требует регулярного наблюдения за выявлением симптомов прогрессирования болезни до значительного клинического ухудшения [IV, B]. Если подозревается рецидив / прогрессирование болезни, тогда необходимо изучить клиническую историю болезни пациента, провести физическое обследование и выдать направление на анализы крови. Радиологические исследования должны проводиться у пациентов, которые являются кандидатами на дальнейшую химиотерапию или RT [IV, B]. Агрессивная природа рака желудка и исторически плохие результаты даже в случаях операбельного рака означают, что концепция выживаемости только сейчас начинает развиваться. Долгосрочные последствия, поздние эффекты терапии и психосоциальные последствия лечения до настоящего времени были слабо изучены.

Методология
Эти руководящие принципы клинической практики были разработаны в соответствии со стандартными операционными процедурами ESMO для разработки руководящих принципов клинической практики, http://vista-mediclub.com/index.php/for-speshialists-ru/information-resourses/mezhdunarodnye-onkologicheskie-protokoly/esmo ESMO-Guidelines-Methodology. Авторы выбрали соответствующую литературу. Уровни доказательств и оценки рекомендаций были применены с использованием системы анализа данных клинических исследований. Положения без градации доказательной базы были признаны обоснованной стандартной клинической практикой экспертами и профессорско-преподавательским составом ESMO. Эта рукопись была подвергнута процессу анонимного рецензирования.

 Ссылки:

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015; 65: 87–108.
2. Arnold M, Karim-Kos HE, Coebergh JW et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer 2015; 51: 1164–1187.
3. Forman D, Burley VJ. Gastric cancer: global pattern of the disease and an overview of environmental risk factors. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 633–649.
4. World Cancer Research Fund International/American Institute for Cancer Research. Continuous update project report: diet, nutrition, physical activity and stomach cancer. 2016. wcrf.org/stomach-cancer-2016 (8 August 2016, date last accessed).
5. Zanghieri G, Di Gregorio C, Sacchetti C et al. Familial occurrence of gastric cancer in the 2-year experience of a population-based registry. Cancer 1990; 66: 2047–2051.
6. Palli D, Galli M, Caporaso NE et al. Family history and risk of stomach cancer in Italy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: 15–18.
7. van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 2015; 52: 361–374.
8. Bass AJ, Thorsson V, Shmulevich I et al. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014; 513: 202–209.
9. Ba-Ssalamah A, Prokop M, Uffmann M et al. Dedicated multidetector CT of the stomach: spectrum of diseases. Radiographics 2003; 23: 625–644.
10. Chen CY, Hsu JS, Wu DC et al. Gastric cancer: preoperative local staging with 3D multi–detector row CT—correlation with surgical and histopathologic results. Radiology 2007; 242: 472–482.
11. Kim YN, Choi D, Kim SH et al. Gastric cancer staging at isotropic MDCT including coronal and sagittal MPR images: endoscopically diagnosed early vs. advanced gastric cancer. Abdom Imaging 2009; 34: 26–34.
12. Kwee RM, Kwee TC. Imaging in assessing lymph node status in gastric cancer. Gastric Cancer 2009; 12: 6–22.
13. Catalano MF, Sivak MV, Jr, Rice T et al. Endosonographic features predictive of lymph node metastasis. Gastrointest Endosc 1994; 40: 442–446.
14. Bhutani MS, Hawes RH, Hoffman BJ. A comparison of the accuracy of echo features during endoscopic ultrasound (EUS) and EUS-guided fine-needle aspiration for diagnosis of malignant lymph node invasion. Gastrointest Endosc 1997; 45: 474–479.
15. Leake PA, Cardoso R, Seevaratnam R et al. A systematic review of the accuracy and utility of peritoneal cytology in patients with gastric cancer. Gastric Cancer 2012; 15 (Suppl. 1): S27–S37.
16. Leake PA, Cardoso R, Seevaratnam R et al. A systematic review of the accuracy and indications for diagnostic laparoscopy before curative-intent resection of gastric cancer. Gastric Cancer 2012; 15 (Suppl. 1): S38–S47.
17. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (eds). TNM Classification of Malignant Tumours, 7th edition. Oxford, UK: Wiley-Blackwell 2009.
18. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds). AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York, NY: Springer 2010.
19. Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Ponchon T et al. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline. Endoscopy 2015; 47: 829–854.
20. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric Cancer 2011; 14: 113–123.
21. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M et al. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med 1999; 340: 908–914.
22. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Br J Cancer 1999; 79: 1522–1530.
23. Degiuli M, Sasako M, Ponti A et al. Randomized clinical trial comparing survival after D1 or D2 gastrectomy for gastric cancer. Br J Surg 2014; 101: 23–31.
24. Songun I, Putter H, Kranenbarg EM et al. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 439–449.
25. Dikken JL, van Sandick JW, Allum WH et al. Differences in outcomes of oesophageal and gastric cancer surgery across Europe. Br J Surg 2013; 100: 83–94.
26. Begg CB, Cramer LD, Hoskins WJ, Brennan MF. Impact of hospital volume on operative mortality for major cancer surgery. JAMA 1998; 280: 1747–1751.
27. Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med 2002; 346: 1128–1137.
28. National Oesophago-Gastric Cancer Audit 2015. Healthcare Quality Improvement Partnership Ltd, 2015. http://www.hqip.org.uk/resources/national-oesophagogastric- cancer-audit-report-2015/ (8 August 2016, date last accessed).
29. Mortensen K, Nilsson M, Slim K et al. Consensus guidelines for enhanced recovery after gastrectomy: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS®) Society recommendations. Br J Surg 2014; 101: 1209–1229.
30. Quan Y, Huang A, Ye M et al. Comparison of laparoscopic versus open gastrectomy for advanced gastric cancer: an updated meta-analysis. Gastric Cancer 2016; 19: 939–950.
31. Lee JH, Nam BH, Ryu KW et al. Comparison of outcomes after laparoscopyassisted and open total gastrectomy for early gastric cancer. Br J Surg 2015; 102: 1500–1505.
32. Kim W, Kim HH, Han SU et al. Decreased morbidity of laparoscopic distal gastrectomy compared with open distal gastrectomy for stage I gastric cancer: short-term outcomes from a multicenter randomized controlled trial (KLASS–01). Ann Surg 2016; 263: 28–35.
33. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11–20.
34. Ychou M, Boige V, Pignon JP et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol 2011; 29: 1715–1721.
35. Schuhmacher C, Gretschel S, Lordick F et al. Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954. J Clin Oncol 2010; 28: 5210–5218.
36. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 36–46.
37. Alderson D, Langley RE, Nankivell MG et al. Neoadjuvant chemotherapy for resectable oesophageal and junctional adenocarcinoma: results from the UK Medical Research Council randomised OEO5 trial (ISRCTN 01852072). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr 4002.
38. Pauligk C, Tannapfel A, Meiler J et al. 36LBA: Pathological response to neoadjuvant 5 FU, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) versus epirubicin, cisplatin and 5-FU (ECF) in patients with locally advanced, resectable gastric/ esophagogastric junction (EGJ) cancer: data from the phase II part of the FLOT4 phase III study of the AIO. Eur J Cancer 2015; 51(Suppl. S3): 756.
39. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725–730.
40. Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG et al. Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116: a phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol 2012; 30: 2327–2333.
41. Dikken JL, Jansen EP, Cats A et al. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 2430–2436.
42. Kim S, Lim DH, Lee J et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 1279–1285.
43. Lee J, Lim DH, Kim S et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol 2012; 30: 268–273.
44. Zhu WG, Xua DF, Pu J et al. A randomized, controlled, multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection. Radiother Oncol 2012; 104: 361–366.
45. Park SH, Sohn TS, Lee J et al. Phase III trial to compare adjuvant chemotherapy with capecitabine and cisplatin versus concurrent chemoradiotherapy in gastric cancer: final report of the Adjuvant Chemoradiotherapy in Stomach Tumors trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol 2015; 33: 3130–3136.
46. Stiekema J, Trip AK, Jansen EP et al. The prognostic significance of an R1 resection in gastric cancer patients treated with adjuvant chemoradiotherapy. Ann Surg Oncol 2014; 21: 1107–1114.
47. Trip AK, Nijkamp J, van Tinteren H et al. IMRT limits nephrotoxicity after chemoradiotherapy for gastric cancer. Radiother Oncol 2014; 112: 289–294.
48. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357: 1810–1820.
49. Sasako M, Sakuramoto S, Katai H et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 4387–4393.
50. Bang YJ, Kim YW, Yang HK et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 315–321.
51. Noh SH, Park SR, Yang HK et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1389–1396.
52. Tsuburaya A, Yoshida K, Kobayashi M et al. Sequential paclitaxel followed by tegafur and uracil (UFT) or S-1 versus UFT or S-1 monotherapy as adjuvant chemotherapy for T4a/b gastric cancer (SAMIT): a phase 3 factorial randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15: 886–893.
53. Paoletti X, Oba K, Burzykowski T et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA 2010; 303: 1729–1737.
54. Verheij M, Jansen EPM, Cats A et al. A multicenter randomized phase III trial of neo adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy in resectable gastric cancer: first results from the CRITICS study. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): abstr 4000.
55. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010; 3: CD004064.
56. Glimelius B, Ekström K, Hoffman K et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8: 163–168.
57. Bouché O, Raoul JL, Bonnetain F et al. Randomized multicenter phase II trial of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin (LV5FU2), LV5FU2 plus cisplatin, or LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer: a Federation Francophone de Cancerologie Digestive Group Study— FFCD 9803. J Clin Oncol 2004; 22: 4319–4328.
58. Okines AF, Norman AR, McCloud P et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol 2009; 20: 1529–1534.
59. Starling N, Rao S, Cunningham D et al. Thromboembolism in patients with advanced gastroesophageal cancer treated with anthracycline, platinum, and fluoropyrimidine combination chemotherapy: a report from the UK National Cancer Research Institute Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2009; 27: 3786–3793.
60. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008; 19: 1450–1457.
61. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 4991 4997.
62. Shah MA, Janjigian YY, Stoller R et al. Randomized multicenter phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil (DCF) versus DCF plus growth factor support in patients with metastatic gastric adenocarcinoma: a study of the US Gastric Cancer Consortium. J Clin Oncol 2015; 33: 3874–3879.
63. Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol 2008; 19: 1882–1887.
64. Van Cutsem E, Boni C, Tabernero J et al. Docetaxel plus oxaliplatin with or without fluorouracil or capecitabine in metastatic or locally recurrent gastric cancer: a randomized phase II study. Ann Oncol 2015; 26: 149–156.
65. Guimbaud R, Louvet C, Ries P et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma: A French intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) Study. J Clin Oncol 2014; 32: 3520–3526.
66. Xiang XJ, Zhang L, Qiu F et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer. Chemotherapy 2012; 58: 1–7.
67. Lee JL, Kang YK, Kang HJ et al. A randomised multicentre phase II trial of capecitabine vs S-1 as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer. Br J Cancer 2008; 99: 584–590.
68. Catalano V, Bisonni R, Graziano F et al. A phase II study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy for metastatic gastric cancer in elderly patients with associated diseases. Gastric Cancer 2013; 16: 411–419.
69. Rivera F, Massutí B, Salcedo M et al. Phase II trial of miniDOX (reduced dose docetaxel-oxaliplatin-capecitabine) in ‘suboptimal’ patients with advanced gastric cancer (AGC). TTD 08-02. Cancer Chemother Pharmacol 2015; 75: 319–324.
70. Trumper M, Ross PJ, Cunningham D et al. Efficacy and tolerability of chemotherapy in elderly patients with advanced oesophago-gastric cancer: a pooled analysis of three clinical trials. Eur J Cancer 2006; 42: 827–834.
71. Al-Batran SE, Pauligk C, Homann N et al. The feasibility of triple-drug chemotherapy combination in older adult patients with oesophagogastric cancer: a randomised trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (FLOT65 +). Eur J Cancer 2013; 49: 835–842.
72. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer – A randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011; 47: 2306–2314.
73. Ford HE, Marshall A, Bridgewater JA et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an openlabel, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014; 15: 78–86.
74. Kang JH, Lee SI, Lim DH et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 2012; 30: 1513–1518.
75. Roy AC, Park SR, Cunningham D et al. A randomized phase II study of PEP02 (MM-398), irinotecan or docetaxel as a second-line therapy in patients with locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma. Ann Oncol 2013; 24: 1567–1573.
76. Hironaka S, Ueda S, Yasui H et al. Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 trial. J Clin Oncol 2013; 31: 4438–4444.
77. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1224–1235.
78. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014; 383: 31–39.
79. Okines AF, Asghar U, Cunningham D et al. Rechallenge with platinum plus fluoropyrimidine +/- epirubicin in patients with oesophagogastric cancer. Oncology 2010; 79: 150–158.
80. Tey J, Back MF, Shakespeare TP et al. The role of palliative radiation therapy in symptomatic locally advanced gastric cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 385–388.
81. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 687–697.
82. Waddell T, Chau I, Cunningham D et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 481–489.
83. Lordick F, Kang YK, Chung HC et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 490–499.
84. Cunningham D, Tebbutt NC, Davidenko I et al. Phase III, randomized, doubleblind, multicenter, placebo (P)-controlled trial of rilotumumab (R) plus epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) as first-line therapy in patients ( pts) with advanced MET-positive ( pos) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: RILOMET-1 study. J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr 4000.
85. Shah MA, Bang YJ, Lordick F et al. METGastric: a phase III study of onartuzumab plus mFOLFOX6 in patients with metastatic HER2-negative (HER2-) and MET-positive (MET+) adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction (GEC). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): abstr 4012.
86. Le DT, Bendell JC, Calvo E et al. Safety and activity of nivolumab monotherapy in advanced and metastatic (A/M) gastric or gastroesophageal junction cancer (GC/ GEC): results from the CheckMate-032 study. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl 45): abstr 6.
87. Muro K, Chung HC, Shankaran V et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1- positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016; 17: 717–726.
88. Markar SR, Mackenzie H, Mikhail S et al. Surgical resection of hepatic metastases from gastric cancer: outcomes from national series in England. Gastric Cancer 2016. [Epub ahead of print].
89. Shiono S, Sato T, Horio H et al. Outcomes and prognostic factors of survival after pulmonary resection for metastatic gastric cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2013; 43: e13–e16.
90. Rosa F, Marrelli D, Morgagni P et al. Krukenberg tumors of gastric origin: the Rationale of surgical resection and perioperative treatments in a multicenter western experience. World J Surg 2016; 40: 921–928.
91. Fujitani K, Yang HK, Mizusawa J et al. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: 309–318.
92. Fujimoto S, Takahashi M, Mutou T et al. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer 1999; 85: 529–534.
93. Fujimura T, Yonemura Y, Muraoka K et al. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer: randomized controlled study. World J Surg 1994; 18: 150–155.
94. Yang XJ, Huang CQ, Suo T et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol 2011; 18: 1575–1581.
95. Glehen O, Gilly FN, Arvieux C et al. Peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: a multi-institutional study of 159 patients treated by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol 2010; 17: 2370–2377.
96. Heger U, Blank S, Wiecha C et al. Is preoperative chemotherapy followed by surgery the appropriate treatment for signet ring cell containing adenocarcinomas of the esophagogastric junction and stomach? Ann Surg Oncol 2014; 21: 1739–1748.
97. Charalampakis N, Nogueras González GM, Elimova E et al. The proportion of signet ring cell component in patients with localized gastric adenocarcinoma correlates with the degree of response to pre-operative chemoradiation. Oncology 2016; 90: 239–247.
98. Allum WH, Blazeby JM, Griffin SM et al. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer. Gut 2011; 60: 1449–1472.
99. D’Ugo D, Biondi A, Tufo A, Persiani R. Follow-up: the evidence. Dig Surg 2013; 30: 159 168.
100. Baiocchi GL, D’Ugo D, Coit D et al. Follow-up after gastrectomy for cancer: the Charter Scaligero Consensus Conference. Gastric Cancer 2016; 19: 15–20.
101. Hu Y, Kim HI, Hyung WJ et al. Vitamin B(12) deficiency after gastrectomy for gastric cancer: an analysis of clinical patterns and risk factors. Ann Surg 2013; 258: 970–975.
102. Baek KH, Jeon HM, Lee SS et al. Short-term changes in bone and mineral metabolism following gastrectomy in gastric cancer patients. Bone 2008; 42: 61–67.
103. Verschuur EM, Steyerberg EW, Tilanus HW et al. Nurse-led follow-up of patients after oesophageal or gastric cardia cancer surgery: a randomised trial. Br J Cancer 2009; 100: 70 76.
104. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.