Стратегії визначення ризику і профілактики як допоміжні інструменти запобігання синдрому лізису пухлини

Leesha L. Barnese

Синдром лізису пухлини (TLS), потенційне ускладнення терапії раку, виникає, коли злоякісні клітини швидко руйнуються, і внутрішній вміст клітини потрапляє в кровотік, викликаючи метаболічні порушення. Найчастіше TLS розвивається через 48-72 години після початку лікування злоякісних захворювань системи крові. Однак, він також може бути присутнім до початку терапії, а також розвиватися в процесі терапії інших типів пухлин, таких як рак молочної залози, дрібноклітинний рак легені і нейробластома.

Патофізіологія
За допомогою різних механізмів хіміотерапія і таргетная терапія руйнують ракові клітини. Ці розрушені клітини виділяють велику кількість калію, фосфору, білків і нуклеїнових кислот в системний кровотік. Оскільки нирки максимально намагаються екскретувати вміст розрушених клітин, досить швидко може розвватися гіперкаліємія, гіперфосфатемія, гіперурикемія і гіпокальціємія. 
Гіперурикемія, найбільш поширене ускладнення TLS, викликане виділенням білків пухлинних клітин і нуклеїнових кислот. Після ферментативного розщеплення за допомогою ксантиноксидази до ксантину, розчеплені білки пухлинних клітин і нуклеїнові кислоти перетворюються в їх кінцевий продукт - сечову кислоту. У таблиці 1 перераховані електролітні і метаболічні порушення, які можуть швидко перерости в клінічно значущі токсичні ефекти.

Фактори ризику і діагностика
Злоякісні новоутворення, які найбільш часто пов'язані з TLS, мають подібні характеристики, включаючи високу чутливість до цитотоксичної терапії, велике пухлинне навантаження і високу швидкість проліферації. Новоутворення з більш високим ризиком розвитку TLS включають: лімфоми високого ступеня злоякісності, такі як лімфома Беркітта і неходжкінська лімфома (НХЛ), а також гострий лімфобластний лейкоз і гострий мієлоїдний лейкоз.
Іншими особливостями схильності пацієнтів до TLS є похилий вік, підвищений рівень лактатдегідрогенази в сироватці крові, лейкоцитоз, зниження функції нирок і супутні захворювання.
TLS визначають як клінічні особливості, так і лабораторні дані. Класифікація Каїро-Бішопа (Таблиця 2) і система оцінок, які використовуються для діагностики TLS, визначають лабораторні показники TLS як два або більше пов'язаних з TLS лабораторних змін протягом 3 днів до або 7 днів після введення цитотоксичної терапії. Діагноз клінічного TLS - принаймні один клінічний симптом плюс лабораторний показник TLS.
Хоча справжня частота TLS невідома, ретроспективний аналіз за участі 102 дорослих пацієнтів з НХЛ високого ступеня злоякісності, більшість з яких отримували профілактику одним алопуринолом, продемонстрував наявність лабораторних ознак TLS у 42%. З тих же пацієнтів у 6% розвинувся клінічний TLS.
Для визначення профілактичної терапії, пацієнти діляться на категорії низького ризику (<1%), проміжного ризику (1%-5%) і високого ризику (>5%) в плані розвитку TLS. Критерії стратифікації для цього визначення включають тип злоякісності, пухлинне навантаження, терапію, яка отримується, очікувану відповідь на лікування і стан функції нирок.
У той час як TLS історично асоціюється з традиційною хіміотерапією, лікування новими цільовими методами є доведеним ризиком в плані розвитку TLS. У Таблиці 3 наведені приклади таргетної протипухлинної терапії, пов'язаної з розвитком TLS.

Профілактика
Ключем до запобігання лабораторних і клінічних проявів TLS є аналіз можливих причин, виявлення пацієнтів із середнім і високим ризиком, належні профілактичні заходи і пильний моніторинг під час хіміотерапевтичного лікування. Оптимізація обліку як лабораторної, так і клінічної профілактики TLS захищає пацієнтів від проявів клінічної токсичності, пов'язаної з TLS.
Активна в/в гідратація є ключовою стратегією профілактики для всіх пацієнтів з низьким, проміжним або високим ризиком розвитку TLS. Гідратація і подальший форсований діурез зводить до мінімуму ризик відкладення сечової кислоти або фосфату кальцію в ниркових канальцях. Дорослі і діти з загрозою розвитку TLS, отримують в/в інфузії рідини зі швидкістю від 2 л/м2 до 3 л/м2 в день. Гідратація триває до тих пір, поки пухлинне навантаження не буде в значній мірі вирішене, ознаки TLS відсутні, а у пацієнта нормалізується рівень сечовипускання при достатньому споживанні рідини Per os. Пацієнтам з недостатнім діурезом може знадобитися сечогінний засіб.
Контроль вмісту сечової кислоти в сироватці крові за допомогою алопуринолу або расбурікази (Elitek-Sanofi) зберігає ниркову функцію і допомагає знизити рівень фосфору в сироватці. Хоча аллопуринол запобігає утворенню сечової кислоти, він не руйнує існуючу сечову кислоту і не допомагає знизити рівень ксантина. Крім того, для отримання ефекту від алопуринолу потрібно 2 дні; тим часом може розвинутися уратна нефропатія.
Расбуріказа більш ефективна, ніж алопуринол з позиції профілактики і лікування TLS, тому що вона запобігає накопиченню ксантина і розщеплює існуючу сечову кислоту. Численні дослідження довели ефективність расбурікази в порівнянні з алопуринолом, розглядаючи расбуріказу в якості терапії першої лінії для пацієнтів з високим ризиком клінічного TLS і для пацієнтів з підвищеною базовою сечовою кислотою.
Расбуріказа протипоказана пацієнтам з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. У цій групі пацієнтів сечова кислота перетворюється в перекис водню, викликаючи метгемоглобінемію і гемолітичну анемію. Нарешті, хоча роблячи сечу більш лужною, підвищуючи розчинність сечової кислоти, але це не збільшує розчинність фосфату кальцію, що може привести до гіперфосфатемії.
Гіперкаліємія є найбільш небезпечним дисбалансом, викликаним TLS, оскільки вона може викликати раптову смерть внаслідок гострого порушення ритму серця. Калій в сироватці крові вимірюється часто, і пацієнтам рекомендується обмежувати споживання калію і фосфору. Пацієнти, у яких розвивається гіперкаліємія, отримують пероральний полістиренсульфонат натрію для того, щоб уникнути гемодіалізу.
Гіпокальціємія може також привести до небезпечних для життя порушень ритму поряд з підвищенням нервово-м'язової збудливості. Контролюючи рівень фосфору в сироватці, можна запобігти гіпокальціємії. У таких випадках зазвичай використовуються фосфатзв'язуючі засоби, такі як севеламер. Лікування симптоматичної гіпокальціємії також можливе мінімальною дозою кальцію для полегшення симптомів, тоді як безсимптомна гіпокальціємія не потребує лікування.
Щоб запобігти осідання фосфату кальцію, пацієнтам з гіперфосфатемією і гіпокальціємією не дають кальцій, поки фосфат сироватки не нормалізується за допомогою фосфатзв'язуючих препаратів (севеламер!). Якщо гіпокальціємія зберігається або пацієнт має ризик розвитку серцевої аритмії, вводять глюконат кальцію.
Таблиця 4 описує стратегії профілактики TLS за категоріями ризику.

Taблиця 1   TLS ускладнення
Сироватковий / тканинний дисбаланс Результат
Гіперкаліємія Аритмії
Фосфат кальцію Гіпокальцемія
Гіперурикемія Приступ аритмії
Ксантинова фаза Ксантиновий осад - острое гостре пошкоджнння нирок
Цитокіни Поліорганна недостатність

Taблиця2. Клисифікація TLSКаїро - Бішопа 
Лабораторні показники TLSa
Сечова кислота >8 мг/дл або 25% збільшення від вихідного рівня
Калій >6  мекв/л або 25% збільшення від вихідного рівня
Фосфор >2.1 ммоль/л (діти) або >1.45  ммоль/л (дорослі) або 25% збільшення від вихідного рівня
Кальцій <1.75  ммоль/л або 25% зниження від вихідного рівня
Клінічні показники TLSb
Креатинін >1.5 вище норми (стандартизований за віком)
Аритмії/раптова смерть
Судоми

Taблиця 3. Приклади протипухлинної таргетной терапії, пов'язаної зTLS
Міжнародна непатентована назва Торгова назва Виробник
Алемтузумаб Лемтрада (Lemtrada) Genzyme, Sanofi
Ленолідамід Ревлімід (Revlimid) Celgene
Блінатумомаб Блінціто (Blincyto) Amgen
Помалідомід Помаліст (Pomalyst) Celgene
Брентуксимаб Адцетріс (Adcetris) Seattle Genetics
Понатиніб Іклусіг (Iclusig) Ariad Pharmaceuticals
Ритуксимаб Ритуксан (Rituxan) Genentech, Biogen
Ібрутиніб Імбрувіка(Imbruvica) Pharmacyclics, Janssen
Сунитініб Сутент (Sutent) Pfizer
Іматиніб Гливек (Gleevec) Novartis
Талидомід Таломід (Thalomid) Celgene
Іксазоміб Нінларо (Ninlaro) Takeda
Венетоклакс Венклекста (Venclexta) AbbVie, Genentech

Taблиця  4Клінічні стратегії профілактики TLS і моніторинг по стратифікації ризику
Рівень ризику Гідратація Аллопуринол або расбуриказа Спостереження
Низький Так Аллопуринол Щоденний лабораторний контроль
Середній Так Аллопуринол або расбуриказа Лабораторний контроль кожні 8-12 годин
Високий Так Расбуриказа Лабораторний контроль кожні 6-8 годин і постійний кардіомоніторинг
Діагностований TLS Так Расбуриказа Лабораторний контроль кожні 4-6 годин і постійний кардіомоніторинг


References

1. J Clin Oncol. 2008;26(16):2767–78
2. Am J Med. 2004;116(8):546–54
3. Haematologica. 2008;93(1):9–13
4. NEJM. 2011;364(19):1844–54
5. Pediatr Blood Cancer. 2005;44:63–9
6. Transfus Apher Sci. 2009;40:41–7
7. Clinics (Sao Paulo). 2009;64:479–81
8. Br J Haematol. 2010;149:578
9. Am J Med. 1993;94:133–9
10. Ann Hematol. 2016;95(4):563
11. https://clinicalpharmacology.com/. Updated April 2016
12. Leuk and Lymphoma. 2003;44(1):77–83
13. J Clin Invest. 1977;59:786–93
14. J Clin Oncol. 2001;19:697–704
15. Blood. 2001;97:2998–3003
16. www.cure4kids.org/private/lectures/ ppt1468/C4K-1454-0MC-Tumor-Lysis.pdf
17. Blood. 2007;109:2736–43
18. Acute complications. In: Pui, C-H, ed. Childhood leukemias. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2006
19. Expert Opin Emerg Drugs. 2007;12:355–65