Часть 2. Ибандронат для лечения костной патологии при множественной миеломе или при наличии метастатического поражения костной ткани: метаанализ рандомизированных клинических исследований

Chun-Jing Geng, Qian Liang, Jian-Hong Zhong, Min Zhu, Fan-Ying Meng, Ning Wu, Rui Liang, Bin-Yi Yuan

Сокращения:
RCTs (randomised controlled trials) - рандомизированные контролируемые исследования,
MBD (metastatic bone disease) - метастатическое поражение костной ткани,
SRE (skeletal-related events) - скелетные события,
RR (risk ratio) - отношение риска

Оценка качества исследований
Средний балл Джадада составил 3,5 для шести плацебо-контролируемых исследований в метаанализе и 2,5 для четырех исследований, сравнивающих ибандронат и золедронат. Более низкий балл для исследований двух препаратов объясняется тем, что все исследования были открытыми. Все десять исследований отметили рандомизацию, но только четыре описали метод рандомизации. Пять из шести плацебо-контролируемых исследований были двойными слепыми, но только два сообщили о методике слепого исследования.Все десять исследований сообщили о количестве досрочного выведения пациентов.

mitsnist proty kryhkosty 1

Результаты терапии
Мы не проводили анализ подгрупп на основе методов введения лекарственных средств, продолжительности лечения, этнической принадлежности или пола из-за отсутствия исследований, сообщающих о таких сравнениях. В итоге мы провели анализ подгрупп, основываясь только на режиме дозирования: внутривенный ибандронат (2 мг) в сравнении с внутривенным ибандронатом (6 мг) или пероральным ибандронатом (50 мг). Этот анализ подгрупп проводился для первичных исходов скелетных событий и среднего изменения показателя болевого синдрома от исходного уровня.

Частота возникновения скелетных событий
Пять из шести плацебо-контролируемых исследований сообщили данные о распространенности скелетных поражений. Обе модели показали значительно меньшую частоту при использовании ибандроната, чем при плацебо (ОР 0,87, 95% ДИ от 0,80 до 0,96, р = 0,003, фиксированные эффекты, I2 = 58%). Анализ подгрупп не выявил существенных различий между внутривенным введением ибандроната (2 мг) и плацебо (ОР 1,02, р = 0,82), в то время как внутривенное введение 6 мг ибандроната каждые 3-4 недели или ежедневный прием per os ибандроната (50 мг) ассоциировался со значительно более низкой частотой скелетных событий, чем при плацебо (ОР 0,80, р = 0,002).
Два из четырех исследований, сравнивающих ибандронат с золедронатом, сообщали данные о распространенности SRE. Эти два препарата были связаны с аналогичной частотой (ОР 1,02, 95% ДИ от 0,82 до 1,26, p = 0,87), и этот метаанализ не показал значительной гетерогенности данных (I2 = 37%).

Среднее изменение показателя болевого синдрома от исходного (базового) уровня
Два плацебо-контролируемых исследования сообщили данные о среднем изменении показателя болевого синдрома от исходного (базового) уровня (таблица 1). Для объективизации степени выраженности болевого синдрома использовалась шкала оценки пациентами. Их просили оценить «силу боли» в среднем по сравнению с предыдущей неделей, используя шкалу 0 (нет), 1 (слабая), 2 (умеренная), 3 (сильная) или 4 (невыносимая). Первоначальный метаанализ показал, что плацебо ассоциировалось со значительно большим снижением показателя костной боли по сравнению с исходным уровнем, чем ибандронат через 96 недель (ОМД = 0,05, 95% ДИ от 0,03 до 0,07, р <0,001, фиксированные эффекты), но объединенная оценка показала значительную гетерогенность популяции подгруппы ибандроната (I2 = 87%). Поэтому был выполнен метаанализ подгрупп, в котором были удалены данные пациентов, получавших внутривенный ибандронат (2 мг). Повторный метаанализ показал, что внутривенный ибандронат (6 мг) каждые 3-4 недели или ежедневный прием внутрь ибандроната (50 мг) ассоциировался со значительно большим снижением показателя костной боли по сравнению с исходным уровнем, чем плацебо в течение 96 недель (ОМД = -0,41 , 95% ДИ от -0,56 до -0,27, р <0,001, модель фиксированных эффектов, гетерогенность: I2 = 14%).
Одно плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало, что ибандронат значительно уменьшает степень выраженности костной боли по сравнению с плацебо (суммарный критерий оценки Уилкоксона, p <0,047), но без подобного анализа данных. Еще три исследования не сообщали данные о бо левом синдроме и его оценке.

В двух исследованиях, сравнивающих ибандронат и золедронат, сообщалось о среднем изменении показателя костной боли от исходного уровня. Мы не смогли объединить данные по этому результату, потому что выраженность болевого синдрома в костной ткани не измерялась сопоставимыми способами. Еще два исследования, сообщающих о влиянии ибандроната и золедроната на облегчение боли, были представлены описательно. В этих четырех исследованиях сравнивали степень уменьшения боли, используя различные системы подсчета: вопросник Макгилла (McGill), краткий анализ болевого синдрома и шкала оценки пациентами. Три рандомизированных контролируемых исследования не продемонстрировали существенной разницы между двумя препаратами в плане уменьшая выраженности болевого синдрома в костной ткани. Одно исследование, включающее 65 пациентов в группе ибандроната и 60 в группе золедроната, продемонстрировало, что прием золедроната в течение 6 месяцев в плане уменьшения костной боли несколько превосходил ибандронат, но со значением всего лишь 0,024. Однако два препарата не показали существенной разницы через 3 месяца и в конце исследования.

mitsnist proty kryhkosty 2

Неблагоприятные события
Неблагоприятные события были проанализированы в плацебо-контролируемых исследованиях без корректировки средней продолжительности терапии (таблица 2). Частота боли в животе была выше в группе ибандроната (7,0%), чем в группе плацебо (1,5%) на основе метаанализа с фиксированными эффектами (ОР 2,26, 95% ДИ от 1,09 до 4,70, р = 0,03, I2 = 7% ), хотя анализ случайных эффектов не показал существенной разницы (p = 0,11). Мета-анализ с использованием фиксированных эффектов или моделей случайных эффектов показал сходную частоту между двумя группами для следующих неблагоприятных событий (только мета-анализ с фиксированными эффектами): диарея, 6% в группе препаратов по сравнению с 0,8% в группе плацебо, RR 3,72, 95% ДИ от 0,96 до 14,38, p = 0,06; тошнота, 6,4% против 2,0%, ОР 2,05, 95% ДИ от 0,85 до 4,95, р = 0,11; и нефротоксичность, 3,4% против 3,4%, RR 1,14, 95% ДИ от 0,59 до 2,21, p = 0,69.

Неблагоприятные события были также проанализированы в исследованиях, сравнивающих ибандронат и золедронат без корректировки медианной продолжительности терапии (таблица 3). Показатели нефротоксичности были существенно ниже в группе ибандроната (23,7%), чем в группе золедроната (31,8%) - основываясь на метаанализе с фиксированными эффектами (ОР 0,74, 95% ДИ от 0,63 до 0,88, р = 0,006, I2 = 9%), хотя метаанализ случайных эффектов не показал существенной разницы (p = 0,18). Аналогичные результаты были получены для случаев лихорадки или гриппоподобных симптомов (19,6% против 36,3%), что было значительно ниже для ибандроната – также на основе метаанализа с фиксированными эффектами (ОР 0,54, 95% ДИ от 0,46 до 0,63, р <0,001; гетерогенность: I2 = 80%) и несколько ниже для ибандроната - на основе метаанализа случайных эффектов (p = 0,05). Мета-анализ с использованием фиксированных эффектов или моделей случайных эффектов показал сходную частоту между двумя группами для следующих неблагоприятных событий (только мета-анализ с фиксированными эффектами): анорексия, 35,6% в группе ибандроната и 36,3% в группе золедроната, RR 0,98, 95% ДИ от 0,86 до 1,12, p = 0,77; тошнота, 57,3% против 58,1%, ОР 0,99, 95% ДИ от 0,91 до 1,08, p = 0,78; патологическая утомляемость, 74,5% против 76%, ОР 0,98, 95% ДИ от 0,93 до 1,04, р = 0,56; и остеонекроз челюсти, 0,7% против 1,4%, ОР 0,52, 95% ДИ от 0,19 до 1,44, p = 0,21. В исследованиях не было обнаружено значительной гетерогенности (I2 <50%).

Обсуждение
Этот метаанализ показывает, что внутривенное введение ибандроната (6 мг) каждые 3-4 недели или ежедневный прием внутрь (50 мг) более эффективны, чем плацебо для пациентов с метастатическим поражением костной ткани или множественной миеломой. Кроме того, ибандронат хорошо переносится в течение по меньшей мере 96 недель с риском развития диареи, тошноты и нефротоксичности, аналогичными плацебо. Однако, ибандронат связан со значительно более высоким риском развития боли в животе по сравнению с плацебо. Проведенный метаанализ также предполагает, что ибандронат и золедронат уменьшают частоту скелетних событий в аналогичной степени. Ибандронат продемонстрировал значительно более низкие показатели нефротоксичности, чем золедронат, и с более низкой частотой лихорадки или гриппоподобных симптомов, чем золедронат.
Качество исследований в нашем обзоре было высоким (оценка Jadad ≥3. Все десять исследований использовали параллельный дизайн для подгрупп ибандроната и плацебо или золедроната.
Мы идентифицировали пять метаанализов, оценивающих бисфосфонаты у пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы, раком легкого, множественными миеломами. В нашем метаанализе основное внимание уделялось ибандронату, обычно используемому для предотвращения SRE у пациентов с раком с MBD или множественной миеломой. Наш метаанализ показывает, что ибандронат эффективнее плацебо в предотвращении скелетних событий в долгосрочной перспективе, предполагая, что длительное клиническое использование этого препарата оправдано. Наш метаанализ также предполагает, что ибандронат и золедронат обладают эквивалентной способностью предотвращать SRE. Это дает клиницистам еще один вариант терапии, если другой препарат считается непригодным для пациента.
Метаанализ неблагоприятных событий показывает, что ибандронат хорошо переносится в течение, по меньшей мере, 96 недель лечения и что показатели возникновения побочнях эффектов в плане тошноты и нефротоксичности при использовании этого препарата аналогична плацебо. Ибандронат и золедронат демонстрируют аналогичные показатели возникновения патологической утомляемости и тошноты. Однако, ибандронат связан со значительно меньшим риском развития неблагоприятных почечных событий, чем золедронат, и с несколько меньшим риском лихорадки или гриппоподобных симптомов, чем золедронат. Фактически одно исследование изучало 4-летнюю терапию ибандронатом (per os) и не сообщало о неблагоприятных почечных эффектах, уровень содержания креатинина в сыворотке оставался стабильным. Аналогичные результаты были получены при внутривенной терапии ибандронатом продолжительностью 4 года, предполагая, что этот класс бисфосфонатов не вызывает значительной нефротоксичности. В совокупности имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при подозрении на ХПН ибандронат может быть более безопасным, чем золедронат. Тем не менее, уровень креатинина в сыворотке крови должен контролироваться пациентами при терапии ибандронатом.
Наш обзор показывает, что ибандронат может в значительной мере предотвратить риск возникновения скелетных событий и уменьшить боль в костях с хорошей переносимостью у пациентов с метастатическим поражением костной ткани или множественной миеломой.

Таблица 1. Характеристики включенных исследований, сравнивающих ибандронат с плацебо или золедронатом для лечения пациентов с метастатическим заболеванием кости или множественной миеломой

Tablytsya 1. Kharakterystyky vklyuchenykh doslidzhenʹ 1

Tablytsya 2. Kharakterystyky vklyuchenykh doslidzhenʹ 1

Tablytsya 2. Kharakterystyky vklyuchenykh doslidzhenʹ 1

*Пол одного учасника не был указан
– не указано; ITT ( intention-to-treat analysis) - статистический анализ всех рандомизированных пациентов

mitsnist proty kryhkosty 3

Таблица 2
Сравнение побочных эффектов у пациентов, получавших ибандронат или плацебо

Tablytsya 2. Kharakterystyky vklyuchenykh doslidzhenʹ

Таблица 3. Сравнение побочных эффектов у пациентов, получавших терапию ибандронатом или золедронатом

Tablytsya 3. Kharakterystyky vklyuchenykh doslidzhenʹ RR, risk ratio –ОР,отношение рисков

mitsnist proty kryhkosty 4

По материалам BMJ Journals