Частина 1. Протокол лікування недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ)

Author: Marvaretta M Stevenson, MD; Chief Editor: Nagla Abdel Karim, MD, PhD

Скорочення:
SABR (stereotactic ablative radiotherapy) – стереотаксична аблятивна радіотерапія

Рекомендації щодо лікування, рання або локалізована стадія хвороби

Стадія ІВ (розмір пухлини > 4 см) або II стадія захворювання

Хірургічне втручання, яке може забезпечити найкращі результати лікування, рекомендується пацієнтам з стадією ІВ (розміром пухлини більше 4 см) або II стадією НДКРЛ.
Як правило, для IB та II стадії, доцільним є хірургічне лікування (або опромінювання - якщо пацієнту протипоказане оперативне втручання) з ад'ювантною хіміотерапією (заснованою на факторах ризику) або без хіміотерапії.

Ад'ювантна хіміотерапія після хірургічної резекції забезпечує абсолютне збільшення показників 5-річної виживаності приблизно на 5% [1]; середній загальний показник 5-річного виживання складає від 45 до 70%.

Не було продемонстровано покращення показників виживаності внаслідок ад'ювантної хіміотерапії після хірургічного втручання для хвороби І стадії. Доцільність ад'ювантної хіміотерапії збільшується, якщо прогресує стадія захворювання. [1]

Стереотаксична аблятивна радіотерапія (SBRT) може використовуватися на ранніх стадіях НДКРЛ з розміром пухлини, меншим за 5 см без залучення лімфатичних вузлів. Вона стало ефективним варіантом вибору для пацієнтів з ранньою стадією НДКРЛ, які не є кандидатами до оперативного втручання або мають суттєві супутні захворювання. Дослідження ефективності SBRT показують високий рівень локального контролю стану пухлини (приблизно 90%) для цих пацієнтів. Проте протоколи для SBRT були різними серед опублікованих досліджень.

Режими ад’ювантної хіміотерапії для І та ІІ стадій НДКРЛ

Головною метою, при проведенні хіміотерапії у хворих з І та ІІ стадією НДКРЛ, є завершення чотирьох циклів, задля досягнення максимальної ефективності лікування

Прийнятні схеми ад'ювантної хіміотерапії:

• Цисплатин 50 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні плюс вінорельбін 25 мг/м2 в/в на 1, 8, 15 і 22 дні кожні 28 днів [1, 2, 3, 4, 5, 6]
• Цисплатин 100 мг/м2 в/в на день 1 плюс вінорельбін 30 мг/м2 на дні 1, 8, 15 і 22 кожні 28 днів [1, 2, 3, 4, 5, 6]
• Цисплатин 75-80 мг/м2 в/в у день 1 плюс вінорельбін 25-30 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні кожні 21 день [1, 2, 3, 4, 5, 6]
• Цисплатин 100 мг/м2 в/в на день 1 плюс етопозид 100 мг/м2 в/в на дні 1-3 кожні 28 днів[1, 2, 3]
• Цисплатин 80 мг/м2 в/в на 1, 22, 43 і 64 дні, плюс вінбластин 4 мг/м2 в/в на 1, 8, 15, 22 та 29 дні; 
потім кожні 2 тижні після дня 43 до закінчення цисплатину кожні 21 день [1, 2, 3]
• Цисплатин 75 мг/м2 в/в у день 1 плюс гемцитабін 1250 мг/м2 на 1 та 8 дні кожні 21 день [7]
• Цисплатин 75 мг/м2 в/в у день 1 плюс доцетаксел 75 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день[8]
• Цисплатин 75 мг/м2 в/в у день 1 плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в у 1 день кожні 21 день 
(для неплоскоклітинних гістологій).[7]

Пацієнти із супутніми захворюваннями або пацієнти з непереносимістю цисплатину, можуть альтернативно використовувати такий режим:

• Карбоплатин AUC 6 в/в у день 1 плюс паклітаксел 200 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 дні [9,10].

Хіміопроменева терапія (місцевопоширена стадія захворювання)

Стадія IIIa або IIIb хвороби

Рекомендації щодо лікування включають застосування одночасної або послідовної (у разі необхідності) хіміо- та променевої терапії. Таким пацієнтам (переважно зі стадією IIIа) може бути показане хірургічне лікування; тому вони можуть одержувати тільки хіміотерапію або хіміопроменеву терапію перед хірургічною резекцією. При стадії IIIa та IIIb хвороби, як правило, використовують хіміопроменеву терапію, якщо пацієнт не може бути прооперований.
Хіміотерапія та променева терапія переважно застосовуються одночасно, однак, у пацієнтів із поганим загальним станом ці види терапії можуть проводитися послідовно; рішення щодо лікування пацієнта хіміопроменевою терапією без хірургічного втручання, променевою або хіміотерапією послідовно повинно прийматись міждисциплінарною командою лікарів (включаючи медичного онколога, променевого терапевта та торакального хірурга). [7,11,12]

Схеми хіміотерапії при проведенні одночасної хіміопроменевої терапії

Прийнятні схеми хіміотерапії для проведення одночасної хіміопроменевої терапії:

• Цисплатин 50 мг/м2 в/в на 1, 8, 29 і 36 дні плюс етопозид 50 мг/м2 в/в на дні 1-5 та дні 29-33 [13, 14, 15, 16, 17]

• Цисплатин 100 мг/м2 в/в на дні 1 та 29 плюс вінбластин 5 мг/м2 в/в/тиждень протягом 5 тижнів [7, 18]

• Карбоплатин AUC 2 в/в щотижня протягом 7 тижнів плюс паклітаксел 50 мг/м2 в/в/тиждень протягом 7 тижнів; через три тижні після цього можна провести два цикли консолідації хіміотерапії карбоплатином AUC 6 в/в на перший день та паклітакселом 200 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 тиждень [19,20]

• Карбоплатин AUC 5 в/в на день 1 плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в на день 1 кожні 21 день протягом чотирьох циклів [21]

• Цисплатин 75 мг/м2 в/в на день 1 плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в на день 1 кожні 21 день протягом трьох циклів.[22]

 

Режими послідовної хіміотерапії/променевої терапії

Прийнятні режими хіміотерапії при проведенні послідовної хіміотерапії/променевої терапії:

• Цисплатин 100 мг/м2 в/в на дні 1 та 29 плюс вінбластин 5 мг/м2/тиждень в/в на 1, 8, 15, 22 та 29 дні, потім - променева терапія [7, 18, 23, 24]
• Карбоплатин AUC 6 в/в на день 1 плюс паклітаксел 200 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день на два цикли з наступною променевою терапією. [7, 19, 20]

Консолідаційна терапія

Після проведення одночасної хіміопроменевої терапії National Comprehensive Cancer Network рекомендує проведення консолідаційної терапії дурвалумабом у хворих з ІІІ стадією захворювання.[7] Дурвалумаб дають у дозі 10 мг/кг в/в до 12 місяців.[25]

Хіміотерапія першої лінії (метастатична або рецидивна форма захворювання)

IV стадія (або рецидивна хвороба)

Пацієнтам з метастатичним захворюванням (стадія IV) або рецидивною формою захворювання після первинної терапії (наприклад, хірургічного лікування та/або променевої терапії) рекомендується проведення хіміотерапії з метою поліпшення якості життя, зменшення симптомів хвороби та поліпшення терміну загального виживання. Метою є лікування протягом чотирьох-шести циклів, якщо не зазначено інше.

Режими хіміотерапії (у тому числі дублетами на основі препаратів платини):

• Цисплатин 75 мг/м2 в/в на день 1 плюс паклітаксел 175 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день [26, 27]

• Цисплатин 100 мг/м2 в/в на день 1 плюс гемцитабін 1000 мг/м2 в/в на 1, 8 та 15 дні кожні 28 днів [27]

• Цисплатин 60 мг/м2 в/в на день 1 плюс гемцитабін 1000 мг/м2 в/в на 1 і 8 дні кожні 21 день [28, 29]

• Цисплатин 75 мг/м2 в/в на день 1 плюс доцетаксел 75 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день [8, 27]

• Карбоплатин AUC 6 в/в на день 1 плюс паклітаксел 175-225 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день [27, 30]

• Карбоплатин AUC 6 в/в на 1 день плюс паклітаксел 90 мг/м2 в/в на 1, 8 та 15 дні кожні 28 днів [31, 32, 33]

• Нанодисперсний паклітаксел, стабілізований альбуміном 100 мг/м2 в/в на 1, 8 та 15 дні кожні 21 день плюс карбоплатин AUC 6 в/в на перший день [34]

• Карбоплатин AUC 6 в/в на перший день плюс доцетаксел 75 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день [17]

• Карбоплатин AUC 5 в/в на перший день плюс гемцитабін 1250 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні кожні 21 день [35, 36, 37]

• Цисплатин 100 мг/м2 в/в на 1 день кожні 28 днів плюс вінорельбін 25 мг/м2 в/в щотижня [8]

• Цисплатин 40 мг/м2 в/в на день 1 плюс вінорельбін 25 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні кожні 21 день [28]

• Карбоплатин AUC 5 в/в на день 1 плюс вінорельбін 30 мг/м2 в/в на 1 та 8 дні кожні 21 день [38]

Терапія першої лінії метастатичного плоскоклітинного НДКРЛ:

• Нанодисперсний паклітаксел, стабілізований альбуміном 100 мг/м2 в/в на 1, 8 та 15 дні кожні 21 день плюс карбоплатин AUC 6 в/в на перший день [34]
• Necitumumab 800 мг в/в інфузії протягом 1 год на 1 та 8 дні до гемцитабіну 1250 мг/м2 в/в на 1та 8 дні та плюс цисплатин 75 мг/м2 в/в на 1 день кожного 21-денного циклу [39]

Режими на основі бевацизумабу для пацієнтів, які задовольняють вимоги відповідності (неплоскоклітинна гістологія, лікування метастазів в мозку, без історії кровохаркання) є такими:

• Карбоплатин AUC 6 в/в на день 1 плюс паклітаксел 200 мг/м2 в/в на день 1 плюс бевацизумаб 15 мг/кг в/в на день 1 кожні 21 день (продовжувати бевацизумаб кожні 21 день після 4-6 циклів; продовжувати до прогресування захворювання) [40]
• Цисплатин 80 мг/м2 в/в на день 1 плюс гемцитабін 1250 мг/м2 в/в на 1-й та 8-й дні плюс бевацизумаб 7,5-15 мг/кг в/в на 1-й день кожні 21 день (продовжувати бевацизумаб кожні 21 день після 4-6 циклів до прогресування хвороби) 
• Доцетаксел 75 мг/м2 в/в на день 1 плюс бевацизумаб 15 мг/кг в/в на день 1 кожні 21 день до прогресування захворювання або 52 тижні терапії [12]
• Карбоплатин AUC 6 в/в на день 1 плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в на перший день плюс бевацизумаб 15 мг/кг в/в на 1 день кожні 21 день; пеметрексед із бевацизумабом продовжити до прогресування захворювання (плюс фолат і вітамін В12, а також - премедикація дексаметазоном для пеметрекседу) [41]

Режими на основі пеметрекседу для пацієнтів, які задовольняють вимоги відповідності (неплоскоклітинна гістологія):

Цисплатин 75 мг/м2 в/в на день 1 плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день (плюс фолати та вітамін B12 разом із премедикацією дексаметазоном для пеметрекседу) [42]
• Карбоплатин AUC 5 в/в на 1 день плюс пеметрексед 500 мг/м2 в/в на 1 день кожні 21 день (плюс фолати та вітамін B12 разом із премедикацією дексаметазоном для пеметрекседу) [37, 43 ,44]

 pemetrexed vista logo

References

1. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008. 26:3552-9.
2. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004. 350:351-60.
3. Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, et al. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol. 2010. 28:35-42.
4. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006. 7:719-27.
5. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol. 2007. 25:1553-61.
6. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005. 352:2589-97.
7. [Guideline] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN Guidelines. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Version 1.2018 — November 17, 2017; Accessed: November 18, 2017.
8. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol. 2003. 21:3016-24.
9. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection of stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. 2004 ASCO annual meeting, Abstract 7019.
10. Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer (NSCLC): update of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) protocol 9633. 2006 ASCO annual meeting, Abstract 7007.
11. Pazdur R, Wagman L, Camphausen K, Hoskins W, eds. Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 12th ed. Norwalk, Connecticut: CMP Healthcare Media LLC; 2009.
12. Herbst RS, O'Neill VJ, Fehrenbacher L, et al. Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007. 2007:4743-50.
13. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol. 2007. 25:313-8.
14. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol. 2008. 26:5755-60.
15. Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT 3rd, et al. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol. 2002. 20:3454-60.
16. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al. Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: phase II Southwest Oncology Group Study S9504. J Clin Oncol. 2003. 21:2004-10.
17. Hanna NH, Neubauer M, Ansari R, et al. Phase III trial of cisplatin (P) plus etoposide (E) plus concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel (D) in patients (pts) with inoperable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): HOG LUN 01-24/USO-023. 2007 ASCO annual meeting, Abstract 7512.
18. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III nsclc: RTOG 9410. 2003 ASCO annual meeting, Abstract 2499.
19. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol. 2005. 23:5883-91.
20. Choy H, Akerley W, Safran H, et al. Multiinstitutional phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1998. 16:3316-22.
21. Govindan R, Bogart J, Stinchcombe T, et al. Randomized phase II study of pemetrexed, carboplatin, and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B trial 30407. J Clin Oncol. 2011 Aug 10. 29(23):3120-5. [Medline]. [Full Text].
22. Vokes EE, Senan S, Treat JA, Iscoe NA. PROCLAIM: A phase III study of pemetrexed, cisplatin, and radiation therapy followed by consolidation pemetrexed versus etoposide, cisplatin, and radiation therapy followed by consolidation cytotoxic chemotherapy of choice in locally advanced stage III non-small-cell lung cancer of other than predominantly squamous cell histology. Clin Lung Cancer. 2009 May. 10(3):193-8. [Medline].
23. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton WL, Jr., Green MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996. 88:1210-5.
24. Blum RH, Cooper J, Schmidt AM, et al. Cisplatin and vinblastine chemotherapy for metastatic non-small cell carcinoma followed by irradiation in patients with regional disease. Cancer Treat Rep. 1986. 70:333-7.
25. Antonia SJ, et al; PACIFIC Investigators. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16. 377 (20):1919-1929. [Medline].
26. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2007. 25:5233-9.
27. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002. 346:92-8.
28. Gridelli C, Maione P, Illiano A, et al. Cisplatin plus gemcitabine or vinorelbine for elderly patients with advanced non small-cell lung cancer: the MILES-2P studies. J Clin Oncol. 2007. 25:4663-9.
29. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer. 2006. 52:155-63.
30. Lilenbaum R, Axelrod R, Thomas S, et al. Randomized phase II trial of erlotinib or standard chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2. J Clin Oncol. 2008. 26:863-9.
31. Belani CP, Ramalingam S, Perry MC, et al. Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008. 26:468-73.
32. Ramalingam S, Barstis J, Perry MC, et al. Treatment of elderly non-small cell lung cancer patients with three different schedules of weekly paclitaxel in combination with carboplatin: subanalysis of a randomized trial. J Thorac Oncol. 2006. 1:240-4.
33. Ramalingam S, Perry MC, La Rocca RV, et al. Comparison of outcomes for elderly patients treated with weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus the standard 3-weekly paclitaxel and carboplatin for advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2008. 113:542-6.
34. Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, Makhson AM, Vynnychenko I, Okamoto I, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jun 10. 30(17):2055-62. [Medline].
35. Sederholm C, Hillerdal G, Lamberg K, et al. Phase III trial of gemcitabine plus carboplatin versus single-agent gemcitabine in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: the Swedish Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2005. 23:8380-8.
36. Helbekkmo N, Sundstrom SH, Aasebo U, et al. Vinorelbine/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin in advanced NSCLC shows similar efficacy, but different impact of toxicity. Br J Cancer. 2007. 97:283-9.
37. Gronberg BH, Bremnes RM, Flotten O, et al. Phase III study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009. 27:3217-24.
38. Tan EH, Szczesna A, Krzakowski M, et al. Randomized study of vinorelbine--gemcitabine versus vinorelbine--carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2005. 49:233-40.
39. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, Szczesna A, Ciuleanu TE, Dediu M, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jul. 16 (7):763-74. [Medline].
40. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006. 355:2542-50.
41. Patel JD, Bonomi P, Socinski MA, et al. Treatment rationale and study design for the pointbreak study: a randomized, open-label phase III study of pemetrexed/carboplatin/bevacizumab followed by maintenance pemetrexed/bevacizumab versus paclitaxel/carboplatin/bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2009 Jul. 10(4):252-6. [Medline].
42. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008. 26:3543-51.
43. Zinner RG, Fossella FV, Gladish GW, et al. Phase II study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2005. 104:2449-56.
44. Gronberg BH, Bremnes R, Aasebø U, et al. Pemetrexed + carboplatin versus gemcitabine + carboplatin in the treatment of stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. 2007 ASCO annual meeting, Abstract 7517.