Рак желчных путей: руководство по клинической практике ESMO (2016) для диагностики, лечения и последующего наблюдения

(реферативный перевод с англ.)

biliarycancer foto esmo

Сокращения:

BTC (Biliary tract cancer) – рак желчных путей;
CCA (cholangiocarcinoma) - холангиокарцинома;
iCCA (intrahepatic cholangiocarcinoma) - внутрипеченочная холангиокарцинома;
eCCA (extrahepatic cholangiocarcinoma) - внепеченочная холангиокарцинома;
pCCA (perihilar cholangiocarcinoma) - перихиларная (перипортальная) холангиокарцинома;
dCCA (distal cholangiocarcinoma) - дистальная холангиокарцинома;
GBC (gallbladder cancer) - рак желчного пузыря;
MRI (magnetic resonance imaging) - МРТ;
MRCP (magnetic resonance cholangiopancreatography) - магнитно-резонансная холангиопанкреатография;
ERCP (еndoscopic retrograde cholangiopancreatography) - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография;
EUS (еndoscopic ultrasound) - эндоскопическая ультрасонография;
FNA (fine needle aspiration) - тонкоигольчатая аспирационная биопсия;
CA (carbohydrate antigen) - углеводный антиген;
LFTs (liver function tests) – функциональные печеночные пробы;
PTC (percutaneous transhepatic cholangiography) - чрескожная чреспеченочная холангиография;
PSC (primary sclerosing cholangitis) - первичный склерозирующий холангит;
ORs (odds ratios) - соотношения шансов;
PDP (partial duodeno-pancreatectomy) - частичная дуодено-панкреатэктомия;
GemOx - комбинация гемцитабина и оксалиплатина ;
IMRT (intensity-modulated radiotherapy)- лучевая терапия с модулированной интенсивностью

Заболеваемость и эпидемиология

Рак желчных путей (BTC), включающий <1% всех случаев рака и ~ 10% -15% всех первичных раков печени, встречается преимущественно у пожилых людей (на седьмом десятилетии), с небольшим преобладанием мужчин (соотношение мужчин и женщин составляет 1,2-1,5: 1,0) [1]. Все раковые поражения желчных путей представлены внутрипеченочной холангиокарциномой (iCCA), происходящей из желчных протоков в печени, и внепеченочной холангиокарциномой (eCCA) вне паренхимы печени. Последняя дополнительно подразделяется на перихилярную (перипортальную) холангиокарциному (pCCA или опухоль Клацкина) и дистальную холангиокарциному (dCCA) [2] с частотой 10-20% iCCA, 50% pCCA и 30-40% eCCA.

vista vstavki cancer gastric 3
Холангиокарцинома

В Европе, США и Австралазии заболеваемость холангиокарциномой (ССА) низкая (0,3-3,5 / 100 000); в некоторых частях мира, где распространена трематодная инфекция печени (например, в Таиланде, Китае и Корее), показатели значительно выше [3]. Северо-Восточный Таиланд имеет самый высокий показатель CCA в мире, с ежегодной частотой заболеваемости 90/100 000, на которые приходится более 80% всех первичных раков печени [4]. За последние несколько десятилетий в большинстве западных стран показатели заболеваемости и смертности от CCA увеличились в целом; в частности, показатели iCCA растут, а показатели eCCA снижаются [5], за исключением Дании, Норвегии и Чешской Республики, где показатели iCCA также упали. Показатели CCA в Азии в целом остались неизменными. Эти тенденции могут быть объяснены:
1) улучшенными средствами диагностики и визуализации; 2) неправильной классификацией (особенно в плане pCCA в ходе последовательных обновлений Международной классификации болезней [6]); 3) изменением структуры миграции на Западе [7]; 4) «утяжелением» хронических заболеваний печени (например, вирусного гепатита и жировой болезни печени как специфических факторов риска для iCCA [8-10]); 5) потенциальной ролью экологических токсинов [11, 12]. Более того, увеличение частоты лапароскопической холецистэктомии в течение последних нескольких десятилетий значительно уменьшило распространенность желчнокаменной болезни, что является более сильным фактором риска для eCCA, чем для iCCA [13].

Рак желчного пузыря

Частота возникновения рака желчного пузыря (GBC) в Западной Европе и США низкая (1,6-2,0 / 100 000); однако это является серьезной проблемой в Чили, Индии, Центральной и Восточной Европе. В регионе Вальдивия в Чили заболеваемость GBC составляет 24,3 / 100 000 у женщин (и 8,6 / 100 000 у мужчин) [14]. Желчные камни являются самым сильным фактором риска для GBC. Другие факторы риска включают в себя «фарфоровый желчный пузырь», полипы желчного пузыря, первичный склерозирующий холангит, хроническую инфекцию (например, salmonella typhi), врожденные пороки развития и ожирение.

Диагностика и патологическая/ молекулярная биология

При диагностике BTC важно различать подтип (iCCA, pCCA, dCCA или GBC), поскольку каждый подтип имеет свои специфические характеристики, требующие индивидуального подхода. В целом, однако, лучшим диагностическим инструментом является магнитно-резонансная томография (МРТ) с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (MRCP), контрастированием и диффузионно-взвешенной визуализацией [15]. Компьютерная томография (КТ), как правило, менее информативна. Такая диагностика должна быть проведена до любого нехирургического лечения (не обязательно у пациентов, запланированных для лечебной хирургии, с наличием характерных радиологических признаков). Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP) – контролируемая биопсия предпочтительнее цитологии с щеточным соскобом и должна проводиться по возможности [III, A]. Эндоскопическая ультразвуковая сонография (EUS) - направленная тонкоигольчатая аспирационная биопсия (FNA) также полезна для получения образцов микробиопсий [16] [II, C] и может рассматриваться, если цитология или биопсия под контролем ERCP невозможны. Сообщалось о случаях отсева опухоли вдоль игольчатой ​​дорожки FNA [17]; точный уровень риска не определен, хотя и кажется низким. Решения о проведении биопсии должны приниматься в многодисциплинарных условиях, особенно у пациентов с потенциально резектабельными опухолями. Достижения в области цитопатологии позволяют идентифицировать отдельные патологические подгруппы на основе иммуногистохимии, что отражено в обновленной классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [18], что свидетельствует о важности получения образцов пораженных тканей. Углеводный антиген сыворотки (СА) 19-9 (более > 129 ед/мл) имеет некоторое дополнительное значение в плане диагностики [III, C] [19]. Кроме того, все более возрастает понимание различных геномных профилей BTC [20], и хотя в настоящее время эти различия не являются направляющими в плане терапии, они могут начать выполнять эту функцию в будущем.

Стадирование и оценка рисков

Стадирование должно учитывать общее состояние пациента [с использованием шкал ВОЗ или Европейской кооперативной онкологической группы (ECOG)], анамнез заболевания/сопутствующие заболевания и функциональные печеночные пробы (LFTs). Визуальные методы исследования состоят из МРТ (для оценки степени поражения опухолью [T] и поражения желчных протоков), торакальной КТ (метастазирование (M)) и EUS (состояние лимфатических узлов (N)). Когда это необходимо (например, неубедительная MRCP), ERCP или чрескожная чреспеченочная холангиография (PTC) должны проводиться для улучшения оценки T-стадии, так как это имеет решающее значение для принятия решения касательно объема хирургической помощи [IV, B]. Контрастная КT эффективна для определения соотношения между опухолью и сосудистой сетью (воротная вена и печеночная артерия). Полезность позитронно-эмиссионного томографа (ПЭТ) - КT является спорной и должна использоваться только на индивидуальной основе. Стадирование проводится в соответствии с системой TNM 2010 и является специфичным для каждого подтипа BTC [21]; PCCA может быть дополнительно подклассифицирован в соответствии с классификацией Bismuth-Corlette. Оценка риска различна для каждого подтипа ССА. У пациентов, страдающих первичным склерозирующим холангитом (PSC) в западных странах, а также у пациентов с гепатобилиарным трематодозом или гепатолитиазом в азиатских странах повышен риск pCCA. Имеются руководства по наблюдению за пациентами с PSC [23]. Цирроз и гепатотропные вирусы являются факторами риска для iCCA, с соотношениями шансов (ORs) 22.92 [95% доверительный интервал (ДИ): 18.24-28.79] -для цирроза, 4.84 (95% ДИ: 2.41-9.71)- для гепатита С и 5.10 ( 95% ДИ: 2,91-8,95) для гепатита В, согласно недавнему метаанализу [8]. Наличие iCCA следует рассматривать у пациентов с циррозом, хотя развитие гепатоцеллюлярной карциномы, для которой пациенты уже проходят скрининг, является более вероятным. Не был установлен скрининг на CCA в недавно определенных группах риска (например, с ожирением и метаболическим синдромом [8]). Пациенты с предраковыми поражениями, предрасполагают к наблюдению за GBC. Риск злокачественных новообразований связан с размером полипов желчного пузыря (наиболее распространенным расположением), которые часто обнаруживаются случайно. Размеры ≥20 мм следует вести клинически как GBC после завершения промежуточных исследований. Ультразвуковое наблюдение рекомендуется для полипов размером 6-9 мм (каждые 6 месяцев в 1й год, затем ежегодно в течение 5 лет), с резекцией только в увеличивающихся полипах (до 10-20 мм) [24].

Ведение местного / локорегионального заболевания

Терапевтическая стратегия варьируется для каждого типа BTC в зависимости от его места происхождения.

Внутрипеченочная холангиокарцинома

ICCA обычно возникают в нормальной фоновой паренхиме печени, и их радиологический вид, как правило, представляет собой массообразующую артериально-контрастируемую опухоль. Радикальное хирургическое удаление с четкими краями является единственной потенциально лечебной терапевтической опцией [III, A]. Известны прогностические параметры, которые следует принимать во внимание при оценке прогноза, включая наличие поражения лимфатических узлов. Это привело к рекомендации рутинной лимфаденэктомии на уровне гепато-дуоденальной связки во время операции [II, A] [25]. Некоторые другие факторы (размер и количество очагов опухоли, градация сателлитных узлов, сосудистая и / или периневральная инвазия) должны быть также учтены на этапе принятия решений относительно адъювантной терапии, хотя нет убедительных доказательств ее эффективного использования [IV, B].

vista vstavki cancer gastric 5 vista vstavki cancer gastric 6

 

vista vstavki cancer gastric 1Периферическая холангиокарцинома (болезнь Клацкина)

Диагноз pCCA и оценка резектабельности в соответствии с классификацией Bismuth-Corlette могут быть определены у значительного числа пациентов только после хирургического исследования. Важно, чтобы у пациентов с желтухой начальная рентгенологическая визуализация проводилась до проведения ERCP или PTC, так как вставленные дренажи/стенты затрудняют диагностику и оценку степени заболевания [III, A]. Практика дренирования желчевыводящих путей до резекции (по сравнению с немедленной операцией) остается спорной и должна определяться лечащей командой с учетом факторов, не связанных с опухолью, таких как общее состояние пациента и наличие сопутствующих заболеваний [II, B]. Анатомически более длинный левый печеночный проток перед сегментарным распределением обычно подразумевает, что расширенная правая гемигепатэктомия необходима с терапевтической цельюи может потребовать эмболизации воротной вены (включая ветви сегмента IV), чтобы вызвать гипертрофию будущего остатка печени (сохраняемые сегменты II и III) [IV, A] [26].Сегмент I, из которого желчь стекает в бифуркацию протоков, где расположена опухоль, должен быть удален при любой лечебной хирургической процедуре. Резекция сосудов в воротах органа возможна, но их инвазия влияет на прогноз. Лимфаденэктомия должна быть стандартным дополнением в каждой операции при CCA. Вопросы трансплантации печени в нерезектабельных случаях были изучены с использованием мультидисциплинарного подхода, включающего неоадъювантную химиолучевую терапию с последующей трансплантацией печени клиниками Майо. Однако это не стало рекомендуемым стандартом [III, C]. Продолжающаяся фаза III исследования TRANSPHIL сравнивает эту стратегию со стандартной хирургической резекцией.

Дистальная холангиокарцинома

В отличие от других форм CCA, этот тип требует удаления головки поджелудочной железы, обычно - частичной дуодено-панкреатэктомии (PDP) с расширенной резекцией желчных протоков вплоть до hilum. PDP - стандартная процедура, которая включает в себя лимфодиссекцию дренирующих лимфатических узлов и реконструкцию желудка и оставшейся части поджелудочной железы различными способами для достижения макроскопического результат лечения. Прогноз dCCA лучше, чем прогноз аденокарциномы головки поджелудочной железы [III, A] [27].

Рак желчного пузыря

GBC имеет два типичных варианта постановки диагноза: либо (а) случайно диагностируется при гистологическом исследовании простых холецистэктомий, либо (б) как вариант симптоматической опухоли правого верхнего квадранта на продвинутой стадии. Первый случай требует подтверждения с соответствующей визуализацией (МРТ или КТ) и подробным гистопатологическим анализом, чтобы решить, необходима ли дальнейшая резекция, включая Т – стадирование, край пузырного протока, вовлечение резецированных лимфатических узлов, сочетанную периневральную и / или сосудистую инвазию. Каждая Т-стадия выше Т1а и положительность любых упомянутых параметров требуют повторной операции, при которой должна проводиться резекция печени сегмента IVb / V вместе с лигаментарной лимфаденэктомией [II, A] [28]. Если желчный пузырь не удаляли с помощью специального мешка во время лапароскопической резекции или в случае перфорированного желчного пузыря (неблагоприятный прогностический фактор), очаги в воротах органа также следует удалять [IV, A]. Если GBC диагностируется во время визуализации (для симптоматических пациентов) или у пациентов с желтухой, ключевым фактором является оценка потенциальной способности к резекции. Продвинутая Т-стадия (в том числе опухоли Т4) не является противопоказанием для резекции при условии, что они расположены фундально; эти опухоли требуют значительной резекции печени с потенциальной резекцией поперечно - ободочной кишки. Возможности резекции распространенной опухоли, расположенной инфундибулярно, намного сложнее, поскольку она требует резекции желчного протока, луковицы двенадцатиперстной кишки, потенциально - головки поджелудочной железы вместе со значительной гепатектомтей, особенно если вовлечены правосторонние сосуды (правая печеночная артерия, правая воротная вена) [III, A]. Прогноз рака желчного пузыря, если не диагностирован на очень ранней стадии, несколько уступает всем другим типам CCA.

Адъювантная терапия

Высокие показатели местного и отдаленного рецидивирования после операции оправдывают рассмотрение адъювантной терапии. Роль адъювантной хеморадиотерапии в этой ситуации недостаточно определена из-за отсутствия данных рандомизированных исследований. Действительно, большинство опубликованных исследований ретроспективно, в том числе небольшое количество пациентов с комбинированными опухолями желчного пузыря и желчных протоков. В недавно опубликованных данных метаанализа адъювантная химиотерапия или химиолучевая терапия связаны с улучшением показателей выживаемости у пациентов с BTC с поражением лимфатических узлов или с микроскопически вовлеченными краями (резекция R1) [29]. Однако основные ограничения (в том числе смещение выборки, гетерогенность обработок, стадия миграции во времени и переменное качество данных) исключают окончательные выводы. Более того, дифференциация между этими двумя модальностями (химиотерапия против хеморадиотерапии) не сравнивалась в этой ситуации. При использовании рекомендуемая доза лучевой терапии составляет 45 Гр во фракциях 1,8 или 2 Гр с одновременным 5-фторурацилом (5-ФУ) или капецитабином [IV, C]. Недавно в двух проспективных исследованиях была проведена оценка схемы комбинированной адъювантной химиотерапии на основе гемцитабина с последующей химиолучевой терапией с одновременным 5-ФУ [30, 31]. Ожидаются результаты двух исследований фазы III, которые завершили процесс непосредственно терапии и ожидают обработки данных [BilCap (наблюдение в сравнении с адъювантной терапией капецитабином, UK, NCT00363584) и Prodige-12 (наблюдение в сравнении с адъювантной терапией гемцитабином / оксалиплатином, Франция, NCT01313377)] для определения будущих стратегий адъювантной терапии. Дальнейшее исследование [ACTICCA-1 (наблюдение в сравнении с цисплатином / гемцитабином, Германия, NCT02170090)] является открытым и еще производит набор пациентов. В отсутствие данных уровня 1, мультидисциплинарная команда может предложить пациентам адъювантную терапию (лучевую терапию, химиолучевую терапию или химиотерапию самостоятельно) на основе наилучших имеющихся доказательств и только после оценки риска и пользы.

Ведение распространенной и/или метастатической формы заболевания

Лучевая терапия

Роль лучевой терапии остается неясной при лечении местно-распространенного, но не метастатического BTC. Химиолучевая терапия считалась возможным вариантом в соответствии с данными нерандомизированных исследований с медианой выживаемости между 9 и 14 месяцами. Во французском исследовании FFCD 9902 фазы III сравнивали химиолучевую терапию с химиотерапией без лучевой терапии [32]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: группу химиолучевой терапии (50 Гр с одновременным 5-ФУ и цисплатином) и группу только химиотерапии (комбинация гемцитабина и оксалиплатина (GemOx)). Это исследование было закрыто до завершения запланированных наборов, после регистрации 34 пациентов. Наблюдалось явное преимущество GemOx, как в отношении прогрессирования заболевания (медиана PFS, 11 против 5,8 месяцев), так и общей выживаемости (ОS, 20 против 13,5 месяцев). Недавно было показано, что лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT) обеспечивает безопасную эскалацию дозы [33]. Может ли эскалация дозы улучшить местный контроль и выживаемость - остается неизвестным. Опыт возрастает по мере использования радиоэмболизации с использованием 90Y-микросфер у пациентов с iCCA. Проспективные рандомизированные данные отсутствуют. Объединенный анализ 12 исследований, включивший 298 пациентов, продемонстрировал среднюю ОS в 15,5 месяцев и скорость ответа 28% [34]. Важно отметить, что 7/73 (10%) пациентов в трех отобранных исследованиях были переведены в категорию операбельного заболевания, подчеркнув важность повторной оценки пациентов в мультидисциплинарной бригаде в случае хорошего ответа на любое лечение [IV, B].

Системная химиотерапия

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования показали, что системная химиотерапия увеличивает выживаемость у пациентов с распространенным ВТС по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией [35, 36]. Исследование фазы III UK ABC-02 подтвердило комбинацию цисплатин / гемцитабин как стандарт лечения этого заболевания [I, A], достигая медианы выживаемости в течение года (11,7 месяцев) (для цисплатина / гемцитабина) по сравнению с 8,1 месяцами в случае монотерапии гемцитабином (95% ДИ: 0,53-0,79, р <0,001) [37] - с аналогичным преимуществом по данным рандомизированного исследования фазы II в Японии [38]. Мета-анализ этих исследований показал, что пациенты извлекают выгоду из комбинации, не зависящей от возраста (<65 по сравнению с ≥65 лет), пола, первичного очага опухоли (внутрипеченочный в сравнении с внепеченочным в сравнении с раком желчного пузыря и в сравнении с ампулярным), стадии заболевания (локально распространенный по сравнению с метастатическим) и предшествующей терапии (операция или стентирование). Однако, пациенты с общим статусом 2 балла могут извлечь наименьшую выгоду из комбинации [39]. У пациентов с нарушением почечной функции оксалиплатин может быть заменен на цисплатин [II, B]. У пациентов с общим статусом 2 балла можно рассматривать монотерапию гемцитабином [I, B]. Иногда не назначается системная терапия второго ряда после прогрессирования после первой линии терапии, хотя иногда используется терапия на основе фторпиримидина (либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими цитотоксическими средствами) [III, C]. Систематический обзор, включающий 761 пациента, показал крайне низкую медиану PFS (3,2 месяца, 95% ДИ: 2,7-3,7) и частоту ответа (7,7%, 95% ДИ: 4,6-10,9); средняя ОS составила 7,2 месяца (95% ДИ: 6,2-8,2), поэтому не было утверждено никаких рекомендаций относительно наиболее подходящего режима второй линии терапии[40]. Кроме того, неизвестна величина пользы для пациентов (если таковая польза имеется) по сравнению с вариантом наиболее оптимальной поддерживающей терапии. Результаты исследования NCT01926236 (ABC-06) проинформируют об этом позже.

Персонализированная медицина

Довольно скромные успехи, полученные при использовании системной химиотерапии, подчеркивают необходимость совершенствования лечения. Рецепторы эпителиального фактора роста (EGFR) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) являются наиболее изученными направлениями. Несмотря на обнадеживающий показатель ответа (63%) при добавлении EGFR-таргетного моноклонального антитела, цетуксимаба (cetuximab) к гемцитабину и оксалиплатину в несравнительном неконтролируемом исследовании (что привело к операбельному состоянию опухоли у n = 9 [30%] пациентов) [41], при комбинации цетуксимаба с GemOx в рандомизированном исследовании II фазы BINGO [42] не наблюдалось никаких улучшений показателей. Аналогичные отрицательные результаты наблюдались при терапии эрлотинибом (erlotinib)или панитумумабом (рanitumumab) без четкой корреляции с гиперэкспрессией EGFR или мутационным статусом k-ras. Проспективные рандомизированные исследования фазы II, направленные на VEGF, не продемонстрировали преимущества при добавлении сорафениба (ингибитора множественной тирозинкиназы для приема внутрь) к монотерапии гемцитабином [43] или при добавлении цедираниба (пероральный ингибитор VEGFR-1, -2 и -3, PDGF и C-Kit тирозинкиназы) к комбинации цисплатин / гемцитабин [44]. В настоящее время нет доказательств, подтверждающих использование целевых методов лечения вне контекста клинических испытаний. Лучшее понимание молекулярной патологии BTC может помочь определить подходящие цели для терапии. Молекулярное профилирование выявило четкие различия между CCA и GBC. Кроме того, внутри- и внепеченочные CCAs имеют разные профили (например, перегруппировки слияния IDH-1 и FGFR появляются только в iCCA). Достоверность и клиническая значимость (особенно с терапевтическим намерением) идентификации этих характерных признаков находятся в стадии оценивания.

vista vstavki cancer gastric 4
Последующее наблюдение и отдаленные последствия

Последующее наблюдение после потенциально лечебной терапии должно включать 3-месячные посещения в течение первых 2 лет после терапии, включая клиническое обследование, лабораторное исследование (включая LFTs и лактатдегидрогеназу), маркеры опухолей (карциноэмбриональный антиген, CA19-9) и компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и таза [IV, A]. Регулярные посещения могут быть продлены до 6 месяцев в дальнейшем и продлены до ежегодных посещений после 5 лет наблюдения. У пациентов, получающих лечение прогрессирующего, рецидивирующего или метастатического заболевания, наилучшая поддерживающая терапия должна включать активное выявление и лечение обструктивных осложнений. Они могут включать желчную непроходимость (требующие дренирования желчных путей и стентирования, если это необходимо), гастро –дуоденальную обструкцию (повторное введение дуоденального стента или, иногда, - шунтирование) и / или обструкцию поджелудочной железы (требуется терапия поджелудочной железы). Черескожный транспеченочный дренаж рекомендуется, если эндоскопическое стентирование невозможно. Металлический стент является предпочтительным у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев. Некоторым пациентам требуется повторное стентирование в ряде случае, что необходимо учитывать при планировании размещения стента. Кроме того, пациенты должны иметь полный доступ к паллиативной помощи и симптоматической терапии (включая обезболивающие препараты) на протяжении всего их лечения.

vista vstavki cancer gastric 2

Методология

Эти руководящие принципы клинической практики были разработаны в соответствии со стандартными операционными процедурами ESMO для разработки руководящих принципов клинической практики, www.esmo.org/Guidelines/ ESMO-Guidelines-Methodology. Авторы выбрали соответствующую литературу. Уровни доказательств и оценки рекомендаций были применены с использованием стандартной системы. Утверждения без оценки были признаны обоснованной стандартной клинической практикой экспертами и профессорско-преподавательским составом ESMO. Эта рукопись была подвергнута анонимному процессу экспертизы.

Ссылки:

1. Shaib Y, El-Serag HB. The epidemiology of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2004; 24: 115–125.
2. Nakeeb A, Pitt HA, Sohn TA et al. Cholangiocarcinoma. A spectrum of intrahepatic, perihilar, and distal tumors. Ann Surg 1996; 224: 463–473; discussion 473– 475.
3. Bragazzi MC, Cardinale V, Carpino G et al. Cholangiocarcinoma: epidemiology and risk factors. Transl Gastrointest Cancer 2012; 1: 21–32.
4. Shin HR, Oh JK, Masuyer E et al. Comparison of incidence of intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma - focus on East and South-Eastern Asia. Asian Pac J Cancer Prev 2010; 11: 1159–1166
5. Patel T. Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies. BMC Cancer 2002; 2: 10.
6. Khan SA, Emadossadaty S, Ladep NG et al. Rising trends in cholangiocarcinoma: is the ICD classification system misleading us? J Hepatol 2012; 56: 848–854.
7. McLean L, Patel T. Racial and ethnic variations in the epidemiology of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Liver Int 2006; 26: 1047–1053.
8. Palmer WC, Patel T. Are common factors involved in the pathogenesis of primary liver cancers? A meta-analysis of risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol 2012; 57: 69–76.
9. Welzel TM, Graubard BI, El-Serag HB et al. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based casecontrol study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1221–1228.
10. Tyson GL, El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology 2011; 54: 173–184.
11. Khan SA, Thomas HC, Davidson BR, Taylor-Robinson SD. Cholangiocarcinoma. Lancet 2005; 366: 1303–1314.
12. Kumagai S, Kurumatani N, Arimoto A, Ichihara G. Cholangiocarcinoma among offset colour proof-printing workers exposed to 1,2-dichloropropane and/or dichloromethane. Occup Environ Med 2013; 70: 508–510.
13. Nordenstedt H, Mattsson F, El-Serag H, Lagergren J. Gallstones and cholecystectomy in relation to risk of intra- and extrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Cancer 2012; 106: 1011–1015.
14. Bertran E, Heise K, Andia ME, Ferreccio C. Gallbladder cancer: incidence and survival in a high-risk area of Chile. Int J Cancer 2010; 127: 2446–2454.
15. Park MJ, Kim YK, Lim S et al. Hilar cholangiocarcinoma: value of adding DW imaging to gadoxetic acid-enhanced MR imaging with MR cholangiopancreatography for preoperative evaluation. Radiology 2014; 270: 768–776.
16. Pitman MB, Layfield LJ. Guidelines for pancreaticobiliary cytology from the Papanicolaou Society of Cytopathology: a review. Cancer Cytopathol 2014; 122: 399–411.
17. Razumilava N, Gleeson FC, Gores GJ. Awareness of tract seeding with endoscopic ultrasound tissue acquisition in perihilar cholangiocarcinoma. Am J Gastroenterol 2015; 110: 200.
18. Bosman FT; World Health Organization; International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press 2010.
19. Levy C, Lymp J, Angulo P et al. The value of serum CA 19-9 in predicting cholangiocarcinomas in patients with primary sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci 2005; 50: 1734.
20. Nakamura H, Arai Y, Totoki Y et al. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet 2015; 47: 1003–1010.
21. In Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al (eds). Cancer Staging Handbook from the AJCC Cancer Staging Manual. New York, NY: Springer 2010; 247–276.
22. Bismuth H, Nakache R, Diamond T. Management strategies in resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1992; 215: 31–38.
23. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51: 237–267.
24. Andrén-Sandberg A. Diagnosis and management of gallbladder polyps. N Am J Med Sci 2012; 4: 203–211.
25. de Jong MC, Nathan H, Sotiropoulos GC et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: an international multi-institutional analysis of prognostic factors and lymph node assessment. J Clin Oncol 2011; 29: 3140–3145.
26. Matsumoto N, Ebata T, Yokoyama Y et al. Role of anatomical right hepatic trisectionectomy for perihilar cholangiocarcinoma. Br J Surg 2014; 101: 261–268.
27. Dickson PV, Behrman SW. Distal cholangiocarcinoma. Surg Clin North Am 2014; 94: 325–342.
28. Ito H, Ito K, D’Angelica M et al. Accurate staging for gallbladder cancer: implications for surgical therapy and pathological assessment. Ann Surg 2011; 254: 320–325.
29. Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 1934–1940.
30. Ben-Josef E, Guthrie KA, El-Khoueiry AB et al. SWOG S0809: a phase II Intergroup trial of adjuvant capecitabine and gemcitabine followed by radiotherapy and concurrent capecitabine in extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma. J Clin Oncol 2015; 33: 2617–2622.
31. Thet Cho M. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel followed by 5FU chemoradiation for patients with resected pancreaticobiliary cancers: a single-institution, phase II study. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl.): abstr e22243.
32. Phelip JM, Vendrely V, Rostain F et al. Gemcitabine plus cisplatin versus chemoradiotherapy in locally advanced biliary tract cancer: Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 9902 phase II randomised study. Eur J Cancer 2014; 50: 2975–2982.
33. Fuller CD, Dang ND, Wang SJ et al. Image-guided intensity-modulated radiotherapy (IG-IMRT) for biliary adenocarcinomas: initial clinical results. Radiother Oncol 2009; 92: 249–254.
34. Al-Adra DP, Gill RS, Axford SJ et al. Treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma with yttrium-90 radioembolization: a systematic review and pooled analysis. Eur J Surg Oncol 2015; 41: 120–127.
35. Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7: 593–600.
36. Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol 2010; 28: 4581–4586.
37. Valle J, Wasan H, Palmer DH et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010; 362: 1273–1281.
38. Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer: a comparative multicentre study in Japan. Br J Cancer 2010; 103: 469–474.
39. Valle JW, Furuse J, Jitlal M et al. Cisplatin and gemcitabine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of two randomised trials. Ann Oncol 2014; 25: 391–398.
40. Lamarca A, Hubner RA, David Ryder W, Valle JW. Second-line chemotherapy in advanced biliary cancer: a systematic review. Ann Oncol 2014; 25: 2328–2338.
41. Gruenberger B, Schueller J, Heubrandtner U et al. Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol 2010; 11: 1142–1148.
42. Malka D, Cervera P, Foulon S et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliary-tract cancer (BINGO): a randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 819–828.
43. Moehler M, Maderer A, Schimanski C et al. Gemcitabine plus sorafenib versus gemcitabine alone in advanced biliary tract cancer: a double-blind placebocontrolled multicentre phase II AIO study with biomarker and serum programme. Eur J Cancer 2014; 50: 3125–3135.
44. Valle JW, Wasan H, Lopes A et al. Cediranib or placebo in combination with cisplatin and gemcitabine chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer (ABC-03): a randomised phase 2 trial.Lancet Oncol 2015; 16: 967–978.
45. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.