Растущее использование молекулярной патологии может помочь избежать необратимости раннего рака молочной железы

Интервью с Лаурой Дж. Вант Вир, PhD, США

Новая развивающаяся область молекулярной патологии фокусируется на изучении и диагностике заболевания путем изучения генов и активности генов в органах и тканях. Эта информация трансформировала наше мышление о биологическом разнообразии рака молочной железы и оптимизировала наши решения в отношении лечения. Чтобы пролить свет на текущий прогресс в молекулярной патологии при раке молочной железы, ASCO Post провел интервью с Лаурой Дж. Вант Вир - всемирно известным молекулярным биологом. Доктор Вант Вир - профессор лабораторной медицины, руководитель программы по онкологии молочной железы, директор прикладной геномики в Комплексном онкологическом центре семьи Хелен Диллер Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Она также является изобретателем теста на основе 70 генов MammaPrint, а также соучредителем и сотрудником Agendia - компании, производящей тест.

Профессиональная подготовка

- Расскажите читателям немного о своем прошлом, о вашем текущем положении и работе.
- По образованию я являюсь молекулярным биологом, но с 1993 года я работаю в больнице. Меня всегда интересовали новые научные результаты в клиническом приложении, поэтому я основала отделение молекулярной патологии в больнице. Я провела собственное исследование, посвященное вопросам диагностики рака молочной железы, а также генетическому наследственному риску. На протяжении многих лет я занималась еще разработкой протоколов и вопросами регулирования.

Дополнительная точность

- Мы рассматриваем классическую патологоанатомическую диагностику как изучение образца на стекле под микроскопом. Чем отличается молекулярная патология?
- В молекулярной патологии мы вроде как будто смотрим "под капот клетки" и обнаруживаем состояние генных мутаций или других генетических активностей, которые приводят к биологии опухоли. Более точный диагноз возможен, когда он основан как на морфологических изменениях в тканях, так и на молекулярном тестировании.

Востребованная тенденция

- Является ли госпитальная молекулярная патология востребованная тенденцией?
- Да. В начале 1990-х годов я была одним из первых молекулярных патологоанатомов, которые начали работу в госпитальном отделении в Нидерландском институте рака. Институт был очень передовым в плане понимания клинической ценности молекулярной патологии при диагностике рака, которая сейчас является уже более распространенной практикой.

Исследования MammaPrint

Вы участвуете в клиническом исследовании, изучающем клиническую эффективность вашего геномного анализа под названием MammaPrint. Опишите эту работу.
MammaPrint - это прогностический и предиктивный диагностический тест для пациентов с ранней стадией рака молочной железы, который исследует активность генов в опухоли. В 2000 году мы взяли серию образцов опухолей у пациентов с раком молочной железы, у которых мы знали схему их курса терапии. Мы выбрали подгруппу пациентов, у которых был ранний рецидив заболевания, и сравнили активность их генов с другой подгруппой пациентов, у которых никогда не было рецидивов заболевания (у нас были 8-летние контрольные данные).
Микрочипы с генетической информацией позволили нам сравнить всю геномную активность, выраженную в опухолевой клетке, которая охватывает около 25 000 генов. Мы использовали информационный анализ, чтобы распознать образец экспрессии в подмножестве генов, который позволил бы нам идентифицировать опухоль в плане раннего рецидива в сравнении с отсутствием рецидива заболевания. Этот анализ был основан на образце экспрессии из 70 генов, который был отмечен как «наличие» в агрессивных опухолях и «отсутствие» в медленно растущих опухолях.
Это прогностическое сигнальное исследование на основе 70 генов было опубликовано 15 лет назад, и тогда мы имели лишь начальную серию использования его у пациента в Нидерландском онкологическом институте. Мы решили основать компанию под названием Agendia, где мы разработали 70 – генный тест в виде диагностического микрочипа под названием MammaPrint.

Исследование MINDACT

- Имеет ли ваш микрочип клинические преимущества, которые были подтверждены рандомизированным исследованием?
- Да. Со времени нашей первой публикации мы были заинтересованы в доказательствах полезности MammaPrint в плане выявления лиц с низким риском рецидива рака молочной железы и в плане предотвращения чрезмерного назначения химиотерапии. На протяжении многих лет было отмечен 50-процентный рост показателей назначения химиотерапии при раке молочной железы. Тем не менее, только около 25% женщин с диагнозом ранней стадии заболевания будут иметь рецидив. Короче говоря, если вы лечите 80% этих женщин курсами химиотерапии, имеет место явная избыточная терапия.
Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) проверила нашу гипотезу исследованием под названием MINDACT, в котором мы зарегистрировали 6 693 пациента с ранней стадией рака молочной железы, которые подверглись оценке риска в плане вероятности рецидива на основе общих клинико-патологических факторов и Геномного теста на микрочипы. Мы проанализировали четыре группы женщин. Две группы были совпадающими по характеристикам, поэтому они были отмечены как «низкий уровень» или «высокий уровень» риска по двум вышеперечисленным методам. Остальные две группы были несовпадающими по этим методам, поэтому они были отмечены «низкий - высокий» или «высокий - низкий» риск рецидива.
Мы были особенно заинтересованы в группе пациентов, которые были клинически оценены как высокий риск и являлись кандидатами на проведение химиотерапии, но у которых были обнаружены геномные группы с малым риском MammaPrint. Цель исследования состояла в выяснении, безопасна ли для этих пациентов химиотерапия. Пациенты в этой несовпадающей группе, классифицированные как клинически высокий риск и геномно-низкий риск, были рандомизированы для использования либо клинической, либо геномной оценки в плане принятия решения о необходимости назначения химиотерапии (или возможности ее назначения избежать). Исследование MINDACT уникально тем, что оно тестировало клиническую полезность геномного теста в контексте текущей клинической оценки высокого риска рецидива и проспективно оценило, можно ли отказаться от химиотерапии в данной клинической ситуации.
Основная цель заключалась в определении, будет ли уровень 5-летней выживаемости без отдаленного метастазирования на уровне 92% (или выше) у пациентов с клиническими факторами высокого риска и с низким риском геномного профиля, которые не получали химиотерапию. Через 5 лет уровень выживаемости без отдаленных метастазов в этой группе составлял 94,7%, что явилось явным достижением нашей основной цели.

Практическое применение

- Каковы клинические последствия этих выводов?
- Мы показали, что женщины с ранней стадией рака молочной железы, которые имели высокий клинический риск и низкий геномный риск рецидива и не получали химиотерапию (на основе результатов MammaPrint), имели отличную 5-летнюю выживаемость без отдаленных метастазов (около 95%). Этот показатель был увеличен еще 1,5% пациентов, получающих небольшие дозы химиотерапии, которые не считаются достаточными для достижения токсичности большинством пациентов. Это говорит о том, что около 46% женщин с раком молочной железы, которые находятся в группе высокого клинического риска, могут не нуждаться в химиотерапии, что представляет собой огромную экономию средств и возможность избежать ненужных методов лечения, имеющих серьезные побочные эффекты.

Ссылки

1. van't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415:530-536, 2002.
2. van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, et al: A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 347:1999-2009, 2002.
3. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al: 70-gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N Engl J Med 375:717-729, 2016.

По материалам ASCO (Июль, 2017)