Карфілзоміб або бортезоміб у комбінації з леналідомідом та дексаметазоном для лікування пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою, які не потребують негайного проведення аутологічної трансплантації стовбурових клітин (ENDURANCE): багатоцентрове, відкрите, рандомізоване, контрольоване дослідження фази 3.

Prof Shaji K Kumar, MD; Susanna J Jacobus, MS; Adam D Cohen, MD; Matthias Weiss, MD; Natalie Callander, MD; Avina K Singh, MD; et al.

Актуальність
Бортезоміб, леналідомід та дексаметазон (VRd) є стандартною схемою терапії вперше діагностованої множинної мієломи. Карфілзоміб, інгібітор протеасом наступного покоління, у поєднанні з леналідомідом та дексаметазоном (KRd), продемонстрував багатообіцяючу ефективність у дослідженнях фази 2 та може покращити результати порівняно з VRd. У даному дослідженні метою було оцінити, чи кращим є режим KRd за VRd для лікування вперше діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які не розглядаються для негайної аутологічної трансплантації стовбурових клітин (АТСК).

Методи
У це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване контрольоване дослідження фази 3 (дослідження ENDURANCE; E1A11) було залучено пацієнтів віком від 18 років із вперше діагностованою множинною мієломою, які не були кандидатами на проведення або не потребували негайної АТСК. Учасники були набрані з 272 громадських онкологічних практик або академічних медичних центрів США. Основними критеріями включення були: відсутність множинної мієломи високого ризику та стан працездатності за класифікацією Східної кооперативної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0–2. Зарахованих пацієнтів рандомно (1:1) розділили на групи індукційної терапії за схемою VRd та за схемою KRd, яку вони мали отримувати протягом 36 тижнів. Рандомізація відбувалась централізовано, використовуючи представлені блоки. Потім пацієнтів, які закінчили індукційну терапію, вдруге рандомізували (1:1) в групи підтримуючої терапії леналідомідом, безстроково або протягом 2 років. Стратифікацію проводили за наміром проведення АТСК при прогресуванні захворювання (для першої рандомізації) та за отримуваною індукційною терапією (для другої рандомізації). Розподіл не був засліпленим ні для дослідників, ні для пацієнтів. Пацієнтам групи VRd було проведено 12 циклів тривалістю по 3 тижні кожен, вони отримували по 1,3 мг/м2 бортезомібу підшкірно або внутрішньовенно у дні 1, 4, 8 та 11 у цикли 1–8, та у дні 1 і 8 у цикли 9-12; 25 мг леналідоміду перорально у дні 1–14; та 20 мг дексаметазону перорально у дні 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12. Пацієнтам групи KRd було проведено 9 циклів тривалістю по 4 тижні кожен, вони отримували 36 мг/м2 карфілзомібу внутрішньовенно у дні 1, 2, 8, 9, 15 та 16; 25 мг леналідоміду перорально у дні 1–21; та 40 мг дексаметазону перорально у дні 1, 8, 15, і 22. Супутніми кінцевими точками були безрецидивна виживаність у фазі індукції та загальна виживаність у фазі підтримки. Первинний аналіз був проведений серед популяції, якій планувалось лікування, та оцінювалась безпека серед пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу призначеного їм лікування. Випробування зареєстровано на ClinicalTrials.gov, NCT01863550. Набір пацієнтів у дослідження завершено, динамічне спостереження фази підтримки наразі триває.

Результати
У період з 6 грудня 2013 р. по 6 лютого 2019 р. у дослідження було включено 1087 пацієнтів, яким було випадковим чином призначено або схему VRd (n = 542), або схему KRd (n = 545). На момент медіани спостереження 9 місяців (IQR 5–23), при другому запланованому проміжному аналізі, медіана безрецидивної виживаності становила 34,6 місяців (95% ДІ 28,8–37,8) у групі KRd і 34,4 місяці (30,1 – неможливо оцінити) у групі VRd (коефіцієнт небезпеки [КН] 1,04, 95% ДІ 0,83–1,31; p = 0,74). Медіани загальної виживаності не було досягнуто в жодній групі. Найбільш поширеними негематологічними побічними ефектами 3-4 ступеню, пов'язаними з лікуванням, були втома (34 [6%] з 527 пацієнтів у групі VRd проти 29 [6%] з 526 у групі KRd), гіперглікемія (23 [4% ] проти 34 [6%]), діарея (23 [5%] проти 16 [3%]), периферична нейропатія (44 [8%] проти 4 [<1%]), задишка (9 [2%] проти 38 [7%]) та тромбоемболічні події (11 [2%] проти 26 [5%]). Смерть, пов’язана з лікуванням, сталася у 2 пацієнтів (<1%) групи VRd (одна через кардіотоксичність та одна через рак другої локалізації) та у 11 (2%) у групі KRd (чотири через кардіотоксичність, дві через гостру ниркову недостатність, одна через печінкову токсичність, дві через дихальну недостатність, одна через тромбоемболічну подію та одна раптова смерть).

Висновки
Схема KRd не продемонструвала поліпшення безрецидивної виживаності у порівнянні зі схемою VRd у пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою, та виявилась більш токсичною. Триплетний режим VRd залишається стандартом індукційної терапії для пацієнтів із вперше діагностованою множинною мієломою звичайного та проміжного ризику, та є доречною базою для подальшої розробки чотирьохкомпонентних комбінацій.

Посилання