ER β-опосередкована індукція цистатина призводить до придушення передачі сигналів TGFβ і пригнічення метастазування потрійного негативного раку молочної залози

Jordan M. Reese, Elizabeth S. Bruinsma, Adam W. Nelson, Igor Chernukhin, Jason S. Carroll, Ying Li, Malayannan Subramaniam, Vera J. Suman, Vivian Negron, David G. Monroe, James N. Ingle, Matthew P. Goetz, and John R. Hawse

PNAS October 9, 2018 115 (41) E9580-E9589; published ahead of print September 26, 2018 https://doi.org/10.1073/pnas.1807751115
Add to Cart ($10)

Edited by J. A. Gustafsson, University of Houston, Houston, TX, and approved August 13, 2018 (received for review May 4, 2018)

Обгрунтування проблеми

Тричі негативний рак молочної залози (ТНРМЗ) є найбільш агресивною формою раку молочної залози і у пацієнтів спостерігаються високі показники рецидивів і смертності частково через відсутність варіантів лікування, що виходять за рамки стандартних схем хіміотерапії. Для нього характерна відсутність експресії рецепторів до естрогену, прогестерону і людського епідермального фактору росту (HER2). Ізоформа естрогенового рецептора, відома як естроген-рецептор β запропонована Dr. Hawse і його колегами в якості нової мішені терапії. Відомо, що він активно експресується в нормальній тканині молочної залози, але в процесі канцерогенезу його поширеність досить сильно падає. У когорті хворих на РМЗ експресія естроген-рецептора β обумовлює менший розмір пухлини, відсутність залучення регіонарних лімфовузлів і більш низький ступінь злоякісності. У підмножині ТНРМЗ, з наявністю експресії бета-рецептора естрогену (ERβ), ліганд-опосередкована активація ERβ демонструє виражений протираковий ефект. У цій статті повідомляється про тлумачення цистрома і транскріптома ERβ в ТНРМЗ і ідентифікується механізм, за допомогою якого ERβ індукує експресію гена цістатіна, що призводить до пригнічення канонічної передачі сигналів TGFβ і блокаді метастатических фенотипів. Тобто, естроген-рецептор β може бути супрессором зростання пухлини.

«Ми виявили, що естрадіол, який зазвичай стимулює зріст клітин пухлини з наявністю α естрогенових рецепторів, має зворотний ефект щодо ТНРМЗ, - говорить Dr. Hawse. - Але естрадіол пригнічує зріст клітин тільки в разі експресії естрогенового рецептора β ».
Ці результати показують, що ERβ-спрямована терапія являє собою варіант лікування для підгрупи жінок з ТНРМЗ з наявністю експресії ERβ.

На підставі цих результатів дослідники з Mayo Clinic і Translational Breast Cancer Research Consortium планують відкрите дослідження 2 фази, щоб оцінити ефективність естрадіолу в лікуванні хворих метастатичним ТНРМЗ з експресією естрогенового рецептора β.