Як ми підтримуємо здоров'я кісток на ранніх стадіях раку молочної залози у хворих, що приймають інгібітори ароматази

Ting Bao, MD, Nancy E. Davidson, MD

Ting Bao, доктор медичних наук, фахівець з онкології Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Балтимор, штат Меріленд.

Nancy E. Davidson, доктор медичних наук, президент АСКО, професор кафедри дослідження онкологічних захворювань молочної залози, директор програми досліджень раку молочної залози Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Балтімор, штат Меріленд.

Ми часто стикаємося з проблемою необхідності консультування пацієнтів з раком молочної залози, які довгостроково приймають інгібітори ароматази (AIs), на предмет підтримки здоров'я кісток. Хоча наш підхід багато в чому грунтується на рекомендаціях Американського товариства клінічної онкології (ASCO), ми окреслюємо деякі практичні міркування щодо цієї спільної проблеми.

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ВТРАТИ КІСТКОВОЇ МАСИ

Процеси синтезу та запобігання резорбції кісткової тканини є динамічними процесами, оскільки кістки постійно утворюються остеобластами і резорбуються остеокластами. Естрогени захищають кістку, стимулюючи остеобласти та пригнічуючи активність остеокластів. У жінок в постменопаузі на фоні прийому AIs спостерігається значне зниження синтезу естрогену за рахунок пригнічення активності ароматази і це позбавлення естрогену може обумовлювати втрату кісткової маси. Тамоксифен може збільшити щільність кісток через ефекти агонізму естрогену в постменопаузальній кістці. Наслідки втрати кісткової тканини можна виміряти за допомогою мінеральної щільності кістки (МЩК) та показника вірогідності переломів. Вимірювання МЩК використовується для встановлення діагнозу остеопорозу та прогнозування ризику переломів. ВООЗ визначає остеопороз як "щільність кісток, яка становить 2,5 стандартних відхилення (виражена як оцінка) нижче пікової кісткової маси або середньої щільності кісток для молодих дорослих жінок". Звичайно, найбільш клінічно доцільною кінцевою точкою здоров'я кісток є коефіцієнт ризику переломів, оскільки він безпосередньо пов'язаний з захворюваністю та смертністю.

RMZ IA cons zol K1 1

ІНГІБІТАТОРИ АРОМАТАЗИ ТА ЗДОРОВ’Я КІСТОК

Кілька клінічних досліджень продемонстрували, що всі AIs третього покоління, схвалені FDA (анастрозол, летрозол та екземестан) можуть знижувати МЩК та збільшувати ризик виникнення переломів. У двох дослідженнях, що порівнюють АІ з тамоксифеном як ад'ювантну терапію першої лінії (Arimidex, Тамоксифен - монотерапія або в комбінації: [ATAC] та BIG 1-98) продемонстрували абсолютне збільшення показника частоти переломів: в групі жінок, які приймали AI - 3,3% та 2,8% відповідно у групі тамоксифену. Три дослідження, що порівнювали стратегію п'яти років прийому тамоксифену та стратегію переходу на AI після 2-3 років прийому тамоксифену. Ці дослідження також продемонстрували значне збільшення частоти виникнення остеопорозу та частоти переломів у групі АІ. Наприклад, дослідження IES показало, що підгрупа жінок, яку було переведено на прийом екземестану, на 1,2% перевищила показник частоти переломів, ніж підгрупа тамоксифену. Негативний вплив на стан здоров'я кісток також був помічений у дослідженні MA.17, яке порівнювало підгрупи жінок на прийомі летрозолу з плацебо після 5 років лікування тамоксифеном. Після середнього періоду спостереження 30 місяців у групі летрозолу у 8,1% жінок та у 6% жінок в групі плацебо було діагностовано початок остеопорозу (P=.003), а у 5.3% у порівнянні з 4,6% пацієнтів - клінічний перелом (Р=.25).

RMZ IA cons zol K1 3

НАШІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ПИТАННЯ ЗДОРОВ'Я КІСТОК У ПАЦІЄНТІВ, ЩО ПРИЙМАЮТЬ АІ

У керівних принципах ASCO-2003 щодо питань здоров'я кісток та прийому БІСФОСФОНАТІВ, терапія AI ідентифікована в якості основного фактора ризику для жінок в постменопаузі в плані розвитку остеопорозу і переломів, та були розроблені детальні рекомендації на основі фактичних даних алгоритму для контролю здоров'я кісток цих жінок. Коли ми розглядаємо гормонотерапію у постменопаузальних хворих на рак молочної залози, ми оцінюємо ризик переломів з використанням даних наявності перелому анамнезі, ваги, історії куріння, прийому стероїдів і сімейної історії остеопорозу та переломів. Ми отримуємо дані сканування з використанням методики подвійної енергії рентгенівської абсорбціометрії (DEXA) для визначення Т-балів у загальних ділянках стегна (TH) та попереково-крижового відділу хребта (LS). Для всіх постменопаузальних пацієнток з раком молочної залози, в тому числі і тих, хто отримує АІ, ми рекомендуємо здоровий спосіб життя, який включає в себе щоденне споживання кальцію (1200 - 1500 мг), щоденний прийом вітаміну D (800 одиниць), відмову від куріння і надмірного вживання алкоголю, а також помірну фізичну активність (тренування три рази на тиждень).

RMZ IA cons zol K1 2

СТРАТИФІКАЦІЯ РИЗИКУ НА ОСНОВІ Т-БАЛУ

Ініціація терапії бісфосфонатами грунтується на факторах ризику пацієнтів та МЩКТ. Якщо результати Т перевищують -1,0 на всіх ділянках, ми переконуємо пацієнтів, що ризик переломів наразі є низьким, заохочуємо ініціювати або підтримувати здоровий спосіб життя, і періодично повторювати DEXA сканування, щоб переоцінити ризик переломів. І навпаки, якщо результати Т є нижчими - 2.5 на будь-якій ділянці, ми розпочинаємо терапію бісофосфонатами та відстежуємо МЩК через щорічне сканування DEXA. Нашою рекомендацією є використання одного з пероральних бісфосфонатів, наприклад, ібандронат. З огляду на це, недавнє рандомізоване контрольоване дослідження показало результати, що заслуговують на увагу, річного прийому золедронової кислоти в зниженні ризику переломів у жінок, хворих на остеопороз, в постменопаузі. Незважаючи на те, що ралоксифен також використовується для лікування остеопорозу у жінок в постменопаузі, ми не використовуємо його у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували АІ через його подібність до тамоксифену. Дійсно, випробування ATAC продемонструвало, що комбінація тамоксифену з анастрозолом призводить до погіршення результатів порівняно з монотерапією AI.
Найбільшим клінічним викликом є питання ведення пацієнтів, які отримують АІ, з Т-балом від -1,0 до -2,5. Чи необхідно ініціювати лікування бісфосфонатаим у цих жінок для запобігання остеопорозу та перелому - це питання постійних дебатів та активних досліджень. 

RMZ IA cons zol K1 4 1

REFERENCES

1. BL Riggs, S Khosla, LJ Melton III: Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton Endocr Rev 23: 279– 302,2002 Crossref, Medline, Google Scholar
2. SR Cummings, D Bates, DM Black: Clinical use of bone densitometry: Scientific review JAMA 288: 1889– 897,2002 Crossref, Medline, Google Scholar
3. JA Kanis: Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk Lancet 359: 1929– 1936,2002 Crossref, Medline, Google Scholar
4. A Howell, J Cuzick, M Baum , etal: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer Lancet 365: 60– 62,2005 Crossref, Medline, Google Scholar
5. AS Coates, A Keshaviah, B Thurlimann , etal: Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: Update of study BIG 1-98 J Clin Oncol 25: 486– 492,2007 Link, Google Scholar
6. RC Coombes, LS Kilburn, CF Snowdon , etal: Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): A randomised controlled trial Lancet 369: 559– 570,2007 Crossref, Medline, Google Scholar
7. F Boccardo, A Rubagotti, P Guglielmini , etal: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial Ann Oncol 17: vii10– vii14,2006 suppl 7 Crossref, Medline, Google Scholar
8. R Jakesz, W Jonat, M Gnant , etal: Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: Combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial Lancet 366: 455– 462,2005 Crossref, Medline, Google Scholar
9. PE Goss, JN Ingle, S Martino , etal: Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: Updated findings from NCIC CTG MA.17 J Natl Cancer Inst 97: 1262– 1271,2005 Crossref, Medline, Google Scholar
10. BE Hillner, JN Ingle, RT Chlebowski , etal: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer J Clin Oncol 21: 4042– 4057,2003 Link, Google Scholar
11. DM Black, PD Delmas, R Eastell , etal: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis N Engl J Med 356: 1809– 1822,2007 Crossref, Medline, Google Scholar
12. C Van Poznak, HR, G Clack , etal: Breast Cancer Res Treat 2006 The SABRE study: Effects of risedronate on bone mineral density and bone metabolism in postmenopausal women using anastrozole as adjuvant therapy for hormone receptor-positive early stage breast cancer: First results—San Antonio Breast Cancer Symposium San Antonio, TX Google Scholar
13. A Brufsky, BN, R Coleman , etal: An integrated analysis of zoledronic acid for prevention of aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early stage breast cancer receiving adjuvant letrozole San Antonio Breast Cancer Symposium: Breast Cancer Res Treat 2006 Google Scholar

Journal of Oncology Practice
An American Society of Clinical Oncology Journal