ZU 2019 Onko 2 Bendamustin

Стратегія лікування пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом: дані доказової медицини

ZU 2019 Onko 2 Bendamustin Guseva

 Гусєва С.А.

18-19 квітня 2019 року в м. Києві відбулася ІХ науково-практична конференція з міжнародною участю «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань». Провідні вітчизняні та іноземні експерти поділилися останніми досягненнями діагностики та лікування пацієнтів з онкогематологічною патологією, представили актуальні міжнародні рекомендації щодо терапії таких пацієнтів та дані доказової медицини щодо ефективності тих чи інших терапевтичних стратегій. Зокрема, про нові підходи до ведення пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ) розповіла професор кафедри гематології та трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук Світлана Анатоліївна Гусєва 

У науковій літературі перші відомості про бендамустин зафіксовані у середині ХХ ст. Засіб був синтезований на початку 1960-х рр. вченими Інституту мікробіології та експериментальної терапії Німецької Демократичної Республіки. Після об’єднання Німеччини про бендамустин дізналися і в інших країнах. Протягом двох неповних десятиліть результати масштабних досліджень підтвердили високу ефективність препарату для лікування пацієнтів з ХЛЛ та індолентними лімфомами. Слід зазначити, що у США бендамустин є препаратом 1-ї лінії лікування пацієнтів з ХЛЛ та неходжкінськими лімфомами. В Україні лікарський засіб зареєстрований у 2006 р.

Унікальність хімічної будови та механізму дії бендамустину
Чим зумовлений інтерес до цього препарату? Бендамустин – біфункціональний протипухлинний препарат з унікальним механізмом дії, що забезпечується особливою хімічною будовою (включає три структурних елементи – 2-хлоретиламінову групу, центральне бензімідазольне кільце, ланцюг масляної кислоти), завдяки чому реалізуються алкілувальний і додатковий антимета- болічний ефекти. Алкілувальні властивості бендамустину подібні до таких циклофосфаміду, мелфалану та хлорамбуцилу, що зумовлено наявністю хлоретиламінової групи. Наявність бензімідазольного кільця забезпечує антиметаболічну активність препарату, подібну до такої кладрибіну, а завдяки масляній кислоті збільшується водорозчинність бендамустину. Антинеопластичний і цитотоксичний ефекти бендамустину гідрохлориду пов’язані переважно з утворенням перехресних зшивок молекул одно- та дволанцюгової ДНК внаслідок реакції алкілування. У результаті цього порушується матрична функція ДНК та її синтез, активується апоптоз у відповідь на пошкодження ДНК, відбувається розлад мітозу. На від- міну від циклофосфаміду, мелфалану, кармустину пошкодження ланцюгів ДНК бендамустином є сильнішим, після чого не відбувається їх репарація.

Бендамустин і доказова медицина

Ефективність монотерапії бендамустином у пацієнтів із рецидивом ХЛЛ або рефрактерною формою ХЛЛ: результати дослідження I/II фази M.A. Bergmann et al., 2005
У дослідження були включені 16 пацієнтів (медіана віку склала 67 років), які отримували бендамустин у стартовій дозі 100 мг/м2 в 1-й та 2-й день в/в через кожні 3 тижні (через побічні ефекти дозу було знижено до 70 мг/м2). Частота загальної відповіді на терапію становила 56% (9 з 16 пацієнтів), повна ремісія була досягнута у 12% па- цієнтів, часткова ремісія – у 31%, стабілізація стану – у 12,5%. Медіана тривалої відповіді становила 42,7 міс. Серед ускладнень монотерапії бендамустином у 2 пацієнтів зафіксована лейкопенія, у 3 – інфекції, по 1 – мали тромбоцитопенію, підвищення рівня трансаміназ.
Результати дослідження підтверджують ефективність бендамустину у пацієнтів з ХЛЛ, рефрактерним до ліку- вання або рецидивами, навіть у знижених дозах (140 мг/м2 на курс).

Вивчення максимальної переносимої дози, лімітної токсичної дози бендамустину у пацієнтів з ХЛЛ: результати дослідження I/II фази T. Lissitchkov et al., 2006
У дослідженні взяли участь 15 пацієнтів (медіана віку – 61 рік), яким було призначено бендамустин у 1-й та 2-й день циклу (6 циклів). Стартова доза бендамустину становила 100 мг/м2 (встановлена максимально допустима доза – 110 мг/м2). Частота загальної відповіді пацієнтів на призначене лікування становила 60% (повна ремісія досягнута у 28% пацієнтів). У ході дослідження токсичність препарату відповідала відомому профілю безпеки бендамустину, за винятком підвищення рівня білірубіну.

Встановлено, що найбільш ефективною дозою бендамустину є 100 мг/м2, яку пропонується використовувати у подальших дослідженнях. Для забезпечення відновлення пацієнтів після терапії рекомендовано дотримуватися 4-тижневого інтервалу між введенням препарату. Слід зазначити, що через 15 міс спостереження у 4 пацієнтів утримувалася ремісія.

Порівняння ефективності бендамустину та хлорамбуцилу у нелікованих пацієнтів з ХЛЛ: рандомізоване дослідження ІІІ фази W.U. Knauf et al., 2009
У дослідженні взяли участь 319 пацієнтів віком до 75 років, які були розподілені на дві групи. Пацієнтам 1-ї групи (n=162) призначали бендамустин, 2-ї (n=157) – хлорамбуцил. Під час дослідження не отримували лікування 1 пацієнт з 1-ї групи та 6 – з 2-ї групи. Пацієнтам 1-ї групи вводили бендамустин у дозі 100 мг/м2 в 1-й та 2-й день циклу, пацієнтам 2-ї групи – хлорамбуцил 0,8 мг/кг маси тіла в 1-й та 15-й день циклу. Цикли повторювалися через кожні 4 тижні, максимум – 6 циклів.
Частота загальної відповіді на терапію становила 68% (n=110) у групі пацієнтів, які отримували бендамустин, та 31% (n=48) у групі пацієнтів, які отримували хлорам- буцил. Повна ремісія була досягнута у 31% пацієнтів, котрі приймали бендамустин, та 2% пацієнтів, які отриму- вали хлорамбуцил. Медіана виживаності без прогресування становила 21,6 міс у групі бендамустину та 8,3 міс у групі хлорамбуцилу. Слід зазначити, що застосування бендамустину також було асоційоване зі збільшенням тривалості ремісії (медіана 21,8 та 8 міс у 1-й та 2-й групах пацієнтів відповідно).
Що стосується побічних явищ, то у пацієнтів з групи бендамустину частота виникнення лейкоцитопенії та нейтропенії була вищою (29 і 43%), ніж у групі хлорамбуцилу (4 і 24%). Між групами не було виявлено різниці у частоті розвитку тромбоцитопенії, анемії, побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, синдрому лізису пухлини, інфекцій.

У 2002 р. M.J. Rummel опублікував результати дослідження, в якому вперше була продемонстрована синер- гічна дія ритуксимабу та бендамустину. Після цього вивчення ефективності комбінованої терапії активізувалося.

Комбінована терапія бендамустином та ритуксимабом у нелікованих пацієнтів з ХЛЛ: мультицентрове дослідження ІІІ фази K. Fischer et al., 2012
У дослідженні взяли участь 117 пацієнтів віком від 34 до 78 років. Як 1-шу лінію лікування бендамустин (90 мг/м2 у 1-й і 2-й день кожного циклу) та ритуксимаб (375 мг/м2 у 1-му циклі та 500 мг/м2 з 2-го по 6-й цикли) отримували 46,2% пацієнтів, у яких було діагностовано ХЛЛ стадії С (за Binet).

Порівняння двох схем терапії у пацієнтів з прогресуючим ХЛЛ: BR (бендамустин + ритуксимаб) та FCR (флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб): міжнародне відкрите рандомізоване дослідження ІІІ фази B. Eichhorst et al., 2014
Схему FCR вважають стандартною 1-ю лінією терапії у пацієнтів з ХЛЛ. Метою цього дослідження було порівняння ефективності та токсичності двох схем терапії: BR і FCR.
У дослідженні взяли участь 561 пацієнт, які були рандомізовані на дві групи. Пацієнти 1-ї групи (n=282) отримували схему FCR, пацієнти 2-ї групи (n=279) – схему BR.
Частота загальної відповіді на терапію становила 97,8%, повної ремісії у 1-й та 2-й групах – 40,7 та 31,5% відповідно.
Незважаючи на незначні відмінності в ефективності обох терапевтичних схем, частота побічних ефектів у пацієнтів 1-ї групи була значно вищою, ніж у 2-й групі відповідно: нейтропенія (87,7 і 67,8%), анемія (14,2 і 12%), тромбоцитопенія (22,4 і 16,5%), інфекційні ускладнення (39,8 і 25,4%). Враховуючи вищу токсичність стандартної терапевтичної схеми FCR, для пацієнтів літнього віку та пацієнтів з перенесеними інфекційними захворюваннями схема BR є ефективною альтернативою.

Застосування комбінованої схеми BR (бендамустин + ритуксимаб) для лікування пацієнтів з аутоімунною гемолітичною анемією, асоційованою з ХЛЛ: багатоцентрове ретроспективне дослідження A.Quinquenel et al., 2015
Перебіг ХЛЛ може супроводжуватися розвитком аутоімунної гемолітичної анемії (АІГА) у 5-27% пацієнтів, що значно обтяжує прогноз захворювання. Стандартом 1-ї лінії терапії АІГА у пацієнтів без злоякісних захворювань крові є застосування глюкокортикоїдів (ГК) у дозі 1 мг/кг на добу. У випадку розвитку АІГА у пацієнтів з ХЛЛ також вводять ГК, але при цьому специфічну протипухлинну терапію переважно не призначають.
Метою французького багатоцентрового дослідження GCFLLC/MW and GOELAMS (2015) було порівняння ефективності монотерапії ГК у дозі >1 мг/кг на добу (пацієнти 1-ї групи) та комбінованої терапії (схема ВR: бендамустин у дозі 70 мг/м2 та ритуксимаб у дозі 375 мг/м2) при АІГА на тлі ХЛЛ. Результати дослідження показали, що після застосування ГК відповідь тільки при АІГА зареєстрована у 27% пацієнтів. Використання схеми ВR дало змогу досягти загальної відповіді не лише при АІГА (77%), а й ХЛЛ (81%). Таким чином, застосування ритуксимабу в комбінації з бендамустином дає можливість досягати контролю не тільки АІГА, а й ХЛЛ, на тлі якого і розвинулося це ускладнення.

Порівняння схем BR (бендамустин + ритуксимаб) і R-CHOP (ритуксимаб + циклофосфамід + доксорубіцин + вінкристин + преднізолон) у пацієнтів з індолентною та мантійноклітинною лімфомою: результати відкритого багатоцентрового дослідження ІІІ фази M.J. Rummel et al., 2013
У дослідженні взяли участь 549 пацієнтів, які були розподілені на дві групи: пацієнти 1-ї групи отримували лікування за схемою BR, пацієнти 2-ї групи – R-CHOP.
Загальна відповідь на терапію в обох групах не відрізнялася, проте застосування схеми BR асоціювалося з меншою частотою появи побічних ефектів, ніж R-CHOP: нейтропенія 34 ступеня – у 29 і 69% випадків, лейкоцитопенія 34 ступеня – у 37 і 72%, алопеція – у 0 та 100%, інфекційні ускладнення – у 37 та 50%, парестезії – у 7 та 29%.
Таким чином, враховуючи нижчу токсичність схеми BR, вона може розглядатися як 1-а лінія терапії для пацієнтів з раніше нелікованими індолентними лімфомами.

Відповідно до настанов National Comprehensive Cancer Network (2019, версія 4), для лікування пацієнтів з ХЛЛ/лімфомою з малих лімфоцитів без делеції 17р/мутації ТР53 рекомендується застосування ібрутинібу, проте схема терапії BR є альтернативною та демонструє достойну ефективність поряд зі стандартними режимами лікування.

Підготувала Ілона Цюпа