Метастатический колоректальный рак: за пределами RAS и BRAF

Выяснение молекулярного профиля mCRC с позиции редких молекулярных изменений

Тема: Трансляционные исследования / Рак желудочно-кишечного тракта
Доктор Филиппо Пиетрантонио из Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Милан, Италия, озвучил в докладе на Всемирном конгрессе ESMO по вопросам рака желудочно-кишечного тракта (28 июня - 1 июля, 2017, Барселона, Испания), что перегруппировка RET определяет новый и редкий молекулярный подтип метастатического колоректального рака (mCRC), связанного с неблагоприятным прогнозом и специфическими клинико-патологическими и молекулярными особенностями.
Слияния RET происходят менее чем в 1% случаев всего CRC и могут представлять собой новые терапевтические цели, о чем свидетельствуют более ранние обнадеживающие отчеты историй болезней отдельных пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназы. Тем не менее, клинический и молекулярный профиль RET-ассоциированного mCRC, по-прежнему, в значительной степени неизвестен, объяснил д-р Пиетрантонио в описании сути исследования.

Исследовательская группа выявляла во всем мире пациентов с mCRC, экспрессирующих слияния RET, используя: 1) ранее опубликованные отчеты о молекулярных случаях; 2) сотрудничество Италии и Кореи по скринингу пациентов; 3) исследование фазы I RXDX-105 (NCT01877811); 4) данные клинической базы практической медицины.
Клинико-патологические и молекулярные характеристики перегруппировок RET сравнивались с клиническими случаями без наличия перегруппировок, выявленных в 3 реферальных центрах в Милане, Пизе и Сеуле.

Всего в отчет включено 17 случаев mCRC с наличием RET-перегруппировок (в том числе 10 NCOA4-RET, 6 CCDC6-RET и 1 TRIM24-RET слияний) и 189 – без наличия таковых.

Перегруппировки более часто наблюдались у пожилых пациентов (p = 0,016), в случаях дикого типа RAS (p <0,001), дикого типа BRAF (p = 0,079) и MSI-high - высокочастотной микросателлитной нестабильности (p <0,002). Все слияния RET были обнаружены в опухолях дикого типа RAS и BRAF, а в 56% случаев - в MSI-high. Не обнаружено достоверной связи с местом локализации первичной опухоли (p = 0,147).
При медианном наблюдении - 28,5 месяцев у пациентов с наличием перегруппировок RET были зафиксированы более низкие показатели общей выживаемости (ОS) по сравнению с пациентами без наличия таковых (HR: 3,28, 95% ДИ 2,32-3,29, р <0,001). В многопараметрической модели, включающей другие значимые прогностические переменные (первичная резекция опухоли, состояние RAS и MMR (молекулярный ответ), перегруппировки были единственным фактором с сохраненной пограничной ассоциацией с более короткой ОS (HR: 2.41, 95% CI 0.91 - 6.34, p = 0.077). Пациент, получавший FOLFOX-панитумумаб, продемонстрировал прогрессирование заболевания как лучший ответ, а на фоне лечения с неселективными RET-ингибиторами, такими как регорафениб (regorafenib) или сунитиниб (sunitinib), продемонстрировано кратковременное клиническое улучшение.
За исключением отсутствия существенной связи с правосторонней локализацией, выявленные результаты в случаях mCRC с RET-перегруппировками напоминают случаи позитивных ALK, ROS1 и NTRK, о которых сообщалось ранее. Поскольку чувствительность к имеющимся вариантам лечения, включая моноклональные анти-EGFR антитела (mAbs), может быть очень ограниченной, целевые подходы со специфическими ингибиторами RET, такие как RXDX-105, должны быть приоритетом для будущих исследований.
Исследовательская группа д-ра Пиетрантонио также была частью исследовательской группы, которая представила данные исследования случай-контроль изучения первичной резистентности к анти-EGFR mAb (моноклональным антителам) при RAS и BRAF дикого типа mCRC на ежегодном собрании ASCO 2017.
Только 40-50% пациентов с опухолями RAS и BRAF дикого типа CRC демонстрируют ответ на монотерапию анти-EGFR. Различные молекулярные изменения были предложены в качестве геномных предикторов первичной резистентности к анти-EGFR mAb: 1. Изменения, приводящие к гиперактивации рецепторов тирозинкиназы, отличных от EGFR (HER2, MET, TrkA-C, ROS1, ALK, RET); 2. Мутации, конститутивно активирующие нисходящие сигнальные пути (RAS / RAF / MAPKs, PI3K / PTEN7Akt). Однако эти различные молекулярные изменения, предлагаемые как предикторы устойчивости, не были подтверждены.
Было проведено исследование случай-контроль, чтобы проспективно продемонстрировать отрицательное предиктивное влияние амплификации или мутаций (mut) HER2, амплификации MET, перегруппировки NTRK / ROS1 / ALK / RET и активирующих мутаций (mut) MAPK или PI3K / Akt. Были выбраны пациенты с RAS и BRAF мутациями дикого типа при mCRC, явно устойчивые (случаи) или явно чувствительные (контрольные) к анти- EGFR mAb.
Поскольку гипермутированные опухоли вряд ли могут полагаться на единственный путь их роста, исследователи также оценили влияние микросателлитной нестабильности (MSI).
Всего было включено 47 случаев изучения и 47 контрольных случаев. Первичная конечная точка была достигнута: упомянутые изменения были зарегистрированы в 20 (42,6%) случаях и 1 (2,1%) контрольном (р <0,001). Высокие показатели MSI были значительно более частыми среди резистентных, чем среди чувствительных опухолей (15% против 0%, p <0,001).
HER2-амплификация была обнаружена у 7 пациентов с резистентным mCRC, HER2 mut (G776V, exon 20) - у одного пациента с резистентным заболеванием, МЕТ-амплификации - у 5 пациентов с резистентным mCRC, HER2 и MET ко-амплификации - у одного пациента. Также были обнаружены перестройки NTRK в двух случаях с резистентным mCRC (SCYL3-NTRK1 и TPM3-NTRK1), RET-перегруппировка - в одном случае с резистентным заболеванием (CCDC6-RET), PIK3CA exon 20 mut (A1035V) была обнаружена в одном устойчивом случае, а H1047R - у одного чувствительного пациента, AKT1 mut - в одном случае резистентного заболевания (R25C, экзон 2) и PTEN mut - в 3 случаях резистентного заболевания (L247S, R233stop и del P248, экзон 7).

RAS mut низкой фракции аллелей согласно Hotspot Cancer Panel v2 были обнаружены в 3 случаях, а новые RAS mut также были обнаружены в 3 случаях резистентного заболевания.

Исследовательская группа пришла к выводу, что это первая перспективная демонстрация того, что комбинированная оценка этих редких изменений позволяет лучше выбирать пациентов для терапии анти-EGFR-моноклональными антителами, открывая путь к другим специализированным видам терапии.

Ссылки
1. Pietrantonio F, Schrock A, Lee J, et al. RET rearrangements define a new and rare molecular subtype of metastatic colorectal cancer (mCRC); abstract O-011. Ann Oncol (2017) 28 (suppl_3): mdx262.010. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdx262.010
2. Cremolini C, Morano F, Moretto R, et al. Dissecting primary resistance to anti-EGFRs in RAS and BRAF wt metastatic colorectal cancer (mCRC): A case-control study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 11508)