Ибандроновая кислота (per os) в сравнении с золедроновой кислотой (внутривенно) в терапии костных метастазов при раке грудной железы: рандомизированное открытое исследование по подтверждению не худшего результата лечения, 3 фаза

Prof Peter Barrett-Lee, MD* Angela Casbard, MScCorrespondence information about the author MSc Angela Casbard*,Email the author MSc Angela Casbard Jacinta Abraham, FRCR
Prof Kerenza Hood, PhD Prof Robert Coleman, MD Peter Simmonds, FRACP Hayley Timmins, BSc Duncan Wheatley, FRCR Robert Grieve, FRCR Gareth Griffiths, PhD† Nick Murray, DPhi

Введение
Метастазы в костную ткань являються серьезной проблемой при метастатическом раке молочной железы. Введение бисфосфонатной терапии привело к значительному уменьшению частоты скелетных событий. Было показано, что бисфосфонат третьего поколения, золедроновая кислота, вводимый внутривенно каждые 4 недели, более эффективен, чем внутривенный памидронат в плане снижения риска самих событий (SMR - количество скелетных событий в год) на 25% и риска развития скелетных осложнений на 16% при анализе с множественными событиями (составная мера частоты связанных с скелетом событий). В течение последнего десятилетия бисфосфонаты широко использовались в британской системе здравоохранения для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастатическим раком молочной железы.
Альтернатива третьего поколения бисфосфонатов - ибандроновая кислота - лицензирована в Великобритании для профилактики скелетных событий у пациентов с раком молочной железы и наличием метастазов в костную ткань и доступна как в инъекционной форме, так и в форме для приема внутрь. Ежемесячное внутривенное лечение неудобно для пациентов, которые не нуждаются в госпитальном уходе, и налагает значительные затраты на медицинское обслуживание по сравнению с самостоятельным пероральным приемом лекарственного средства (ибандроновая кислота). В результате увеличилось использование ибандроновой кислоты per os (несмотря на отсутствие сравнительных даннях). В исследовании ZICE сравнили ибандроновую кислоту (прием per os) с золедроновой кислотой (внутривенно) в лечении метастатического рака молочной железы (метастазы в костную ткань).

mitsnist proty kryhkosty 1

Методы
В это открытое, паралельно - групповое, контролируемое, многоцентровое, рандомизированное исследование по подтверждению не худшего результата лечения, были включены пациенты (полное описание – Табл.1), соответствующие следующим критериям: любого пола, старше 18 лет, с наличием не менее одного радиологически подтвержденного метастаза в костной ткани из гистологически подтвержденного рака молочной железы, с оценкой функционального состояния по шкале ECOG от 0 до 2 и подтвержденной необходимостью лечения бисфосфонатами в течение 3-х месяцев в пределах периода рандомизации. Ключевыми критериями исключения были: метастазы в ЦНС; текущие активные стоматологические проблемы; известная активная пептическая язва; беременность или грудное вскармливание; клиренс креатинина ниже 30 мл/мин (Cockcroft-Gault); билирубин в сыворотке выше в 1- 5 раз верхнего предела нормального значения (ULN) или аспартат-аминотрансферазы/аланинаминотрансферазы выше 3×ULN; бисфосфонатная терапия в течение предыдущих 6 месяцев; гиперчувствительность к бисфосфонатам в анамнезе. При условии соблюдения этих критериев был допустим любой временной интервал после диагностики метастатического рака молочной железы. Пациенты были рандомизированы для получения терапии в течение 96 недель, либо внутривенно золедроновой кислотой по 4 мг каждые 3-4 недели, либо ибандроновой кислотой per os 50 мг в день. Рандомизация (1:1) была выполнена через центральную компьютеризованную систему в пределах стратифицированных блоков. Рандомизация была проведена с учетом получения пациентами текущей или плановой химиотерапии; текущего или планового лечения гормональной терапией, присутствием в анамнезе скелетных метастазов в течение последних 3 месяцев, запланированной лучевой терапией или запланированной ортопедической операцией, связанной с метастазами в костную ткань. Первичной конечной точкой была частота и время возникновения скелетных событий в течение 96 недель, которые анализировались в соответствии с протоколом. Все активные (не отозванные) пациенты достигли 96-недельной временной точки и  процесс перешел на этап последующего длительного наблюдения. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov, номер NCT00326820.

Табл 1. Характеристики пациентов

  На скрининговом визите В протоколе
Ибандроновая кислота (n=704) Золендроновая кислота (n=697) Ибандроновая кислота (n=654) Золендроновая кислота (n=672)
Пол  
Женщины 692(98%) 690(99%) 642(98%) 665(99%)
В постменопаузе 478(68%) 479(69%) 448(69%) 460(68%)
Мужчины 11(2%) 7(1%) 11(2%) 7(1%)
Средний возраст (лет) 61(52-70) 61(52-69) 61(52-69) 61(52-69)
ECOG  
0 298(42%) 294(42%) 287(44%) 285(42%)
1 306(43%) 314(45%) 284(43%) 303(45%)
2 98(14%) 87(12%) 82(13%) 83(12%)
> 2 метастатических очагов в кости 406(58%) 416(60%) 383(59%) 403(60%)
С наличием скелетных событий в анамнезе 298(42%) 294(42%) 276(42%) 280(42%)
Предшествующая терапия  
Адъювантная химиотерапия 316(45%) 341(49%) 300(46%) 327(49%)
Недавняя химиотерапия 184(26%) 174(25%) 171(26%) 167(25%)
Гормональная терапия 570(81%) 561(80%) 534(82%) 541(81%)
Адъювантная терапия трастузумабом 43(6%) 41(6%) 40(6%) 37(6%)
Среднее время от момента обнаружения первичного очага до момента рандомизации (мес) 47(12-109) 51(15-104) 45(11-108) 52(15-104)
Среднее время от момента обнаружения костного метастаза до момента рандомизации (дней) 35(21-63) 35(20-62) 34(21-63) 35(20-62)
Статус ER  
Позитивный 582(83%) 590(85%) 539(82%) 567(84%)
Неизвестно 58(8%) 37(5%) 55(8%) 37(6%)
Статус РR  
Позитивный 273(39%) 280(40%) 254(39%) 264(39%)
Неизвестно 305(43% 283(41%) 283(43%) 277(41%)
Статус НER 2  
Позитивный 96(14%) 113(16%) 91(14%) 108(16%)
Неизвестно 231(33%) 222(32%) 212(32%) 217(32%)
Наличие висцеральных метастазов  
Печень 84(12%) 101(14%) 79(12%) 97(14%)
Легкие 85(12%) 81(12%) 80(12%) 75(11%)
Другие органы 99(14%) 88(13%) 92(14%) 87(13%)

 

Полученные результаты
Между 13 января 2006 года и 4 октября 2010 года 705 пациентов были рандомизированы с целью приема ибандроновой кислоты и 699 – с целью получения золедроновой кислоты; три пациента сразу же отозвали информированные согласия после рандомизации.
В таблице 1 приведены исходные характеристики пациентов, которые были хорошо сбалансированы между группами лечения. У большинства пациентов показатель ECOG общего состояния составлял 0-1, а средний возраст - 61 год (IQR 52-69, таблица 1). Почти у трех пятых пациентов было более двух метастазов в кости, и почти 30% имели висцеральные метастазы (таблица 1). 84% наблюдаемых (1172 из 1401) были эстроген-рецептор (ER)-позитивными, 39% (553 из 1401) - прогестерон-рецептор (PR) - позитивными и 15% (209 из 1401) HER2-позитивными. Предыдущее лечение также было сбалансированным: около четырех пятых пациентов получали гормональную терапию на предыдущих этапах, более половины пациентов - адъювантную химиотерапию, и незначительное число пациентов – адъювантную терапию трастузумабом. Среднее время от рандомизации до начала лечения составляло 6 дней (IQR 1-11) в группе золедроновой кислоты и 3 дня (1-7) в группе ибандроновой кислоты.

mitsnist proty kryhkosty 2

В группе золедроновой кислоты 96% (672 из 699) пациентов начали лечение со средней продолжительностью 75 недель (35-96 IQR). В группе ибандроновой кислоты 93% (654 из 705) пациентов начали лечение со средней продолжительностью лечения также 75 недель (IQR 31-96). Соответствие в группе золедроновой кислоты со временем уменьшалось, а соблюдение в обеих группах составляло около 80% к концу обработки протокола.
В таблице 2 и на рисунке 2 показаны основные токсические эффекты у пациентов, проходящих лечение в течение 96 недель. Нефротоксичные побочные эффекты были более распространены в группе золедроновой кислоты, чем в группе ибандроновой кислоты (χ2 = 10 • 9, p = 0 • 001), хотя в целом побочные явления 3-4 степени были связаны с одинаковым числом пациентов в каждой группе (Таблица 2). Наиболее частые побочные эффекты золедроновой кислоты, такие как гриппоподобные симптомы, анемия и головная боль, были более распространены в группе золедроновой кислоты, тогда как диспепсия (частый побочный эффект ибандроновой кислоты) была более распространена в группе ибандроновой кислоты. Показатели выраженности болевого синдрома продемонстрировали снижение по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе лечения и поддерживались в течение в течение всех 96 недель - без существенного различия между двумя группами. Показатели остеонекроза челюсти были одинаково низкими в ​​обеих группах (χ2 = 1 • 2, p = 0 • 297, таблица 2). Наиболее часто сообщалось о серьезных неблагоприятных событиях: боль, инфекция, рвота или тошнота, при этом 43 (6%) пациентов сообщили о боли, 15 (2%) сообщили об инфекции и 16 (2%) сообщили о рвоте или тошноте из 704 пациентов в группе ибандроновой кислоты по сравнению с 38 (5%) пациентами, сообщившими о боли, 34 (4%) - об инфекции, и 20 (3%) - о рвоте или тошноте из 697 пациентов в группе золедроновой кислоты. В течение 96-недельного периода лечения 65 (9%) из 654 пациентов в группе ибандроновой кислоты и 51 (8%) из 672 пациентов в группе золедроновой кислоты отказались от лечения из-за плохой переносимости. 

Табл. 2 Основные побочные эффекты у рандомизированных пациентов

Вид побочного эффекта Группа ибандроновой кислоты (n=704)

Группа золендроновой кислоты (n=697)

Боли в области живота 177(25%) 176(25%)
Анемия 177(25%) 208(30%)
Анорексия 246(35%) 254(36%)
Дыхательная недостаточность 103(15%) 104(15%)
Запор 121(17%) 140(20%)
Диарея 222(32%) 207(30%)
Ксеростомия (сухость во рту) 266(38%) 265(38%)
Диспепсия 248(35%) 176(25%)
Патологическая утомляемость 544(77%) 551(79%)
Гриппоподобные симптомы 158(22%) 280(40%)
Головная боль 199(28%) 222(32%)
Усиление болевого синдрома в костях 435(62%) 428(61%)
Инфекции 125(18%) 136(20%)
Боль в суставах 390(55%) 398(57%)
Мышечная боль 301(43%) 303(43%)
Тошнота и рвота 410(58%) 417(60%)
Другие виды боли 170(24%) 171(25%)
Ощущения покалывания 215(31%) 202(29%)
Нарушение функции почек 172(24%) 226(32%)
Остеонекроз нижней челюсти 5(<1%) 9(1%)


Cтатистический анализ
Основная цель этого исследования заключалась в том, чтобы показать, что оральная ибандроновая кислота не уступала по эффективности внутривенной золедроновой кислоте в плане уменьшения числа и частоты скелетных событий (с включением всех скелетных событий, которые наблюдались у участников в течение периода лечения в мультикомпонентную схему анализа Anderson-Gill). Мы смогли показать, что оральная ибандроновая кислота обеспечила не менее 67% эффективности золедроновой кислоты по сравнению с плацебо (относительный риск плацебо по сравнению с золедроновой кислотой 1 • 275 и логарифмический относительный риск 0 • 243). Таким образом, маржа для показателя не меньшей эффективности была (1 - 0 • 67) × 0 • 243 = 0 • 08, что эквивалентно максимальному отношению рисков ибандроновой кислоты к золедроновой кислоте 1 • 08. Используя эти параметры, нам потребовалось всего 1340 участников (односторонний 2-5% -ный достоверный уровень, 90% подмножества). Мы определили, что не было никакого дифференциального влияния на показатели выживаемости, 55% пациентов продемонстрировали 2-летние показатели выживаемости.
Мы провели статистический анализ с использованием Stata 10, основываясь на первичном анализе скелетных событий на доверительных границах для логарифмического относительного риска в течение 96 недель для пероральной ибандроновой кислоты по сравнению с золедроновой кислотой (на основе односторонней 95% CI). Анализ по протоколу являлся основным анализом и включал пациентов, которые начали лечение на визите 12 недели от момента рандомизации, и включали события, происходящие до момента отмены протокола лечения (плюс 21 день) или констатации летального исхода. Были включены события, которые произошли до 99 недели (неделя 96 плюс 21 день) от момента рандомизации.

mitsnist proty kryhkosty 3

Интерпретация
Полученные результаты показывают, что ибандроновая кислота для приема внутрь достаточно эффективна в плане предотвращения скелетных событий, вызванных метастазами в костную ткань и лишь немногим отличается  от инъекционной формы золендроновой кислоты (индекс 1,08). Оба препарата имеют приемлемые профили побочных эффектов, а пероральная композиция более удобна и может быть рассмотрена, если у пациента возникают трудности с внутривенными инфузиями.

Lancet Oncol 2014; 15: 114–22

Velindre Cancer Centre, Velindre Hospital, Cardiff, UK (Prof P Barrett-Lee MD, J Abraham FRCR); Wales Cancer Trials Unit (A Casbard MSc, H Timmins BSc, G Griffiths PhD) and South East Wales Trials Unit (Prof K Hood PhD), Cardiff University, Cardiff , UK; Cancer Research UK/Yorkshire Cancer Research Sheffi eld Cancer Research Centre, Weston Park Hospital, Sheffi eld, UK (Prof R Coleman MD); Cancer Research UK Clinical Unit, Southampton General Hospital, Southampton, UK (P Simmonds FRACP); RoyalCornwall Hospitals NHS Trust, Truro, UK (D Wheatley FRCR);
Arden Cancer Centre, University Hospitals Coventry & Warwickshire, Coventry, UK (R Grieve FRCR); and Royal Adelaide Hospital, Adelaide, SA, Australia (N Murray DPhil)
Correspondence to: Angela Casbard, Wales Cancer Trials Unit, College of Biomedical and Life Sciences, Cardiff University, Neuadd Meirionnydd, Heath Park, Cardiff CF14 4YS, UK casbardac@cardiff .ac.uk

mitsnist proty kryhkosty 4