Часть 1. Ибандронат для лечения костной патологии при множественной миеломе или при наличии метастатического поражения костной ткани: метаанализ рандомизированных клинических исследований

Chun-Jing Geng, Qian Liang, Jian-Hong Zhong, Min Zhu, Fan-Ying Meng, Ning Wu, Rui Liang, Bin-Yi Yuan

Сокращения:
RCTs (randomised controlled trials) - рандомизированные контролируемые исследования, 
MBD (metastatic bone disease) - метастатическое поражение костной ткани,
SRE (skeletal-related events) - скелетные события,
RR (risk ratio) - отношение риска

Цель: Различные рандомизированные контролируемые исследования (RCTs) по-разному трактуют результаты в плане эффективности и безопасности ибандроната при лечении метастатического поражения костной ткани (MBD) или множественной миеломы. В этом обзоре приведены результаты метаанализа литературы для получения более полной картины.

Дизайн: Систематический обзор и метаанализ ибандроната в сравнении с плацебо или золедронатом.

Источники данных: Проводился систематический поиск в базах данных PubMed, EMBASE и библиотеки Cochrane данных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных до марта 2015 года, для оценки эффективности применения ибандроната для лечения MBD или множественной миеломы.
Метод обзора: 10 рандомизированных контролируемых исследований с участием 3474 пациентов. Шесть из них были плацебо-контролируемыми, а четыре сравнивали эффективность ибандроната и золедроната. Исследования, включенные в этот обзор, проводились, в основном, в европейских странах.
Результаты: Внутривенное (6 мг) или пероральное (50 мг) введение ибандроната снизили риск развития скелетых событий по сравнению с плацебо (отношение риска (ОР) 0,80, 95% ДИ от 0,71 до 0,90, р = 0,002). Также использование ибандроната уменшило степень выраженности болевого синдрома со стороны костной ткани в течение 96 недель значительно больше, чем плацебо (взвешенная разность средних величин -0,41, 95% ДИ от -0,56 до -0,27, р <0,001). Частота развития диареи, тошноты и неблагоприятных почечных событий была сходной между группами ибандроната и плацебо. Также частота неблагоприятных почечных событий была значительно ниже в группе ибандроната в сравнении с золедроновой кислотой.
Выводы: Ибандронат значительно снижает частоту возникновения скелетных событий и болевого синдрома в костях у пациентов с MBD или множественной миеломой (относительно плацебо) и обладает благоприятным профилем безопасности.

mitsnist proty kryhkosty 1

Введение
Рак молочной железы, рак предстательной железы и особенно множественная миелома часто метастазируют в скелет. Пациенты с костными метастазами страдают от выраженногоболевого синдрома и патологических спонтанних переломов, что приводит к значительному снижению качества жизни. Метастатическое поражение костной ткани (MBD) ассоциируется с явлениями гиперкальциемии, патологических переломов, лучевой терапии или оперативного лечения, направленного на ликвидацию симптомов компрессии спинного мозга. Варианты лечения скелетних событий включают в себя химиотерапию, гормональную терапию, лучевую терапию, радиофармацевтические препараты , хирургическое лечение, применение анальгетиков и бисфосфонатов.
Выбор метода лечения должен основываться на размере опухоли, местонахождении метастазов, общем состоянии здоровья пациента, выраженных симптомах и ожидаемой продолжительности жизни; выбор метода также должен учитывать возможные побочные эффекты. У пожилых пациентов довольно часто наблюдаются снижение функции почек и другие сопутствующие заболевания, что требует еще более тщательного выбора лечения.
Метастазы в кости классифицируются как остеолитические, остеосклеротические или смешанные поражения. Остеолитические метастазы вызваны факторами, активирующими остеокласты, наиболее важным из которых может быть пептид, связанный с паратиреоидным гормоном. Остеобластические метастазы возникают, когда раковые клетки продуцируют факторы, которые стимулируют пролиферацию остеобластов. Относительная активность остеокластов и остеобластов поддерживает баланс, который обеспечивает прочность и целостность костей. Баланс между уровнями остеопротегерина и рецепторного активатора ядерного фактора-κβ-лиганда (RANKL) очень важен в плане патофизиологических аспектов и является лекарственной мишенью при терапии метастазов в костную ткань, артритов и остеоартороза. Бисфосфонаты и ингибиторы RANKL, такие как деносумаб (denosumab), являются стандартом терапии при первичных и метастатических раковых опухолях. Эти препараты укрепляют скелет и делают костную ткань менее восприимчивой к активности неопластических остеокластов. Для клинического применения были одобрены четыре бисфосфоната: памидронат, ибандронат, золедронат и клодронат. Эти препараты отличаются химически структурно, что помогает объяснить их различную клиническую эффективность.
Ибандронат, одобренный Европейским союзом в 2003 году для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, ингибирует активность остеокластов и опосредованную остеокластом резорбцию кости, что приводит к апоптозу остеокластов. Фармакокинетические данные показывают, что 30-минутный период в состоянии «натощак» приводит к биодоступности 0,44% для пероральной дозы 50 мг в день и обеспечивает воздействие на костную ткань, сравнимое с внутривенным введением ибандроната (6 мг), вводимого каждые 3-4 недели, то есть две формы препарата являются дозо-эквивалентными. Клинические исследования ибандроната в плане терапии пациентов с метастазами в костную ткань при раке грудной железы, колоректальном раке и множественной миеломе продемонстрировали следующие результаты эффективности и безопасности:
1.Ибандронат ассоциируется с более низкой нефротоксичностью, чем золедронат, и может вводиться перорально, что является более удобным и рентабельным и может являться вариантом выбора у пациентов, плохо переносящих инъекционное введение (вариант фобии).

mitsnist proty kryhkosty 2

Пациенты и методы

Определение исследования
Литературные поиски проводились для выявления всех соответствующих рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих ибандронат с плацебо или золедронатом для лечения пациентов с MBD или множественной миеломой. Поиски выполнялись двумя авторами (C-JG и J-HZ). Базы данных PubMed, EMBASE и библиотеки Cochrane Library систематически обновляли соответствующие статьи, опубликованные до марта 2015 года. Использовались следующие поисковые термины: (ibandronate or zoledronate) и (метастазы в кости или метастатическое поражение кости или боль в костях). Мы также вручную искали списки ссылок в каждой статье для определения дополнительных исследований. Кроме того, проводились анализы рефератов официальных конференций и других ранее неопубликованных данных.

Выбор исследования
Исследования включали в анализ:
1) пациентов в возрасте от 18 лет с любым типом MBD или множественной миеломой, у которых были метастазы в кости по меньшей мере на одном участке;
2) исследование оценивало клинические эффекты ибандроната и сообщило, по крайней мере, об одном скелетном обытии, болевом синдроме в костях или неблагоприятном событии и
3) включили плацебо-контролируемую группу или группу золедроната в качестве «активного контроля». Исследования проводилось независимо от дозировки, пути введения (внутривенного или перорального) или продолжительности терапии ибандронатом или золендронатом.

Оценка качества
Шкала Jadad использовалась для оценки качества выбранных нами исследований. Это- пятибалльная шкала, в которой исследования, оценивающие 1 или 2 конечные контрольные точки, считаются низкими, а оцененные в 3-5 баллов считаются качественными. Мы оценивали, было ли (1) исследование рандомизировано, (2) авторы предоставили достаточно подробное описание метода рандомизации, (3) испытание было двойным слепым, (4) метод ослепления был описан достаточно подробно и (5) сообщалось о досрочном прекращении терапии.

Критерии оценки
Первичными результатами были частота SRE и среднее изменение показателей боли в костях от исходного уровня. Вторичными результатами были случаи неблагоприятных событий, таких как боль в животе, диарея, тошнота, лихорадка или остеонекроз челюсти.

mitsnist proty kryhkosty 3

Результаты
Идентификация и характеристики исследований
Десять рандомизированных контролируемых исследований, с участием 3474 пациентов, соответствовали критериям включения и были включены в этот метаанализ. Шесть исследований были плацебо-контролируемыми, а остальные четыре – сравнивали ибандронат и золедронат. Большинство исследований проводились в Греции, России, Кувейте, Южной Африке, Германии, Великобритании и США, и большинство пациентов являлись представителями белой рассы. В трех исследованиях участвовали только женщины-пациенты, в шесть исследований были вовлеченные оба пола, и одно исследование не сообщало о половой принадлежности участников. В семи исследованиях принимали участие пациенты с раком молочной железы с наличием костных метастазов, два исследования изучало эффективность терапии при нескольких различных видах рака, включая множественную миелому,в одном исследовании принимали участие пациенты с немелкоклеточным раком легкого, а в одном исследовании – пациенты с множественной миеломой. В четырех исследованиях использовался режим терапии ибандронатм per os (50 мг) один раз в день; одно исследование включало различный режим дозирования (5, 10, 20, 50 мг); три исследования - ибандронат (6 мг), вводимый внутривенно каждые 3-4 недели; одно исследование -ибандронат (2 мг), вводимый внутривенно каждые 4 недели; и одно исследование-ибандронат (2 или 6 мг), вводимый внутривенно каждые 4 недели.

mitsnist proty kryhkosty 4

(Продолжение следует)

По материалам BMJ Journals