Виявлення мутацій EGFR у циркулюючій пухлинній ДНК в плазмі як критерій відбору для призначення гефітинібу в якості першої лінії терапії аденокарциноми легені (BENEFIT): багатоцентрове однокогортне клінічне дослідження 2-ї фази 

Zhijie Wang, Ying Cheng, Tongtong An, Hongjun Gao, Kai Wang, Qing Zhou, Yanping Hu; et al.

Актуальність
Виявлення мутацій EGFR в пухлині є методом золотого стандарту для прогнозування, чи отримає пацієнт користь від лікування інгібітором тирозинкінази EGFR. Однак, якщо обсягу тканини для дослідження замало, існує інша стратегія, яка полягає у використанні циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК), але цей метод потребує валідації у клінічних випробуваннях. Було проведено проспективне клінічне дослідження, щоб оцінити доцільність використання виявлення EGFR-мутації на основі цпДНК в якості критерію відбору для пацієнтів з аденокарциномою легенів на першу лінію терапії гефітинібом.

Методи
BENEFIT – це багатоцентрове, однокогортне клінічне дослідження фази 2, що проводилось на базі 15 медичних центрів Китаю. Пацієнти віком від 18 до 75 років з метастатичною аденокарциномою легенів IV стадії та мутаціями EGFR, виявленими у цпДНК, отримували гефітиніб перорально в дозі 250 мг один раз на день в якості терапії першої лінії. Первинною кінцевою точкою була пропорція пацієнтів, що досягнули об’єктивної відповіді. Вторинні кінцеві точки включали медіану безрецидивної виживаності (БРВ) та безпечність. Для генетичного аналізу базових зразків крові було використано секвенування наступного покоління (СНП) панелі 168 генів. Первинний аналіз ефективності проводився згідно з початково призначеним лікуванням усім пацієнтам, хто мав хоча б одну оцінку пухлини від моменту початку дослідження. Аналіз безпеки був проведений усім пацієнтам, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного лікування. Це випробування зареєстровано на ClinicalTrials.gov, номер NCT02282267.

Результати
У період з 25 грудня 2014 року по 16 січня 2016 року 426 пацієнтів було оцінено на можливість залучення в дослідження, з яких 188 із мутацією EGFR, виявленою у цпДНК, були зараховані та отримували гефітиніб. 183 пацієнтам було проведено одну або більше оцінку пухлини від моменту початку дослідження, згодом їх було включено в аналіз первинної ефективності. Медіана спостереження становила 14,5 місяців (міжквартильний інтервал 12,2-16,5). На момент закриття внесення даних в дослідження (31 січня 2017 року) 152 пацієнти мали прогресію захворювання або померли. Частка досягнення об'єктивної відповіді становила 72,1% (95% ДІ 65,0-78,5). Медіана БРВ становила 9,5 місяців (95% ДІ 9,07-11,04). З 167 пацієнтів з доступними зразками крові 147 (88%) показали кліренс EGFR-мутацій у цпДНК на 8-му тижні, а медіана БРВ у них була довшою, ніж у 20 пацієнтів, у яких зберігалась персистенція EGFR-мутацій на 8-му тижні (11,0 місяців [95% ДІ 9,43-12,85] проти 2,1 місяця [1,81-3,65]; коефіцієнт небезпеки [КН] 0,14, 95% ДІ 0,08-0,23; p <0,0001). Згідно даних СНП 179 пацієнтів на початковому етапі дослідження, було виділено три підгрупи: ті, у кого наявні лише мутації EGFR (n = 58), мутації EGFR та пухлинно-супресорних генів (n = 97), та мутації EGFR та онкогенні (n = 24). Відповідні показники медіани БРВ у цих підгрупах становили 13,2 місяці (95% ДІ 11,5-15,0), 9,3 місяці (7,6-11,0) та 4,7 місяців (1,9 -9,3) відповідно (лише мутації EGFR проти мутацій EGFR та пухлино-супресорних генів, КН 1,78, 95% ДI 1,23-2,58; p = 0,002; лише мутації EGFR проти мутацій EGFR і онкогенних, 2,66, 1,58–4,49; p = 0,0003). Найпоширенішими побічними явищами 3 або 4 ступеню були порушення функції печінки (n = 24). Про серйозні побічні явища повідомлялося у 17 (9%) пацієнтів. Не зафіксовано жодних несподіваних заходів щодо безпеки для гефітинібу.

Висновки
Виявлення мутацій EGFR у цпДНК є ефективним методом ідентифікації пацієнтів, які могли б отримати користь від лікування гефітинібом в якості терапії першої лінії. Подальший аналіз динамічних змін мутацій EGFR та супутніх генних відхилень може покращити прогнозування резистентності до гефітинібу.

Послання на оригінальне джерело