Карцинома почки: руководство по клинической практике ESMO (2016) для диагностики, лечения и последующего наблюдения

(реферативный перевод с англ.)renal cancer esmo

Сокращения:

RCC (renal cell carcinoma) – карцинома почки;
ссRCC (clear cell RCC) – светлоклеточная RCC;
AML (angiomyolipoma ) – ангиомиолипома;
US (ultrasonography) – ультрасонография (УЗИ);
CT (computed tomography) – компьютерная томография (КТ);
MRI (мagnetic resonance imaging) - магнитно-резонансная томография (МРТ);
VHL ( Von Hippel Lindau disease) – болезнь Гиппеля-Линдау;
WHO (World Health Organization) – ВОЗ;
SDH (succinate dehydrogenase) - сукцинатдегидрогеназа;
ISUP (the International Society of Urological Pathology ) – Международное сообщество урологической патологии;
c-MET - рецепторная тирозинкиназа, которая после связывания с лигандом, фактором роста гепатоцитов, активирует широкий спектр различных клеточных сигнальных путей;
FGF (fibroblast growth factor) – фактор роста фибробластов;
SSIGN (stage, size, grade and necrosis) – шкала, учитывающая стадию, размер, степень и некроз;
UISS (University of California Los Angeles Integrated Staging System) – шкала Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе;
CSS (cancer-specific survival) - выживаемость при онкологических заболеваниях;
PN (Partial nephrectomy) – частичная нефректомия;
RCT (randomised, controlled trial) – рандомизированное контролируемое исследование;
RN (radical nephrectomy) – радикальная нефректомия;
RFA (Radio frequency ablation) – радиочастотная абляция;
CA (cryoablation) - криоабляция;
DFS (disease-free survival) – выживаемость без признаков заболевания;
WBRT (whole brain radiotherapy) – тотальная лучевая терапия головного мозга;
SRS (stereotactic radiosurgery) - стереотаксическая радиохирургия;
SBRT (stereotactic body radiotherapy) - стереотаксическая лучевая терапия тела;
PFS (progression-free survival) – выживаемость без прогрессирования;
TKIs (tyrosine kinase inhibitors) – ингибиторы тирозинкиназы;
CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) - Комитет по лекарственным продуктам для людей;
PS (Performance status) - Общее состояние по Карновскому;
SREs (skeletalrelated events) – костные осложнения;
TNFSF11 или RANKL (Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11; Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) — мембранный белок, цитокин семейства факторов некроза опухоли. Продукт гена человека TNFSF11. Играет важную роль в метаболизме костной ткани, активируя остеокласты

Заболеваемость и эпидемиология

Рак почки составляет 5% и 3% всех злокачественных опухолей у взрослых мужчин и женщин соответственно и занимает 7-е место в группе наиболее распространенных видов рака у мужчин и 10-е - у женщин [1]. С учетом имеющихся статистических данных в нозологию «Рак почки» включены не только почечные паренхиматозные опухоли, но и уротелиальный рак почечной лоханки. Почечная карцинома (RCC) составляет ~ 80% всех случаев рака почек. Спустя более чем два десятилетия неуклонного роста заболеваемости раком почки  тенденции RCC во всем мире в настоящее время демонстрируют признаки плато или даже снижения. Более того, показатели смертности от рака почки в целом сглаживаются. Эти закономерности согласуются в целом  с сообщениями о случайной диагностике опухоли на ранних стадиях и, как результат, уменьшении ее размеров при активной терапии. Действительно, широкое использование неинвазивных радиологических методов [например, ультрасонографии (УЗИ), компьютерной томографии (КТ)] позволяет чаще выявлять ранние и малые RCCs, которые потенциально излечимы. Помимо хорошо известных факторов риска для RCC, таких как курение сигарет, ожирение и гипертония, накапливаются достаточно доказательных данных, позволяющих предположить  этиологическую или, напротив, защитную роль дополнительных факторов [2], таких как трихлорэтилен. Следует отметить также, что RCC чаще встречается у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поликистозом почек, а также у пациентов, находящихся на диализе после трансплантации почки или с синдромом клубочкового склероза. Приблизительно 2% - 3% всех RCCs являются наследственными.  Так, описаны несколько аутосомно-доминантных синдромов, каждый из которых имеет различную генетическую основу и фенотип, но  наиболее распространенным является болезнь Гиппеля-Линдау (VHL).

vista vstavki cancer gastric 3

Диагностика

Как отмечалось выше, более 50% RCCs в настоящее время обнаруживаются случайно, и проявление классической триады (болевой синдром в боку, выраженная гематурия и пальпируемое через брюшную стенку образование) встречается реже, чем ранее. Несмотря на это, RCC остается «терапевтическим раком» с паранеопластическими синдромами, такими как гиперкальциемия, необъяснимая лихорадка, эритроцитоз и синдромом Стауффера (признаки холестаза, не связанные с опухолевой инфильтрацией печени или с внутренним заболеванием печени, обычно исчезающие после резекции опухоли почки). Подозрение на наличие  RCC могут дополнять результаты лабораторных исследований сывороточного креатинина, гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, отношение лимфоцитов к нейтрофилам, уровень лактатдегидрогеназы, С-реактивного белка (CRP) и сывороточного кальция в дополнение к другим симптоматическим тестам [IV, Б]. Некоторые из этих тестов являются прогностическими в плане выживаемости и используются для оценки риска в рамках различных систем прогностических баллов (см. ниже). Большинство случаев RCC могут быть заподозрены  при визуальном осмотре. Значительную помощь в постановке диагноза обычно оказывает УЗИ, а в дополнение - компьютерная томография, позволяющая оценить локальную инвазивность, вовлеченность лимфатических узлов или наличие отдаленных метастазов. Магнитно-резонансная томография (МРТ) может предоставить дополнительную информацию о размерах очага распространения опухоли и венозном поражении опухолевым тромбом. Для точного определения стадии RCC необходимо проведение КТ грудной (с контрастированием), брюшной полости и органов таза CT [III, A]. До момента появления явных клинических или лабораторных признаков или симптомов, проведение костного сканирования или КТ (или МРТ) головного мозга не рекомендуется для повседневной клинической практики [III, A]. В случае аллергии на контраст, используемый при КТ, адекватное стадирование должно включать КТ с высоким разрешением грудной клетки без контрастного вещества, вместе с МРТ брюшной полости. 18-Фтородеодезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионная томография (18FDG-PET) не является стандартным исследованием для диагностики и стадирования светлоклеточной RCC (ccRCC) и не должна использоваться. Роль новых индикаторов находится на этапе исследования. Биопсия опухоли почки обеспечивает гистопатологическое подтверждение злокачественности с высокой чувствительностью и специфичностью; она особенно рекомендуется до терапии аблятивными методами лечения [III, B], а также у пациентов с метастатическим заболеванием до начала системного лечения [III, B]. В настоящее время осложнения процедуры биопсии (например, кровотечение или диссеминация опухоли) являются редкими или даже исключительными (как, например, в случае диссеминации опухоли) [3], в то время как ее диагностическая точность остается высокой [4]. Окончательный гистопатологический диагноз, классификация, градация и оценка прогностических факторов основывается на нефректомическом материале, когда он становится доступным.

Патологическая оценка

Недавно была опубликована новая редакция гистологической классификации почечных опухолей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), основанная на гистологии опухолей, хромосомных изменениях и молекулярных путях трансформации [5]. Изменения в классификации ВОЗ 2016 года следующие:

- Молекулярно-генетический профиль ccRCC в более чем 80% спорадических случаев характеризуется альтерацией двуаллельного гена VHL: его мутациями, гиперметилированием промотора гена VHL и потерей гетерозиготности. Сообщалось также о мутациях в хроматиновых  ремоделирующих генах (PBRM1: 41%, BAP1: 8%-10% и SETD2: 11,5%), что ассоциировано с повышенным риском смерти при ссRCC.

- Многокамерная кистозная ccRCC была переименована в многокамерное кистозное почечное новообразование с низким злокачественным потенциалом из-за ее вялотекущего поведения.

- Несмотря на то, что папиллярная  RCC гистологически и цитогенетически определяется двумя основными подтипами -  типом 1 и 2, представляющими собой гетерогенное заболевание, включающее индолентные опухоли и опухоли с агрессивным и летальным фенотипом. RCCs, ассоциированные с наследственным лейомиоматозом, обычно являются папиллярными RCC типа 2 и имеют плохой прогноз с высоким риском распространения.

- Онкоцитарный вариант папиллярного RCC должен быть реклассифицирован как тип 1 (в основном) или папиллярный RCC типа 2.

- В классификации RCC ВОЗ 2004 г максимальный размер папиллярной аденомы составлял 5 мм. В настоящее время папиллярная аденома определяется как папиллярная почечная опухоль ≤15 мм в ее самом большом измерении.

- Основными прогностическими факторами в хромофобной RCC являются опухолевая стадия, наличие некроза, саркоматоидного и / или рабдоидного компонента и малая инвазия сосудов.

- Гибридные опухоли представляют собой опухоли частично дублирующиепризнаки онкоцитарной и хромофобной RCC. Это чаще всего – индолентные опухоли и обычно наблюдаются при синдроме Берта-Хога-Дьюбе.

- Диагноз высокоагрессивной карциномы собирательных протоков основывается на шести гистологических признаках: медуллярное расположение, инфильтративный паттерн роста, трубчатая структура, десмопластическая стромальная реакция, высокая степень атипии и тот факт, что опухоль не является ни RCC, ни переходной клеточной карциномой

- Почечная медуллярная карцинома встречается у молодых пациентов с признаками наличия серповидных клеток и гистологически сходна с инвазивной протоковой карциномой.

 - Транслокации MiTF RCC содержат генные слияния, включающие в основном гены TFE3 и TFEB, и встречаются у молодых пациентов. Медианный возраст при постановке диагноза - 31 год. Диагноз основывается на выраженной  ядерной иммунореактивности TFE3 / TFEB и наличием транслокации, включающей гены TFE3 или TFEB: t (X; 1) (p11.2; q21) и t (6,11) (p21; q12), соответственно.

- Среди ангиомиолипом (AML) эпителиоидные AML теперь считаются отдельной  нозологической единицей с риском прогрессирования или метастазирования. Прогностическими факторами риска прогрессирования являются ассоциация с туберозным склерозом, множественными  AML, наличием некроза, размером опухоли > 7 см.

- В настоящее время признаны еще две новые нозологические единицы:

~ О-приобретенные RCCs, связанные с кистозным заболеванием, которые имеют индолентный исход и встречаются у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и приобретенной кистозной болезнью;

~ О-сукцинатдегидрогеназо (SDH)-дефицитные RCC, которые наблюдаются у пациентов с мутациями зародышевой линии в гене SDH, приводящими к дисфункции митохондриального комплекса II.


Прогностические факторы, подтвержденные консенсусом Международного общества урологической патологии (ISUP) и новая классификация RCC, согласно классификации ВОЗ за 2016 год и подлежащие регулярному учету, следующие: [6]

 - гистологический подтип опухоли;

- система ячеистой классификации ISUP, которая должна применяться только для ccRCC и папиллярной RCC;

- саркоматоидной и / или рабдоидной дифференциации, которая определяет опухоль 4 стадии;

 - наличие некроза;

- наличие микроскопической инвазии сосудов;

- стадирование pTNM.

vista vstavki cancer gastric 5

vista vstavki cancer gastric 6

 

 vista vstavki cancer gastric 1

 Биология

В настоящее время формируется более комплексная биологическая классификация RCC (и особенно ее светлоклеточного гистотипа), изменяя классическую генно-гистологическую парадигму [7].

Во-первых, RCC оказался крайне гетерогенным заболеванием [8]. Помимо основных генетических изменений (мутации, делеции или гиперметилирования) гена-супрессора опухолей VHL, присутствующего в подавляющем большинстве спорадических RCCs, могут произойти другие генетические изменения [9], что способствует ухудшению прогноза у пациентов, у которых диагностированы эти опухоли. Примечательно, что три из этих «других» генов (PBRM1, BAP1 и SETD2) расположены на том же коротком плече хромосомы 3, где также находится ген VHL. Генетические аномалии этих генов, по-видимому, повышают агрессивность опухоли [10], определяя эти раковые заболевания как «заболевания хромосомы 3р». Наоборот, некоторые RCC характеризуются мутациями в звене mTOR и особенно в высококонсервативных (эволюционно стабильных) FAT (FRAP-ATM-TTRAP) и киназных доменах гена MTOR. Эти раковые образования были определены как метаболические RCCs [11]. При наличии метастазов считается, что они более чувствительны к ингибиторам mTOR в данном случае [12]. Наконец, согласно другой комплексной молекулярной характеристике папиллярных RCCs, папиллярные RCCs типа 1 и типа 2 были клинически и биологически различны. Изменения в МЕТ-звене действительно ассоциировались с типом 1, а активация NRF2-ARE-звена ассоциировалась с типом 2, тогда как потеря CDKN2A и фенотип CipG способствовали ухудшению прогноза.

На основании этого геномного профиля, тип 2 папиллярного RCC включает в себя, по меньшей мере, три подтипа, основанных на молекулярных и фенотипических особенностях [13]. И некоторые из альтернативных механизмов, а именно – механизмы активации cMET (кабозатиниб (cabozantinib)) и FGF (фибробластный фактор роста, ленватиниб (lenvatinib)), были использованы для разработки новых стратегий у рефрактерных пациентов с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF).

Стадирование и оценка рисков

Следует использовать American Joint Committee on Cancer (AJCC) / Union for International Cancer Control (UICC) - опухоль-узел-метастазирование (TNM) систему стадирования (таблица 2).


Табл. 2 Стадирование RCC(AJCC / UICC TNM классификация злокачественных новообразований, 7-е издание)

renal cancer tabl 22

Оценка рисков

Клиническая картина варьирует при RCC, что привело к разработке различных прогностических моделей для оценки индивидуального риска пациента. Степень заболевания, гистология, классификация и клинические факторы признаны прогностически значимыми при RCC и могут быть использованы при локализованных или метастатических заболеваниях [5].

Локализованное заболевание. Применялись различные шкалы до и после операции для оценки прогноза при RCC, которые используются для выбора адаптированных к риску стратегий последующего наблюдения. Интегрированные прогностические показатели предлагают некоторые предиктивные преимущества по сравнению с одиночными характеристиками опухолей и используются преимущественно. Эти модели объединяют в себе гистологические и клинические факторы. Часто используются самые последние модификации оценки стадии, размера, степени и некроза (SSIGN) [14] (таблица 3) и интегрированные системы стадирования Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UISS) [15]. Однако среди разных прогностических шкал сообщалось о конкордантности данных - 0,68-0,89 для онкогенной выживаемости (CSS) и 0,74-0,82 для безрецидивной выживаемости [16], что свидетельствует о достижении плато для прогнозирования с доступными моделями. Следовательно, явное предпочтение конкретной прогностической модели не может быть дано.

renal cancer tabl 33

vista vstavki cancer gastric 4

Распространенное заболевание.

Memorial Sloane Kettering Cancer Centre (MSKCC) был золотым стандартом оценки риска для цитокиновой терапии при метастатическом (м)RCC [17]. Его применение к таргетным агентам было показано совсем недавно [18]. Дальнейшая доработка была представлена в виде шкалы «Международный метастатический консорциум базы данных RСС» (IMDC), который расширил предыдущие факторы до общего числа 6 для увеличения конкордантности [19, 20]:

• Общее состояние по Карновскому (PS),

• Гемоглобин <нижнего предела нормы,

• Время от диагностики до лечения <1 год,

• концентрация кальция в крови выше верхнего предела нормы,

• Тромбоциты, превышающие верхний предел нормы,

• Нейтрофилы, превышающие верхний предел нормы.

Недавняя оценка этой модели в лечении второй линии подчеркнула ее прогностическую ценность в ранее леченном mRCC [21] (таблица 5).

renal cancer tabl 55

Молекулярное прогнозирование. Известно, что генные сигнатуры обнаруживают различные группы риска при RCC [22]. Совсем недавно было показано, что 16-генный анализ улучшает прогнозирование безрецидивной выживаемости при локализованном RCC по сравнению с показателем SSIGN согласно Leibovich (согласование: 0,81 на 0,74) [23]. Эти данные указывают на то, что молекулярный анализ может принести дополнительную пользу в дополнение к уже установленным клиническим и гистоанатомическим параметрам, что может привести к индивидуальной оценке риска в будущем. Показано, что другие предполагаемые маркеры, такие как циркулирующая ДНК, microРНК или статус метилирования ДНК, имеют прогностическую значимость при RCC и требуют дальнейшего исследования. На сегодняшний день не может быть рекомендован специфический молекулярный маркер для клинического применения.

Ведение пациентов с локализованным/ местно-регионарным распространением болезни

Резюме рекомендаций по лечению локализованных и местно распространенных заболеваний приведено в таблице 6.

renal cancer tabl 622

T1 опухоли (< 7 cм)

• Частичная нефрэктомия (PN) рекомендуется в вариант предпочтительной терапии при опухолях, ограниченных пределами одного органа, размером до 7 см (факультативное указание). Это основано на систематическом обзоре, включающем множественные ретроспективные исследования и проспективное рандомизированное контролируемое исследование (RCT), в котором сравнивалась радикальная нефрэктомия (RN) с PN при солитарных опухолях почки T1a-bN0M0 <5 см с нормальной функцией контралатеральной почки [I, A ] [24].

• PN может выполняться с помощью открытых, лапароскопических или лапароскопических роботизированных подходов.

• Лапароскопическая RN рекомендуется, если PN технически невозможна.

• У пациентов с нарушенной функцией почек, солитарными или двусторонними опухолями, PN также является стандартом лечения, без ограничения размера опухоли (императивная индикация).

• Систематические обзоры, сравнивающие хирургическое лечение локализованных RCC (T1-2N0M0), не смогли объективно идентифицировать данные проспективных сравнительных исследований, сообщающих о результатах лечения для минимально инвазивных абляционных процедур по сравнению с RN [24].

• Лечение радиочастотной абляцией (RFA) или криоаблацией (CA) - это варианты терапии у пациентов с небольшими кортикальными опухолями (≤3 см), особенно у ослабленных пациентов с высокой хирургической опасностью и с наличием единственной почки, с нарушенной почечной функцией, наследственной RCC или множественными двусторонними опухолями. Биопсия почек рекомендуется для подтверждения злокачественности и подтипа в этом случае.

• Систематические обзоры RFA и PN показывают, что RFA имеет долгосрочную CSS (выживаемость при онкологических заболеваниях), аналогичную при PN с низкой скоростью метастазирования, но немного большей частотой рецидивов по сравнению с PN и CA [25]. Качество имеющихся данных не позволяет сделать окончательные выводы относительно течения заболевания и онкологических результатов для RFA и CA [III].

• Активное наблюдение является альтернативой у пожилых пациентов с серьезной сопутствующей патологией или у пациентов с ожидаемой короткой продолжительностью жизни и солидными опухолями почек размером менее 40 мм. Рост опухолей почек (в среднем 3 мм/год) в большинстве случаев низкий, а прогрессирование до появления метастазов отмечается у 1% -2% [26]. Почечная биопсия рекомендуется для высокоточного отбора пациентов для активного наблюдения [III] [3, 4].

T2 опухоли (>7 cм)

Лапароскопическая RN является предпочтительным вариантом лечения.

Местно-распространенный RCC (T3 and T4)

• Открытая RN остается стандартом терапии, хотя можно рассмотреть лапароскопический подход.

• Адреналэктомия (удаление надпочечника) или обширная диссекция лимфатических узлов не рекомендуются, если абдоминальная КТ не обнаруживает доказательств явного поражения надпочечников или лимфатических узлов [27].

• Данные о ведении пациентов с опухолевыми венозными тромбозами основаны на ретроспективных исследованиях со значительными возможными рисками наличия системных погрешностей и искажений. Резекция венозных тромбозов является достаточно сложной и связана с высоким риском осложнений. Необходимо учитывать хирургическое вмешательство, но наиболее эффективный подход остается дискутабельным, а результат зависит от уровня опухолевого тромба [III].

• В настоящее время нет доказательств, полученных из рандомизированных исследований III фазы, что адъювантная терапия имеет положительный эффект в плане выживаемости или продлевает выживаемость без признаков заболевания (DFS). Несколько RCTs по изучению адъювантной терапии сунитинибом (sunitinib) , сорафенибом (sorafenib), пазопанибом (pazopanib), акситинибом (axitinib) и эверолимусом (everolimus) продолжаются. Данные большого исследования адъювантной терапии сунитинибом в сравнении с сорафенибом и плацебо, были сообщены в 2015 году (ASSURE) после промежуточного анализа, проведенного с 62%-ной информацией. Результаты не продемонстрировали существенных различий в DFS или общей выживаемости (OS) между экспериментальными группами и плацебо [28]. Тем не менее, недавний пресс-релиз объявил, что исследование S-TRAC, сравнивающее сунитиниб с плацебо при локализованных RCC с высоким риском, достигло своей первичной конечной точки. Роль сунитиниба в качестве адъювантной терапии все еще обсуждается. Неоадъювантные подходы являются экспериментальными и не должны предлагаться вне клинических испытаний.

• Попытка уменьшить размеры венозных опухолевых тромбов с помощью системной целевой терапии не может быть рекомендована.

Ведение пациентов с наличием метастазов

Роль хирургического лечения и местной терапии.

○ В эпоху иммунотерапии циторедуктивную нефрэктомию рекомендовали пациентам с хорошим PS [I, A] [29]. Будет ли эта рекомендация актуальной в настоящее время, изучается в двух проспективных исследованиях. В рутинной практике циторедуктивная нефрэктомия рекомендуется:

- пациентам с хорошим PS и крупными первичными опухолями с ограниченными объемами метастатического заболевания;

- пациентами с выраженными клиническими симптомами первичной опухоли.

Циторедуктивная нефрэктомия не рекомендуется у пациентов с плохим PS [III, B].

○ После комплексного многодисциплинарного анализа для отдельных пациентов может быть рассмотрена и проведена метастазэктомия и другие местные методы лечения, включая тотальную лучевую терапию головного мозга (WBRT), традиционную лучевую терапию, стереотаксическую радиохирургию (SRS), стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT), радиотерапию «кибер-нож» и гипофракционированную лучевую терапию. Недавний систематический обзор 16 исследований, включавших 2350 пациентов, был направлен на выявление базы фактических данных для местных стратегий лечения метастазов при RCC [25]. Результаты последовательно указывают на пользу полной метастазэктомии для OS и CSS. После метастазэктомии не рекомендуется проводить системное лечение.

○ Нет общих указаний относительно того, следует ли направлять пациента для местного лечения метастазов. Отбор пациентов должен обсуждаться в многодисциплинарной группе. Хороший PS, одиночные или олиго метастазы, метахронное заболевание с периодом без заболевания > 2 года, отсутствие прогрессирования при проведении системной терапии, низкая или средняя дифференцировка по Фурману и полная резекция были связаны с благоприятным исходом после местного лечения метастазов при RCC.

Системная терапия

Алгоритм системной терапии mRCC представлен на рисунке 1. Рекомендации в основном касаются гистологии светлых клеток, так как большинство опорных исследований было выполнено в этом гистологическом подтипе. Кроме того, рекомендации будут отличаться в зависимости от стратификации риска (см. выше). Время начала системной терапии не определено четко. Поскольку некоторые RCCs имеют очень индолентное течение, следует рассмотреть период наблюдения до начала лечения, особенно у пациентов с ограниченной опухолевой нагрузкой и несколькими симптомами. Действительно, результаты пациентов, которые перешли к активному действующему веществу после кратковременного лечения плацебо в рамках плацебо контролируемых исследований III фазы, опосредованно поддерживают этот вывод [II, C]. Безопасность наблюдений была также предложена ретроспективными и проспективными исследованиями.

cancer renal r 11

 cancer renal r 111Терапия первой линии пациентов с хорошим или промежуточным прогнозом.

• Три схемы терапии продемонстрировали эффективность в основных исследованиях III фазы: бевацизумаб (в сочетании с интерфероном), сунитиниб и пазопаниб [30-32]. Все три препарата были зарегистрированы на основе данных об улучшении выживаемости без прогрессирования (PFS) по сравнению с интерфероном или плацебо. Недавно в большом исследовании III фазы было показано, что пазопаниб не уступает по эффективности сунитинибу [33]. Эффективность применения сунитиниба и пазопаниба подтверждена данными широкомасштабных доказательных исследований. Эти два ингибитора тирозинкиназы (TKIs) в настоящее время являются наиболее часто используемыми. Учитывая все опубликованные исследования, уровень рекомендаций считается [I, A] для всех трех режимов.

• Сорафениб [II, B], высокодозовый интерлейкин-2 [III, C] и низкодозовый интерферон в сочетании с бевацизумабом [III, A] являются альтернативными вариантами.

• Монотерапия интерфероном-альфа, являющимся более слабым звеном из трех RCTs, больше не должен рассматриваться как стандартный вариант [I, D]. В настоящее время нет доказательств того, что новые ингибиторы контрольных точек должны использоваться в первой линии, хотя в многочисленных текущих исследованиях исследуется их роль как монотерапии, так и в комбинации (с ингибиторами VEGF или другими ингибиторами контрольной точки).

• Интересно, что совсем недавно, кабозантиниб (cabozantinib), как было заявлено, продемонстрировал лучшую эффективность, чем сунитиниб в рандомизированном исследовании фазы 2. Если эти результаты будут подтверждены, роль кабозатиниба в условиях первой линии терапии необходимо будет оценить.

Терапия первой линии пациентов с плохим прогнозом.

• Темсиролимус (Temsirolimus) в настоящее время является единственным препаратом, испытанным в III фазе клинических исследований, демонстрирующим доказательства эффективности у этой популяции пациентов [II, A] [34]. Основное исследование продемонстрировало улучшение ОS по сравнению с интерфероном или комбинацией темсиролимуса и интерферона.

• Основываясь на анализе подгрупп в ходе основного исследования, а также на программах расширенного доступа, можно сделать вывод, что сунитиниб - еще один разумный вариант в этой ситуации [II, B]. Сорафениб, а также пазопаниб (основываясь на программах расширенного доступа или данных доказательных исследований) являются другими возможными альтернативами [III, B].

• Нет четких рекомендаций относительно того, следует ли использовать темсиролимус или TKIs у пациентов с низким риском, хотя TKIs достаточно широко используются у пациентов с хорошим PS (мнение экспертов). Преимущество использования TKI в этой ситуации будет заключаться в использовании рекомендаций второй линии ниже, так как некоторые пациенты в исследованиях второй линии терапии входили в плохую прогностическую группу.

• Ясно, что для некоторых пациентов с плохим прогнозом, рациональная поддерживающая терапия остается единственным подходящим вариантом лечения.

Терапия второй линии

• Свидетельство о том, что TKI достаточно эффективны (после цитокинов) было доказано на примере сорафениба ) [I, A], пазопаниба [II, A] и, в последнее время, акситиниба [II, A] [32, 35, 36]. Сунитиниб также эффективен - это положение [III, A]. Однако, поскольку VEGF-направленная терапия в настоящее время является стандартом первой линии лечения, количество пациентов, получающих цитокины, уменьшается.

• После терапии первой линии с помощью VEGF-направленной терапии,

○ Активениб [II, B] и эверолимус [II, B] достаточно активны [36, 37]. Оба препарата продемонстрировали значительное улучшение PFS по сравнению с сорафенибом (или акситинибом) или плацебо (или эверолимусом).

○ Основываясь на недавних исследованиях III фазы, сорафениб также можно использовать как вариант терапии [III, B].

• Тем не менее, лечение второй линии в последнее время было существенно изменено после отчета двух больших исследований, показывающих улучшение ОS на терапии ниволумабом [ингибитор рецептора PD-1 (антипрограммируемой клеточной смерти)] и кабозантинибом [ 38-40] в сравнении с эверолимусом. Оба испытания показали очень значительное улучшение в отношении OS и частоты ответа, в то время как PFS была улучшена только в исследовании с кабозантинибом . В обоих исследованиях пациентов можно было лечить после применения одного или двух TKIs.

• Очевидно, что доступность этих двух препаратов, по-прежнему, очень ограничена, и следует различать несколько ситуаций:

○ Доступен только ниволюмаб: следует рекомендовать [I, A; Величина шкалы ESMO по шкале клинической пользы (MCBS) v1.0: 5].

○ В наличии имеются ниволумаб и кабозантниниб: рекомендуется любой из них препарат [I, A; Оценка ESMO-MCBS v1.0: 5 (nivolu mab)]

○ Ни один из этих препаратов не доступен: можно использовать либо эверолимус [II, B], либо акситиниб [II, B].

• Следует отметить, что комбинация ленватиниб и эверолимус была повторно одобрена FDA на основании рандомизированного исследования 150 пациентов, продемонстрировавшего преимущества PFS и OS по сравнению с монотерапией эверолимусом [41]. Недавно в Европе CHMP (Комитет по лекарственным продуктам для людей) дал положительное заключение по этой комбинации. Однако, исходя из размера этого исследования, эта комбинация на данном этапе не может быть добавлена ​​к действующим европейским руководящим принципам.

• Наконец, оптимальная продолжительность лечения, особенно для ниволумаба, остается под вопросом, так же как и польза лечения после прогрессирования.

Терапия третьей линии

Там, где это возможно, после лечения препаратами второй линии рекомендуется регистрировать пациентов в клинических испытаниях. Однако, основываясь на недавних исследованиях с ниволумабом и кабозантинибом, следует определить различные ситуации:

• У пациентов, уже получавших два TKI, рекомендуется использовать ниволумаб или кабозантиниб [II, A]. Если ни один из этих препаратов недоступен, эверолимус остается стандартным вариантом [II, B].

• У пациентов, ранее получавших один TKI и ниволумаб, рекомендуется кабозантиниб, если возможно [V, A]. При отсутствии кабозантиниба, можно применять либо эверолимус, либо акситиниб [IV, C].

• У пациентов, ранее получавших один TKI и кабозантиниб, рекомендуется ниволюмаб [V, A] и либо everolimus, либо акситиниб остаются приемлемым вариантом [V, B].

• У пациентов, ранее получавших VEGF-направленную терапию и ингибитор mTOR, сорафениб [II, B] продемонстрировал достаточную эффективность [42]. Кроме того, ниволумаб или кабозантиниб могут быть рекомендованы в этой установке [V, A]. Наконец, другой вариант TKI или повторное назначение того же TKI рассматривается как вариант [IV, B].

Лечение метастатического заболевания с не светлоклеточной гистологией.
Для этих пациентов настоятельно рекомендуется записаться в специально разработанные клинические испытания. Однако недавно были опубликованы небольшие проспективные исследования, а также анализ подгрупп в более крупных исследованиях [43-45]. В этих испытаниях сравнивали сунитиниб и эверолимус, и в каждом исследованнии существует тенденция в пользу сунитиниба. Кроме того, некоторые рекомендации могут быть предоставлены в соответствии с результатами расширенных программ доступа к сунитинибу и сорафенибу, небольших ретроспективных исследований и подгруппового анализа регистрационного исследования темсиролимуса. В целом, сунитиниб обладает наиболее выраженной эффективностью [II, B]. Эти исследования также предполагают, что пациенты с не светлоклеточной гистологией могут получать пользу от применения эверолимуса [III, B], сорафениба, пазопаниба или темриолимуса [III, B]. Однако в большинстве из этих исследований регистрировались только пациенты с папиллярными и хромофобными опухолями. В отсутствие проспективных данных, генетические соображения могут влиять на решения в отношении лечения: в опухолях папиллярного типа 1 сообщалось о активации пути c-MET. В настоящее время изучаются новые агенты, ингибирующие рецептор cMET. Однако, как было показано, c-MET-рецептор и VEGF-рецептор взаимодействуют, т.е. ингибиторы VEGF могут быть разумным выбором. Точно так же нет доказательств оптимального лечения папиллярного типа 2, который характеризуется инактивацией гена фумарат-гидратазы, накоплением фумарата и усилением HIF- регуляции. Опять же, ингибиторы VEGF можно рассматривать в этом контексте. Пациенты с хромофобным RCC могут получать пользу от ингибиторов mTOR, так как показано, что мутация на хромосоме 7 приводит к потере гена фолликулина с повышением регуляции mTOR. Наконец, сообщалось, что канальцевые опухоли (а также медуллярные карциномы) больше ведут себя как агрессивные уротелиальные опухоли, а не RCCs, и поэтому их можно рассматривать на предмет химиотерапии. Ни одна из этих «генетических» рекомендаций не может быть классифицирована, так как данные ограничены, и нет четкой рекомендации по лечению для этих подгрупп с четко выраженной биологией.

Роль радиотерапии и бисфосфонатов

Спектр радиочувствительности при RCC широк, RCC не является радиорезистентным заболеванием. Показано, что лучевая терапия обеспечивает видимое облегчение симптомов и местный контроль при RCC в зависимости от дозы облучения [46]. Существует обоснование с новыми данными, свидетельствующими о том, что кажущаяся радиорезистентность RCC может быть преодолена благодаря церамидному пути с использованием более высоких доз на фракцию, обычно получаемых с помощью новых высокоточных методов лучевой терапии, таких как SBRT [IV, B] [47]. Это может использоваться во многих различных клинических ситуациях, особенно для неоперабельных местных рецидивов или олигометастатических заболеваний.

• В настоящее время нет доказательств использования радиотерапии в условиях неоадъювантной или адъювантной терапии. Это основано на четырех негативных «старых» исследованиях с двумя неоадъювантными и двумя адъювантными схемами терапии. Несмотря на то, что они были рандомизированными испытаниями, существует несколько основных ограничений в разработке и методологии исследования, которые включали неправильный выбор случаев, субтерапевтические режимы радиотерапии и недостаточное количество пациентов. Кроме того, терапевтические осложнения были существенно высоки, и тогда применявшиеся методы лучевой терапии были заменены улучшенными современными методами облучения, такими как лучевая терапия с модулированной интенсивностью или SBRT [II, D].

• Лучевая терапия может использоваться для лечения неоперабельных местных или рецидивирующих заболеваний с целью улучшения локального контроля. Для пациентов, у которых операция не может быть выполнена из-за плохого PS или неподходящего клинического состояния, лучевая терапия может быть альтернативой, если другие местные методы лечения, такие как радиоабляция, не подходят. Современные методы визуальной лучевой терапии необходимы для обеспечения возможности доставки высокой биологической дозы, такой как дуговая терапия с объемной модуляцией (VMAT) или SBRT [IV, B]. Как обсуждалось ранее, появляется новая роль для его использования в синхронном или метахронном развитии олигометастатического заболевания mRCC, олигопрогресса или в смешанных сценариях ответа с иммуно- или таргетной терапией [IV, B].

• Лучевая терапия - эффективное лечение для устранения местного и симптоматического заболевания mRCC или для предотвращения прогрессирования метастатического заболевания в критических локусах: кости, головной мозг [I, A]. В плане симптоматического метастазирования в кости локальная лучевая терапия (как в виде отдельной фракции, так и в виде фракционированного курса) может обеспечить хорошее облегчение симптомов в 2/3 случаев с полными симптоматическими ответами до 20-25% [1, A].

• Для управления компрессией спинного мозга амбулаторный статус при диагностике и ограниченном метастатическом заболевании является благоприятным прогностическим фактором у тех пациентов, которые могут проходить хирургическое вмешательство. Использование ранней хирургии и послеоперационной лучевой терапии, как было сообщено в рандомизированном исследовании, улучшило выживаемость и сохраняло на более длительное время способность передвигаться по сравнению только с облучением [48-50] [1, A].

• При лечении пациентов с mRCC с метастазами в мозг, использование кортикостероидов может обеспечить эффективное временное облегчение симптомов со стороны головного мозга. WBRT между 20 и 30 Гр в 4-10 фракциях, соответственно, эффективна для контроля за симптоматикой [II, B]. Большинство исследований в плане метастазирования в головной мозг включают лишь небольшую часть случаев RCC [48-50]. С использованием SRS, доставляющим более высокие дозы на фракцию, результаты ответа при mRCC не отличаются от других твердых опухолей. Для подгруппы пациентов с хорошим прогнозом с одним неоперабельным метастазом в головной мозг следует рассмотреть SRSв комбинации с WBRT или без него [II, A]. Существует меньше сообщений о поздней когнитивной дисфункции с использованием только SRS по сравнению с комбинированной терапией [II, A]. Рекомендован адекватный контроль метастазов в головном мозге до начала анти- VEGF терапии (экспертное мнение).

Многопрофильное ведение необходимо для оптимизации лечения пациентов с mRCC, страдающих от костных метастазов. Этот подход необходимо индивидуализировать с учетом степени метастазирования в кости, местоположения метастазов и потенциальных последствий (см. выше разделы о лучевой терапии и компрессии спинного мозга). Было показано, что при распространенном метастазировании mRCC терапия бисфосфонатом - золедроновой кислотой - значительно уменьшает количество костных осложнений (SREs) у пациентов и увеличивает время до первого SRE [51]. Деносумаб (Denosumab) является синтетическим ингибитором RANK-лиганда, который может иметь больший эффект, поскольку он способен достигать всех участков в кости (являясь циркулирующим антителом), по сравнению с бисфосфонатами, которые имеют большую тропность к участкам активного ремоделирования кости. Деносумаб был изучен в рандомизированном исследовании как препарат, способный продлить время до первого SRE на 4,3 месяца и продемострировал эффективность не ниже, чем эффективность золедроновой кислоты [52]. Кроме того, деносумаб имеет удобство подкожного введения без необходимости в почечном мониторинге или корректировке дозы [I, A]. Следует начинать «костную таргетную» терапию либо золедроновой кислотой, либо деносумабом у пациентов с mRCC с разумной ожидаемой продолжительностью жизни и с обширными костными метастазами, взвешивая потенциальные выгоды лечения (предполагаемая выгода в отношении ОS) с потенциальным вредом (риск остеонекроза нижней челюсти) [см. II, A]. Дальнейшие исследования продолжаются.

vista vstavki cancer gastric 2

Персонализированная медицина

В этом аспекте болезни необходимы дополнительные исследования для идентификации молекулярных маркеров, которые могут привести к достижениям в персонализированной медицине.

Оценка ответа, последующее наблюдение, долгосрочные последствия и выживаемость

До сих пор нет доказательств того, что раннее лечение метастазов приводит к лучшему результату по сравнению с отсроченным лечением. В целом нет никаких доказательств того, что какой-либо конкретный протокол последующего наблюдения влияет на исход при раннем RCC. Стандартных рекомендаций для последующих действий при распространенной RCC также не существует. Последующая схема терапии локализованной RCC после операции должна зависеть от терапевтических возможностей при рецидиве. КТ сканирование грудной клетки и брюшной полости регулярно проводится с временными интервалами, зависящими от факторов риска. Рекомендуется проводить КТ каждые 3-6 месяцев у пациентов с высоким риском в течение первых 2 лет, в то время как ежегодная КТ, вероятно, достаточна для пациентов с низким риском (мнение экспертов). Долгосрочное наблюдение предлагается в некоторых учреждениях из-за возможности позднего рецидива, но его польза никогда не была продемонстрирована. Во время системной терапии у пациентов с mRCC следует рекомендовать схемы последующего 2-4-месячного наблюдения с КТ для определения реакции и резистентности. Хотя критерии не являются совершенными, критерии RECIST (критерии оценки ответа в твердых опухолях) остаются наиболее часто используемым методом оценки эффективности терапии. Тем не менее, в случае прогрессирования (по определению RECIST) нет клинических доказательств того, что прогрессирование является клинически достоверным и требует прерывания лечения или его модификации.

Методология

Эти руководящие принципы клинической практики были разработаны в соответствии со стандартными рабочими процедурами ESMO для разработки руководящих принципов клинической практики, www.esmo.org/Guidelines/ESMOGuidelines-Methodology. Авторы выбрали соответствующую литературу. ESMO-MCBS v1.0 [53] использовалась для расчета баллов за новые методы лечения / показания, одобренные EMA с 1 января 2016 года. Уровни доказательности и оценки Рекомендаций были применены с использованием системы Levels of evidence and grades of recommendation (adapted from the Infectious Diseases Society of America–United States Public Health
Service Grading Systema) [54]. Заявления без оценки были признаны обоснованной стандартной клинической практикой экспертами и профессорско-преподавательским составом ESMO. Эта рукопись была подвергнута анонимному рецензированию.

Ссылки:

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 7–30.
2. Chow WH, Dong LM, Devesa SS. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol 2010; 7: 245–257.
3. Volpe A, Kachura JR, Geddie WR et al. Techniques, safety and accuracy of sampling of renal tumors by fine needle aspiration and core biopsy. J Urol 2007; 178: 379–386.
4. Marconi L, Dabestani S, Lam TB et al. Systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy of percutaneous renal tumour biopsy. Eur Urol 2016; 69: 660–673.
5. Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA et al. The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-part A: renal, penile, and testicular tumours. Eur Urol 2016; 70: 93–105.
6. Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1490–1504.
7. Brugarolas J. Molecular genetics of clear-cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014; 32: 1968–1976.
8. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012; 366: 883–892.
9. Gerlinger M, Horswell S, Larkin J et al. Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing. Nat Genet 2014; 46: 225–233.
10. Hakimi AA, Ostrovnaya I, Reva B et al. Adverse outcomes in clear cell renal cell carcinoma with mutations of 3p21 epigenetic regulators BAP1 and SETD2: a report by MSKCC and the KIRC TCGA research network. Clin Cancer Res 2013; 19: 3259–3267.
11. Hakimi AA, Pham CG, Hsieh JJ. A clear picture of renal cell carcinoma. Nat Genet 2013; 45: 849–850.
12. Voss MH, Hakimi AA, Pham CG et al. Tumor genetic analyses of patients with metastatic renal cell carcinoma and extended benefit from mTOR inhibitor therapy. Clin Cancer Res 2014; 20: 1955–1964.
13. Cancer Genome Atlas Research NetworkLinehan WM, Spellman PT et al. Comprehensive molecular characterization of papillary renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2016; 374: 135–145.
14. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 97: 1663–1671.
15. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001; 19: 1649–1657.
16. Sun M, Shariat SF, Cheng C et al. Prognostic factors and predictive models in renal cell carcinoma: a contemporary review. Eur Urol 2011; 60: 644–661.
17. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2530–2540.
18. Motzer RJ, Escudier B, Bukowski R et al. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013; 108: 2470–2477.
19. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27: 5794–5799.
20. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013; 14: 141–148.
21. Ko JJ, Xie W, Kroeger N et al. The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic tool in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with first-line targeted therapy: a populationbased study. Lancet Oncol 2015; 16: 293–300.
22. Jones J, Otu H, Spentzos D et al. Gene signatures of progression and metastasis in renal cell cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: 5730–5739.
23. Rini B, Goddard A, Knezevic D et al. A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma: development and validation studies. Lancet Oncol 2015; 16: 676–685.
24. MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. Systematic review of oncological outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol 2012; 61: 972–993.
25. Dabestani S, Marconi L, Hofmann F et al. Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review. Lancet Oncol 2014; 15: e549–e561.
26. Jewett MA, Mattar K, Basiuk J et al. Active surveillance of small renal masses: progression patterns of early stage kidney cancer. Eur Urol 2011; 60: 39–44.
27. Bekema HJ, MacLennan S, Imamura M et al. Systematic review of adrenalectomy and lymph node dissection in locally advanced renal cell carcinoma. Eur Urol 2013; 64: 799–810.
28. Haas NB, Manola J, Uzzo RG et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016; 387: 2008–2016.
29. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071–1076.
30. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111.
31. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–124.
32. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068.
33. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722–731.
34. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–2281.
35. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–134.
36. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1931–1939.
37. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–456.
38. Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373: 1814–1823.
39. Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 917–927.
40. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373: 1803–1813.
41. Motzer RJ, Hutson TE, Glen H et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1473–1482.
42. Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 286–296.
43. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014; 32: 2765–2772.
44. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T et al. Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, open-label, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 378–388.
45. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L et al. Everolimus versus sunitinib prospective evaluation in metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ESPN): a randomized multicenter phase 2 trial. Eur Urol 2016; 69: 866–874.
46. Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In Eisen T, Christmas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer, Vol 15. Oxford: Informa UK Ltd 2007; 191–201. ISBN 10-1-84184-604-X.
47. De Meerleer G, Khoo V, Escudier B et al. Radiotherapy for renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2014; 15: e170–e177.
48. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366: 643–648.
49. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665–1672.
50. Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011; 29: 134–141.
51. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132.
52. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613–2621.
53. Cherny NI, Sullivan R, Dafni U et al. A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 2015; 26: 1547–1573.
54. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.