Фулвестрант плюс вістусертиб vs фулвестрант плюс еверолімус vs фулвестрант в монорежимі для жінок з гормон-залежним метастатичним раком молочної залози

2 фаза рандомізованого клінічного дослідження MANTA.

Peter Schmid, FRCP, PhD; Matthias Zaiss, MD; Catherine Harper-Wynne, MD; et al.

Позначення:
CI – confidence interval, довірчий інтервал.

Ключові моменти

Актуальне питання. Чи збільшує безрецидивну виживаність та інші показники протипухлинної дії фулвестранту додавання вістусертибу для жінок постменопаузального віку із естроген-позитивним поширеним чи метастатичним раком молочної залози, які спрогресували після першої лінії терапії інгібіторами ароматази?

Знахідки. Рандомізоване клінічне дослідження із залученням 333 пацієнтів не довело перевагу комбінації вістусертибу та фулвестранту над монотерапією фулвестрантом. Крім того, результати в обох групах вістусертибу були нижчими від результатів у групі, яка отримувала комбінацію фулвестранту та еверолімусу.
Значення. Отримані результати свідчать про те, що подвійне інгібування mTOR вістусертибом в максимально толерантних дозах поступається інгібуванню комплексу 1 mTOR аналогом рапаміцину еверолімусом.

Анотація.

Значущість. Рандомізовані клінічні дослідження продемонстрували значну перевагу в додаванні еверолімусу до ендокринної терапії. Еверолімус інгібує комплекс 1 mTOR (mTORC1), проте не mTORC2, що може активувати цикл зворотнього зв’язку по mTORC2. Вістусертиб, подвійний інгібітор mTORC1 та mTORC2, продемонстрував широку активність на доклінічних моделях раку молочної залози, показуючи більшу за еверолімус активність.

Мета. Оцінка безпеки та ефективності вістусертибу в комбінації з фулвестрантом порівняно з фулвестрант в монорежимі або в комбінації з еверолімусом у жінок постменопаузального віку з естроген-позитивним поширеним чи метастатичним раком молочної залози.

Дизайн, постановка та учасники. Відкрите рандомізоване клінічне дослідження 2 фази MANTA включало 333 пацієнти з естроген-позитивним раком молочної залози, що спрогресували після першої лінії терапії інгібіторами ароматази. Пацієнтів було рандомізовано (2:3:3:2) з 1 квітня 2014 по 24 жовтня 2016, у 88 місцях 9 країн: 67 пацієнтів отримували фулвестрант, 103 – фулвестрант плюс вістусертиб щоденно, 98 – фулвестрант плюс вістусертиб з перервами, та 65 – фулвестрант в комбінації з еверолімусом. Лікування продовжувалось до прогресування захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або відізвання згоди. Аналіз проводився на основі призначеного лікування (intention-to-treat basis).

Втручання. Фулвестрант в монотерапії або в комбінації з вістусертибом (безперервні або переривчасті схеми лікування) або еверолімусом.

Основні результати. Первинною кінцевою метою була безрецидивна виживаність (БРВ).

Результати. З 333 жінок у дослідженні (середній вік 63 роки [діапазон 56-70 років]), медіана БРВ становила 5.4 місяців (95% CI, 3.5-9.2 місяців) для фулвестранту, 7.6 місяців (95% CI, 5.9-9.4 місяців) для фулвестранту разом з щоденним прийомом вістусертибу, 8.0 місяців (95% CI, 5.6-9.9 місяців) для фулвестранту разом з переривчатим прийомом вістусертибу, та 12.3 місяців (95% CI, 7.7-15.7 місяців) для фулвестранту в комбінації з еверолімусом.

Висновки та актуальність. Комбінація фулвестранту та еверолімусу продемонструвала значно більшу БРВ в порівнянні з комбінацією фулвестранту та вістусертибу або монотерапією фулвестрантом. Дослідження не продемонструвало перевагу додавання подвійного mTORC1 та mTORC2 інгібітору вістусертибу до фулвестранту.

Реєстрація клінічного дослідження. ClinicalTrials.gov identifier: NCT02216786 та номер EudraCT: 2013-002403-34

Повний текст оригінального джерела