Карбоплатин и пеметрексед с или без пембролизумаба в терапии распространенного неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого: рандомизированная выборка пациентов 2 фазы открытого клинического исследования KEYNOTE-021.

Langer CJ1, Gadgeel SM2, Borghaei H3, Papadimitrakopoulou VA4, Patnaik A5, Powell SF6, Gentzler RD7, Martins RG8, Stevenson JP9, Jalal SI10, Panwalkar A11, Yang JC12, Gubens M13, Sequist LV14, Awad MM15, Fiore J16, Ge Y16, Raftopoulos H16, Gandhi L17; KEYNOTE-021 investigators.

1 Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. Electronic address: corey.langer@uphs.upenn.edu.
2 Karmanos Cancer Institute and Wayne State University, Detroit, MI, USA.
3 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA.
4 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.
5 South Texas Accelerated Research Therapeutics, San Antonio, TX, USA.
6 Sanford Cancer Center, Sioux Falls, SD, USA.
7 University of Virginia, Charlottesville, VA, USA.
8 University of Washington and Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA, USA.
9 Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA.
10 Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA.
11 Sanford Roger Maris Cancer Center, Fargo, ND, USA.
12 National Taiwan University Hospital and National Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan.
13 University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
14 Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
15 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.
16 Merck & Co Inc, Kenilworth, NJ, USA.
17 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Medical Center, New York, NY, USA.

ПРЕДПОСЫЛКИ
Имеются ограниченные доказательства того, что добавление третьего агента к химиотерапии платиновым дублетом улучшает эффективность первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Пемолизумаб - моноклональное антитело, селективно блокирующее PD-I - продемонстрировал эффективность в качестве монотерапии у пациентов с распространенным НМРЛ и имеет неперекрывающийся профиль токсичности с химиотерапией. Мы оценили, увеличивает ли добавление пембролизумаба к химиотерапии платиновым дублетом эффективность терапии у пациентов с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ.

МЕТОДЫ:
В этой рандомизированной когорте 2 фазы открытого многоцелевого исследования (KEYNOTE-021) пациенты были отобраны в 26 медицинских центрах США и Тайвани. Пациенты, ранее не проходившие курс химиотерапии, IIIB или IV стадии неплоскоклеточного НМРЛ без целевых генетических EGFR или ALK аберраций, были рандомизированы (1:1) в блоки из четырех стратифицированных по показателю PD-L1 пропорции опухоли (<1% в сравнении с ≥1%) с использованием интерактивной системы голосового ответа, с целью получения до 4 циклов терапии пемролизумабом 200 мг плюс карбоплатин (площадь под кривой 5 мг/мл в минуту) и ​​пеметрексед 500 мг/мкаждые 3 недели с последующей терапией пембролизумабом в течение 24 месяцев и постоянной поддерживающей терапией пеметрекседом или до 4 циклов терапии карбоплатином и пеметрекседом с последующей постоянной поддерживающей терапией пеметрекседом. Первичной конечной точкой была доля пациентов, которые достигли объективного ответа, определяемого как процент пациентов с радиологически подтвержденным полным или частичным ответом в соответствии с критериями оценки ответа в версии 1.1 для солидных опухолей, оцененных с помощью независимой центральной оценки в слепом режиме в совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению. Порог значимости составлял p<0·025 (односторонний). Безопасность оценивалась у пациентов, прошедших лечение, определяемых как все пациенты, получившие хотя бы одну дозу назначенной терапии. Это исследование, закрытое для регистрации, но продолжающееся для последующего наблюдения, зарегистрировано в ClinicalTrials.gov, номер NCT02039674.

pemetrexed vista logo

ВЫВОДЫ:
Между 25 ноября 2014 года и 25 января 2016 года было зарегистрировано 123 пациента; 60 были случайным образом определены в группу «пемолизумаб плюс химиотерапия» и 63 – в группу только химиотерапии. 33 (55%, 95% ДИ 42-68) из 60 пациентов в группе «пемолизумаб плюс химиотерапия» достигли объективного ответа в сравнении с 18 (29%, 18-41) из 63 пациентов в группе, получавшей химиотерапию (оценочная разница в лечении 26% [95% ДИ 9-42%], p=0·0016). Частота осложнений 3-го класса или выше побочных эффектов, связанных с лечением, была сходной между группами (23 [39%] из 59 пациентов в группе «пемолизумаб плюс химиотерапия» и 16 [26%] из 62 в группе химиотерапии). Наиболее распространенными побочными эффектами класса 3 или выше в группе «пемолизумаб плюс химиотерапия» были анемия (семь [12%] из 59) и снижение количества нейтрофилов (3 [5%]); дополнительно еще шесть событий имели место у двух (3%)пациентов в каждом случае: острая почечная недостаточность, снижение количества лимфоцитов, патологическая утомляемость, нейтропения, сепсис и тромбоцитопения. В группе, получавшей химиотерапию, наиболее распространенными побочнями эффектами 3 класса или выли были: анемия (девять [15%] из 62), снижение количества нейтрофилов, панцитопения и тромбоцитопения (по два [3%] в каждом случае). У одного (2%) из 59 пациентов в группе «пемолизумаб плюс химиотерапия» наблюдалась смерть от лечения вследствие сепсиса по сравнению с двумя (3%) из 62 пациентов в группе химиотерапии: одна вследствие сепсиса и одна - вследствие панцитопении.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ:
Комбинация пембролизумаба, карбоплатина и пеметрекседа может быть эффективным и довольно хорошо переносимым вариантом терапии первой линии для пациентов с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ. В дальнейшем планируется подтвердить данный взвод результатами рандомизированного, двойного слепого исследования 3 фазы.

Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1497-1508. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30498-3.