Управление токсичностью при иммунотерапии: клинические рекомендации ESMO-2017

J. Haanen, F. Carbonnel, C. Robert, K. Kerr, S. Peters, J. Larkin and K. Jordan

Сокращения:
АЕ (adverse events ) - побочные эффекты
ICPis (immune checkpoint inhibitors) - ингибиторы контрольных точек иммунного ответа
ALT (alanine transaminase) - АЛТ
AST (aspartate transaminase)- АСТ
ATG (anti-thymocyte globulin) – антитимоцитарный глобулин
DM (diabetes mellitus) – сахарный диабет
HRT (hormone replacement therapy) – гормонозаместительная терапия
ICU (intensive care unit) – реанимационное отделение, блок интенсивной терапии
Ig (immunoglobulin) – иммуноглобулин
MMF (mycophenolate mofetil) – микофенолата мофетил
MRI (magnetic resonance imaging) – МРТ
NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) – НПВС
TNFa ( tumour necrosis factor alpha) – фактор некроза опухоли альфа
TSH (thyroid-stimulating hormone) – ТТГ (тиреотропный гормон)

Иммуно-обусловленные кожные проявления токсичности
• При AE класса 1-2 - продолжайте (не менее 1 недели) терапию с помощью ICPis (ингибиторов контрольных точек иммунного ответа). Начните применение наружных эмолентов (смягчающих средств), антигистаминных препаратов (в случае наличия зуда) и/или кортикостероидного крема (средней концентрации) - местно. Возобновите применение ICPi, когда выраженность АЕ будет оценена не выше 1-го класса градации.
• Для AE класса 3 – прервать применение ICPis и начать немедленную местную терапию эмолентами (смягчающими средствами), антигистаминными препаратами и кортикостероидных кремов высокой концентрации [II, B].
• При AE класса 4 – прекратить применение ICPis (окончательно!), госпитализировать пациента, обеспечить консультацию дерматолога. Начать в/в введение кортикостероидов
[1-2 мг/кг (метил) преднизона] и постепенно уменьшать дозу, основываясь на степени выраженности AE [II, B].

Иммуно - обусловленные эндокринопатии
• У пациентов с симптоматическим гипертиреозом (обычно АЕ 1 или 2 класса) – прервать применение ICPis, начать терапию бета-блокаторами (пропранолол или атенолол/метопролол). Возобновить ICPi при исчезновении симптомов гипертиреоза [IV-V, B].
• В случае гипотиреоза (редко АЕ > 2 класса) – начать проведение гормонзаместительной терапии в зависимости от тяжести симптомов (50-100 мг/сут). При необходимости - увеличивать дозу до момента нормализации показателей ТТГ. В случае наличия впризнаков
воспаления щитовидной железы - начать преднизолон (внутрь 1 мг/кг). Постепенно уменьшать дозу, основываясь на восстановлении клинических симптомов. Рассмотрите прерывание лечения ICPi при сохраняющихся симптомах [IV-V, B].
• В случае возникновения признаков гипофизита (редко АЕ > 2 класса), при наличии головной боли, диплопии или других неврологических симптомов, начинайте (метил) преднизон 1 мг/кг внутрь и уменьшайте дозу постепенно в течение 2-4 недель. Начать гормонзаместительную терапию в зависимости от превалирования симптомов гормональной дисфункции (левотироксин, гидрокортизол, тестостерон) [V, B].
• У пациентов с I типом сахарного диабета при наличии АЕ класса 3-4 (кетоацидотическая (суб) кома) - немедленно госпитализировать и начать лечение манифестации типа I сахарного диабета [I, A]. Роль кортикостероидов в предотвращении полной потери клеток, продуцирующих инсулин, неизвестна и поэтому они не могут быть однозначно рекомендованы.

Vista logo new

Иммуно - обусловленная гепатотоксичность
• При развитии гепатита (2 класс АЕ) – приостановить терапию ICPi и тщательно контролировать уровни АСТ/АЛТ (1-2 раза в неделю). Если улучшение не наступает в течение 1 недели - начать (метил) преднизон (0,5-1 мг/кг). Постепенно снижайте дозу в течение нескольких недель при тщательном мониторинге уровней АСТ/АЛТ и билирубина [IV-V, B].
• При развитии гепатита (2 класс АЕ) – прекратить терапию ICPi и немедленно начать (метил) преднизона 1-2 мг/ кг. Если в течение 2-3 дней нет улучшения - добавить MMF (микофенолата мофетил) (1000 мг 3 раза в день). Постепенно уменьшать дозу в течение 4-6 недель при тщательном контроле уровней АСТ/АЛТ и билирубина [IV-V, B].
• Для лечения гепатита 4-го класса АЕ - прекратить применение ICPis (окончательно!), госпитализировать пациента и начать в/в введение (метил) преднизона 2 мг/кг. Добавить MMF, если улучшения нет в течение 2-3 дней. Обеспечить консультацию гепатолога, если нет улучшения при двойной иммуносупрессии. Другие рекомендуемые иммунодепрессанты - ATG (антитимоцитарный глобулин) и такролимус. Проконсультироваться и/или перевести пациента в профильный (гепатологический) центр. В случае улучшения - постепенно уменьшать дозу в течение 6 недель при тщательном мониторинге показателей функции печени [IV-V, B].

Желудочно-кишечная гепатотоксичность
• У пациентов с умеренно выраженной диареей (1 класс АЕ) можно продолжить терапию ICPi. Следует назначить антидиарейную терапию (например, лоперамид) [IV-V, B].
• При диарее 2 класса АЕ - терапию ICPi следует прервать и начать терапию кортикостероидами в зависимости от тяжести и других симптомов (либо будесонид (синтетическим аналогом вырабатываемого корой надпочечников гормона кортизола), либо пероральные кортикостероиды 1 мг/кг). В случае отсутствия улучшения в течение 3-5 дней должна быть проведена колоноскопия и, в случае наличия признаков колита, следует вводить инфликсимаб 5 мг/кг [IV-V, B].
• У пациентов с тяжелой диареей (3-4 класса АЕ) - прекратить применение ICPis (окончательно!). Госпитализировать пациента и начать в/в введение (метил) преднизона 2 мг/кг. При необходимости - добавить MMF. Если нет улучшения при двойной иммуносупрессии - обеспечить консультацию узкого специалиста. Другие возможные иммунодепрессанты - ATG (антитимоцитарный глобулин) и такролимус. Проконсультироваться и/или перевести пациента в профильный (гепатологический) центр. В случае улучшения - постепенно уменьшать дозу в течение 6 недель при тщательном мониторинге показателей функции печени [IV-V, B].

Иммуно - обусловленный пневмонит
• При развитии пневмонита 1 и 2 класса АЕ - прервать ICPi-терапию, исключить инфекционный генез и начать прием преднизона 1-2 мг/кг перорально. Постепенное снижение в течение 4-6 недель [IV-V, B].
• При пневмонитах 3 и 4 классов АЕ - прекратить применение ICPis (окончательно!), госпитализировать пациента (даже при необходимости – в реанимационное отделение или блок интенсивной терапии!) и немедленно начать в/в введение высокой дозы (метил) преднизона 2-4 мг/кг. Добавьте инфликсимаб, MMF (микофенолата мофетил) или циклофосфамид в случае ухудшения состояния пациента на фоне приема стероидной терапии. Постепенное снижение дозы в течение периода 4-6 недель [IV-V, B].

Нейротоксичность
• В случае умеренно выраженных неврологических проявлений АЕ – приостановить терапию ICPi и провести обследование пациента (МРТ-сканирование, люмбальную пункцию) с целью определения характера проявлений нейротоксичности. В случае ухудшения состояния или появления выраженных неврологических симптомов - госпитализировать пациента и начать прием (метил) преднизона 1-2 мг/кг перорально или в/в. При наличии синдрома Гийена-Барре или симптомов миастении - рассмотреть вопрос о возможности назначения плазмафереза ​​или в/в Ig (иммуноглобулин) [V, B].

Кардиотоксичность
• При подозрении на развитие миокардита - госпитализировать пациента и немедленно начать терапию высокими дозами (метил) преднизона (1-2 мг/кг). В случае ухудшения состояния – рассмотреть возможность комбинации с другим иммунодепрессантом (MMF или такролимусом) [V, B].
Ревматологические проявления токсичности
• При возникновении легкой артралгии – начать прием НПВП, а в случае отсутствия улучшения – рассмотреть возможность назначение небольших доз стероидов (10-20 мг преднизона). В случае тяжелого полиартрита направьте пациента на консультацию к ревматологу и начните преднизон 1 мг/кг. Иногда для улучшения течения артрита [V, B] требуется инфликсимаб или другой анти-TNFa-препарат.

Нефротоксичность.
• В случае развития нефрита - сначала исключают другие причины возникновения нарушения функции почек. Показано прерывание или полная отмена ICPi в зависимости от тяжести почечной недостаточности. Важно прекратить прием других нефротоксичных препаратов. Начать (метил) преднизон 1-2 мг/кг. Рассмотрите возможность проведения биопсии почек с целью верификации характера процесса [V, B].

Источник: Ann Oncol (2017) 28 (suppl 4): iv119–iv142.