Клинический случай: BRCA1- и BRCA2-ассоциированный рак яичников

Society of Gynecologic Oncology 2016 Genetics Toolkit

Пациентка Джанет 58 лет, обратилась с жалобами на длительный болевой синдром в животе и вздутие живота. Ее врач первичной медико-санитарной помощи получил результаты компьютерной томографии органов брюшной полости и таза. Сканирование показало наличие образования в области таза, утолщение сальника и скопление жидкости в брюшной полости (асцит). Пациентка была направлена к онко-гинекологу с подозрением на наличие гинекологического злокачественного новообразования. После дообследования ей была выполнена операция по удалению матки, фаллопиевых труб и яичников, а также удаление видимых опухолевых образований на других поверхностях органов малого таза и проведена классификация ракового заболевания. В патологоанатомическом заключении диагностирован серозный рак яичников III степени. Джанет был назначен курс адъювантной химиотерапии, которую рекомендовал онколог. Онкологом также рекомендована генетическая консультация и тестирование пациентки, несмотря на то, что та была уверена в отсутствии наследственной предрасположенности к раку, поскольку отсутствовала семейная история рака молочной железы, толстой кишки или яичников. Ключевым беспокойством для Джанет была стоимость генетического тестирования и сможет ли ее покрыть статус страхового полиса. 

 Case 1 BRCA1 and BRCA2 related ovarian cancer

Рис.1. Семейный анамнез (наследственность) пациентки. Часто предрасположенность к раку может проявляться у многих членов семьи в молодом возрасте в нескольких поколениях, однако около 30% женщин с раком яичников и наличием генетического риска не имеют «раковой» семейной истории.

Почему онколог рекомендовал генетическое консультирование и тестирование пациентки?

Всем женщинам с эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб и первичным перитонеальным раком рекомендуется пройти генетическое консультирование и тестирование, как указано в опубликованных руководствах NCCN. Общество гинекологической онкологии (SGO) также одобрило эту рекомендацию, основываясь на данных, что не менее 20 процентов женщин с этими видами рака имеют унаследованную мутацию BRCA1, BRCA2, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM, BRIP1, RAD51C, RAD51D, PALB2 и / или BARD1. Повышенный наследственный риск связан с молодым возрастом на момент постановки диагноза, семейной историей рака молочной железы и / или яичников, а также с некоторыми этническими группами, такими как евреи - ашкенази. Эти факторы не обязательно должны присутствовать, чтобы проведение генетического тестирования было максимально обоснованным, поскольку, по крайней мере, одна треть женщин с наследственным раком яичников не имеет ни одного из этих факторов риска. Все гистологические типы инвазивных (не пограничных) эпителиальных раковых заболеваний яичников должны считаться достаточным основанием для направления на генетическое консультирование и тестирование. Муцинозный рак яичников представляет собой редкое исключение, поскольку он, как правило, не проявлялся как часть наследственного рака молочной железы и яичников или синдрома Линча. Гены, которые повышают риск рака молочной железы, а также рака яичников, являются частью наследственного синдрома рака груди и яичников (HBOC). Те гены, которые повышают риск развития рака толстой кишки, эндометрия и яичников, связаны с синдромом Линча.

Какие типы генетических тестов стали доступны нашей пациентке Джанет?

Традиционно генетическое тестирование выполняется в объеме один или два теста за раз, начиная с гена (ов), который, скорее всего, может быть задействован (на основе личной и семейной истории пациента). Тестирование рассматривает изменения зародышевой линии (мутации) в генах, что означает, что они находятся в каждой клетке и могут передаваться по наследству. Процесс тестирования может быть дорогостоящим и занимающим много времени, если имеется предположение, что могут быть задействованы несколько генов. Недавно были разработаны мультигенные панельные тесты, которые включают от нескольких генов до нескольких их десятков предрасположенности к раку. Эти панели имеют преимущество в тестировании для многих потенциальных мутаций гена одновременно с более низкой стоимостью, чем традиционное тестирование. Однако в связи с тем, что исследуются многие гены в группе, существует также большая вероятность диагностирования варианта неопределенной значимости (VUS), который является генетическим изменением без какой-либо явной связи с проблемой для здоровья. Изменения в гене, связанные с раковыми заболеваниями, называются вредными мутациями или патогенными вариантами. Клинические рекомендации (такие как усиленный скрининг рака или хирургическое вмешательство, обеспечивающее снижение риска) показаны пациентам, у которых обнаружена патогенная мутация или у которых есть семейная история рака, поскольку большинство VUS в конечном итоге не связаны с угрозой возникновения опухоли, а медицинские решения не должны основываться на присутствии VUS. Решение о характере генного тестирования является сложным, и часто требует консультации профессионала в области генетики. В дополнение к анализу зародышевой линии, пациенты могут также извлечь выгоду из того, что сама опухоль прошла геномное тестирование на наличие мутаций. Мутации, обнаруживаемые в опухоли, называются соматическими мутациями и не могут передаваться по наследству (в отличие от мутаций зародышевой линии). Знание либо зародышевой линии, либо соматических мутаций может помочь в выборе терапии.

Как результаты генетического теста повлияли на лечение пациентки Джанет? Не повлияли ли они на ее право участвовать в клинических исследованиях?

Лечение Джанет должно затрагивать несколько направлений, если обнаруживается мутация генов. Например, если обнаружена мутация BRCA1 или BRCA2, а рак яичников находится в состоянии ремиссии, предпочтение может быть отдано усиленному скринингу рака молочной железы. Показатели выживаемости при раке яичников более высокие у женщин с наличием мутаций BRCA1 или BRCA2, по сравнению с теми, у кого данные мутации отсутствуют, и рак яичников с наличием BRCA1 и BRCA2 мутаций может быть более чувствительным к химиотерапии препаратми платины. Это может повлиять на выбор вариантов лечения. При рецидиве рака яичников, наши пациенты получают право на лечение с помощью класса препаратов, называемых ингибиторами PARP, которые особенно эффективны у женщин с мутациями BRCA1 и BRCA2. В настоящее время ингибитор PARP - олапариб (olaparib) - одобрен FDA в Соединенных Штатах для женщин с рецидивом рака яичников после трех предыдущих линий терапии, с наличием мутацию BRCA1 или BRCA2. Тем не менее, клинические испытания с ингибиторами PARP могут быть доступны для женщин в других клинических ситуациях, таких как мутации в генах, отличных от BRCA1 и BRCA2, с наличием меньшего количества предшествующих схем лечения или соматических мутаций в опухоли, а не в зародышевой линии.

Литература

B.M. Norquist, M.I. Harrell, M.F Brady, T. Walsh, M.K. Lee, S. Gulsuner, et al. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma. JAMA Oncol. 2 (4) (2016). 482-490.
Angelina Jolie Pitt: My Medical Choice (New York Times, May 14, 2013).
Angelina Jolie Pitt: Diary of a Surgery (New York Times, March 24, 2015).
National Comprehensive Cancer Network
J.M. Lancaster, C.B. Powell, L. Chen, D. L. Richardson; SGO Clinical Practice Committee. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 136 (1) (2015) 3-7.
Society of Gynecologic Oncology Clinical Practice Statement: Next Generation Cancer Gene Panels versus Gene by Gene Testing,
March 2014.
How is Ovarian Cancer Staged? American Cancer Society. Accessed 4/7/16.