Клинический случай. Повторное лечение бендамустином-бортезомибом-дексаметазоном у пациента с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Claudio Cerchione, Davide Nappi, Maria Di Perna, Irene Zacheo, Anna Emanuele Pareto, Marco Picardi, Lucio Catalano, and Fabrizio Pane

Hematology, University Federico II, Via Pansini 5, 80131 Napoli, Italy

Сокращение:

IMIDs (Immunomodulatory drugs) -  Иммуномодуляторы; 
ASCT (Autologous Stem Cell Transplantation) - Трансплантация аутологичных стволовых клеток

Aннотация
Клиническое лечение рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы (ррММ) и правильный выбор наиболее подходящей терапии у ослабленных пациентов, предварительно пролеченных высокими дозами препаратов, представляют собой серьезные клинические проблемы для практикующих врачей. На поздних стадиях заболевания выбор доступных методов лечения становится очень ограниченным, и повторное лечение ранее принятой и эффективной схемой терапии может быть достаточно эффективным вариантом. В этом отчете описывается клиническая история пациента, резистентного к бортезомибу и IMIDs, получившего  на предыдущих этапах 9 линий терапии, и  для которого повторное лечение бендамустином приводило к стабильному течению заболевания с хорошим качеством жизни.

1.Введение
При продвинутой стадии множественной миеломы выбор лечения может быть затруднен, так как возможные варианты терапии со временем уменьшаются. Как новые комбинации ранее использованных препаратов, так и повторное лечение ранее принятой и эффективной схемой терапии могут быть приняты во внимание у пациентов, которые демонстрируют стойкую чувствительность к химиотерапевтическим препаратам. В этом отчете описывается случай пациента с тяжелой формой заболевания, резистентного к бортезомибу и IMIDs, с видимым клиническим эффектом после повторного лечения бендамустином.

2. Презентация случая
Мужчина, 67 лет с диагнозом множественной миеломы (IgG λ IIIA стадии), обратился за помощью в клинику в 2009 г. При постановке диагноза проводился FISH-анализ, продемонстрировавший отрицательные результаты для наиболее частых изменений (t (11; 14), t (4; 14), del13q и del17p). Первая линия терапии была представлена 7 циклами талидомида-дексаметазона (ТД) с последующей лучевой терапией на Т2. В марте 2010 года с помощью МРТ были обнаружены множественные очаги цервикального и дорзального остеолитического поражения позвоночника. Вторую линию терапии бортезомибом-десаметазоном (VD) вместе с золедроновой кислотой проводили в течение 5 циклов, получив частичный ответ. Первая ASCT, которой предшествовал режим тиотепа/мелфалан, была выполнена в декабре 2010 года, что привело к частичному ответу. После периода стабильного клинического состояния, в апреле 2011 года прогрессирование заболевания было подтверждено ростом моноклонального компонента (sMC) в сыворотке: пациент получил 4 курса терапии по схеме леналидомид-дексаметазон (RD), но болезнь прогрессировала. Комбинация мелфалан-леналидомид-дексаметазон (MRD) проводилась в течение 3-х циклов в сентябре 2011 года, после чего опять было констатировано прогрессирование заболевания, определяемое увеличением sMC. В то же время ПЭТ/КТ, проведенная с целью диагностики причины выраженного болевого синдрома в шейном отделе позвоночника, выявила множественные остеолитические поражения: наиболее опасный очаг обнаружен в С2, лечился томотерапией (всего 40 Гр). Были проведены 2 цикла терапии по схеме циклофосфамид-доксорубицин-дексаметазон (CED), но течение заболевания характеризовалось как рефрактерное. Следующим этапом выбор был сделан в пользу режима бендамустин-бортезомиб-дексаметазон (BVD) (бендамустин 90 мг/кв.м в дни 1 и 2, бортезомиб 1,3 мг/кв.м в дни 1, 4, 8 и 11, дексаметазон 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 и пегфилграстим 6 мг в день + 4) (2, 3 и 4) в течение 6 циклов, что привело к частичному ответу. Затем последовала вторая ASCT, которой предшествовал режим тиотепа/мелфалан. В феврале 2014 года наблюдался дальнейший рост sMC, что опять предполагало прогрессирование заболевания, и пациенту было назначено лечение по схеме бортезомиб-леналидомид-дексаметазон (VRD) в течение 6 циклов с конечным результатом в виде прогрессирования заболевания. В ноябре 2014 года, ввиду прогрессирования заболевания, подтвержденного также ПЭТ/КТ (таблица 1), даже с учетом сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, повторное лечение BVD было выбрано в качестве десятой линии терапии. Пациент перешел в стадию стабильного статуса течения болезни. Лечение хорошо переносилось: единственными токсическими проявлениями были анемия 2-й степени и тромбоцитопения 3-й степени, в то время как тяжелая нейтропения эффективно предотвращалась профилактикой пегфилграстимом (6 мг в день + 4 - каждого курса). Никаких внегематологических побочных эффектов выявлено не было.

hemat bukletr 5

Table patients history
В связи с дальнейшим ростом sMC в декабре 2015 года было предпринято 4 курса помалидомид-дексаметазон с паллиативным намерением, но пациент умер в июле 2016 года.

3. Обсуждение
После появления ингибиторов протеасом, международные клинические руководства рекомендуют их в качестве первой линии терапии как у пациентов, которым назначаются ASCT, так и у пациентов, которым не может быть выполнена ASCT. Однако, выбор и назначение правильной терапии для пациента с ррMM, все еще остается сложной задачей для гематолога, так как после множественных рецидивов доступные терапевтические варианты достаточно скудны. Общепринятая стратегия заключается в повторной терапии теми же молекулами, которые использовались ранее, с выбором в пользу тех, которые показали наилучший ответ, или рассматриваются новые комбинации лекарственных средств, даже если в предыдущих введениях отдельные препараты оказались неэффективными в виде монотерапии [4-9].
Эта стратегия представляется особенно успешной у пациентов, которые проявляют стойкую хемочувствительность, как и в нашем случае у пациента, продемонстрировавшего общую выживаемость дольше 7 лет, что можно считать впечатляющим результатом у 67-летнего пациента с диагнозом ММ.
Бендамустин является хорошо переносимым агентом с двойным механизмом действия (алкилирующей и антиметаболитной активностью), с доказанной эффективностью в лечении рецидивирующих/рефрактерных [10, 11] и недавно диагностированных множественных миелом [12, 13], и в случаях рецидивирующего/рефрактерного течения заболевания [14-19]. При ррMM он может использоваться в качестве монотерапии (в сочетании с дексаметазоном), но синергический эффект был продемонстрирован при комбинации с бортезомибом.
Бендамустин продемонстрировал значительную эффективность также у пациентов, резистентных к бортезомибу и IMID, или у пациентов с рецидивами после однократной или повторной ASCT, что также демонстрирует эффективную возможность в качестве увеличения шансов для ASCT [10]. Насколько нам известно, повторная терапия BVD рецидивирующей/рефрактерной формы ММ до сих пор не консолидирована, но, как и в нашем случае, ее можно считать эффективным выбором у пациентов с тяжелой формой течения заболевания в качестве достойной паллиативной терапии, обеспечивающей хорошее качество жизни.

Конкурирующие интересы
Авторы заявили, что конкурирующих интересов нет.

hemat bukletr 6

Ссылки

1. M. Engelhardt, E. Terpos, M. Kleber et al., “European myeloma network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma,” Haematologica, vol. 99, no. 2, pp. 232–242, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
2. K. C. Anderson, M. Alsina, D. Atanackovic et al., “NCCN guidelines insights: multiple myeloma, version 3. 2016,” Journal of the National Comprehensive Cancer Network, vol. 14, no. 4, pp. 389–400, 2016. View at Google Scholar
3. G. Barosi, G. Merlini, A. Billio et al., “SIE, SIES, GITMO evidence-based guidelines on novel agents (thalidomide, bortezomib, and lenalidomide) in the treatment of multiple myeloma,” Annals of Hematology, vol. 91, no. 6, pp. 875–888, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
4. A. K. Stewart and A. Palumbo, “Treatment of relapsed multiple myeloma,” The New England Journal of Medicine, vol. 372, no. 18, pp. 1774–1775, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar A. K. Nooka, E. Kastritis, M. A. Dimopoulos, and S. Lonial, “Treatment options for relapsed and refractory multiple myeloma,” Blood, vol. 125, no. 20, pp. 3085–3099, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
5. A. K. Nooka, E. Kastritis, M. A. Dimopoulos, and S. Lonial, “Treatment options for relapsed and refractory multiple myeloma,” Blood, vol. 125, no. 20, pp. 3085–3099, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
6. J. Bladé, L. Rosiñol, and C. Fernández de Larrea, “How I treat relapsed myeloma,” Blood, vol. 125, no. 10, pp. 1532–1540, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
7. P. G. Richardson, W. Xie, S. Jagannath et al., “A phase 2 trial of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory myeloma,” Blood, vol. 123, no. 10, pp. 1461–1469, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
8. C. Cerchione, M. Lucignano, F. Pane, and L. Catalano, “Salvage therapy with pegylated liposomial doxorubicin-based regimen in relapsed/refractory multiple myeloma: comments to the article by Romano et al,” European Journal of Haematology, vol. 96, no. 5, p. 544, 2016. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
9. C. Cerchione, L. Catalano, A. E. Pareto, M. Picardi, and F. Pane, “Pegfilgrastim in primary prophylaxis of febrile neutropenia during chemotherapy of relapsed and refractory multiple myeloma: a real-life experience,” Supportive Care in Cancer, vol. 23, no. 2, pp. 301–302, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
10. C. Cerchione, L. Catalano, A. E. Pareto et al., “Bendamustine in the management of relapsed and refractory multiple myeloma: a regional real-life experience,” Hematologica, vol. 100, supplement 1, 2015. View at Google Scholar
11. S. Lentzsch, “Bendamustine: the remedy that came in from the cold,” Blood, vol. 123, no. 7, pp. 948–950, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
12. M. Gentile, E. Vigna, A. G. Recchia et al., “Bendamustine in multiple myeloma,” European Journal of Haematology, vol. 95, no. 5, pp. 377–388, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
13. W. Pönisch, M. Andrea, I. Wagner et al., “Successful treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma and advanced renal failure using bortezomib in combination with bendamustine and prednisone,” Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, vol. 138, no. 8, pp. 1405–1412, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
14. M.-V. Mateos, A. Orio, L. Rosiñol et al., “Bendamustine, bortezomib and prednisone for the treatment of patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of a prospective phase 2 Spanish/PETHEMA trial,” Haematologica, vol. 100, no. 8, pp. 1096–1102, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
15. R. Fenk, M. Michael, F. Zohren et al., “Escalation therapy with bortezomib, dexamethasone and bendamustine for patients with relapsed or refractory multiple myeloma,” Leukemia and Lymphoma, vol. 48, no. 12, pp. 2345–2351, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
16. G. Damaj, F. Malard, C. Hulin et al., “Efficacy of bendamustine in relapsed/refractory myeloma patients: results from the French compassionate use program,” Leukemia and Lymphoma, vol. 53, no. 4, pp. 632–634, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
17. M. Offidani, L. Corvatta, L. Maracci et al., “Efficacy and tolerability of bendamustine, bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed-refractory multiple myeloma: a phase II study,” Blood Cancer Journal, vol. 3, no. 11, article e162, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
18. H. Ludwig, H. Kasparu, C. Leitgeb et al., “Bendamustine-bortezomib-dexamethasone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma,” Blood, vol. 123, no. 7, pp. 985–991, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
19. P. Rodon, C. Hulin, B. Pegourie et al., “Phase II study of bendamustine, bortezomib and dexamethasone as second-line treatment for elderly patients with multiple myeloma: the Intergroupe Francophone du Myelome 2009-01 trial,” Haematologica, vol. 100, no. 2, pp. e56–e59, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar

https://www.hindawi.com/journals/crihem/2016/6745286/