Новий стандарт комплексної терапії поширеного раку легенів
Joan H. Schiller, M.D.

У 1995 році спільна робоча група по дослідженню недрібноклітинного раку легень опублікувала ландмарк - мета аналіз (аналіз результатів лікування в залежності від вираженості терапевтичної відповіді у визначені терміни лікування), що включав всі рандомізовані дослідження, які порівнювали ефективність хіміотерапії з ефективністю оптимальної терапії супроводу у схемі першої лінії при метастатичному недрібноклітинному раку легенів (НДКРЛ).1 Цей метааналіз не тільки продемострував погані результати у пацієнтів з нелікованим НДКРЛ (5% загальної виживанності протягом 1 року), але також показав, що хіміотерапія на основі препаратів цисплатину може вплинути на природний розвиток цього захворювання (загальна виживаність 15% за 1 рік).

Кілька подальших досліджень з того часу порівнювали різні схеми хіміотерапії з невеликим, але поступовим покращенням показників загальної виживаності. В одному дослідженні 3-ї фази продемонстровано середню загальну виживаність протягом 15,3 місяців в групі пацієнтів з неплоскоклітинною карциномою, які отримували хіміотерапію на основі препаратів платини, після чого – підтримуючий курс пеметрекседом, порівняно з показником у 10,3 місяці в групі пацієнтів, випадково призначених для отримання тільки оптимальної терапії супроводу.2

Можливо, наступний значний прогрес у лікуванні НДКРЛ настав з виявленням мутацій, які "призводять" до розвитку та прогресування раку легені і, тому теоретично є "цільовими", тобто «таргетними».
Незважаючи на те, що підгрупа пацієнтів з наявністю мутацій, «корисних у практичному сенсі» достатньо мала, показано, що показники виживаності без прогресування хвороби є значно кращими серед пацієнтів, які отримували цільову (таргетну) терапію, ніж у тих, хто отримував звичайну хіміотерапію, хоча суттєвих відмінностей у показниках загальної виживанності не спостерігалося3,4. Одною з гіпотез, що зазвичай виникала при аналізі відсутності покращення показників загальної виживаності, був високий «перехресний» показник («кросовер – показник») серед пацієнтів, які не мали відповіді на хіміотерапію.

Наступним проривом у лікуванні НДКРЛ був розвиток інгібіторів імунної контрольної точки - антитіл, які спрямовані на ліганди білка запрограмованої смерті 1 (PD-1). Інгібітори PD-1 та його ліганду PD-L1 ефективні в ряді різновидів раку та поліпшують показники виживання навіть при монотерапії у порівнянні зі звичайною хіміотерапією в другій лінії терапії НДКРЛ.5,6 Інгібітор контрольної точки – пембролізумаб - був схвалений в якості варіанту монотерапії першої лінії через більш високі показники загальної виживаності через 6 місяців, ніж при хіміотерапії серед пацієнтів, у яких не було виявлених мутацій і які мали PD-L1 бал пропорції пухлини (частка пухлинних клітин, що експресують PD-L1 при імуногістохімічному аналізі) у 50 % або більше (коефіцієнт ризику смерті, 0,60; 95% довірчий інтервал [ДІ], 0,41 до 0,89; Р = 0,005).7

У цій доповіді д-р Ганді та його колеги повідомляють про результати дослідження фази 3 для поширеного неплоскоклітинного НДКРЛ без наявності мутацій EGFR або ALK, в якому пацієнтам випадково призначали або стандартну схему хіміотерапії (пеметрексед та препарат платини) плюс плацебо або стандартну схему хіміотерапії та пембролізумаб.Різниця в показниках загальної виживаності протягом 12 місяців спостерігалась на користь групи, що отримувала комбінацію з пембролізумабом (69,2%) порівняно з групою плацебо-комбінації (49,4%), причому відношення щодо ризику смерті - 0,49 (95% ДІ, від 0,38 до 0,64, P <0,001). Цей вражаючий коефіцієнт ризику спостерігався, хоча 41,3% пацієнтів у групі плацебо-комбінації отримували імунотерапію при прогресуванні захворювання. В усіх досліджених підгрупах були виявлені переваги щодо загальної виживаності, виживаності без прогресування захворювання та частоти відповіді на терапію, у тому числі з показником частки пухлини PD-L1 менше 1%.

Чому ці дані заслуговують на увагу? Величина користі є вражаючою, при співвідношенні ризику смерті 0,49 та показнику загальної тривалості життя протягом 12 місяців у 69,2% у групі, що отримувала комбіновану терапію з пембролізумабом (медіану загальної виживаності не було досягнуто). Інша особливість полягає в тому, що ця перевага була виявлена у всіх підгрупах, у тому числі пацієнтів із PD-L1 балом пропорції пухлини менше 1%. Цей аналіз показує, що PD-1- інгібітори можуть бути успішно поєднані з хіміотерапією. Нарешті, вражаючі результати з інгібіторами PD-1 і PD-L1 при цьому та інших видах раку є, мабуть, найбільш примітними, враховуючи відносну невдачу з іншими агентами імунотерапії протягом останніх 30 років для більшості типів пухлин, включаючи НДКРЛ.

Багато питань залишається без відповіді, можливо, найбільш значним з яких є прогнозування того, які пацієнти можуть скористатися імунними інгібіторами контрольної точки. Оцінка PD-L1 балу пропорції пухлини та використання цього показника, здається, є проблематичними; при цьому деякі рандомізовані дослідження демонструють користь тільки починаючи з балів у 50% або більше, а інші - з менше, ніж 1%.5-9 Один з можливих біомаркерів, що впливатиме на прогноз захворювання, - мутаційне навантаження пухлини - також обговорюється в цій доповіді.10 Чи є монотерапія пембролізумабом ефективною і менш токсичною, ніж комбінація трьох препаратів у популяції з рівнем PD-L1 балу пропорції пухлини 50% або більше.7 Ці результати не належать до плоскоклітинних або дрібноклітинних варіантів раку легені, які складають приблизно третину всіх ракових захворювань легень у Сполучених Штатах. Одне з питань, яке не було розглянуто, - це вартість, пов'язана з режимом хіміотерапії та імунотерапії.

Чи є карбоплатин-пеметрексед-пембролізумаб сьогодні стандартною терапією першої лінії для пацієнтів з неплоскоклітинним НДРЛ, які не мають мутацій, що піддаються «таргетній дії»? На мій погляд, так, принаймні для пацієнтів із показником PD-L1 балу пропорції пухлини менше 50% і до тих пір, поки не будуть повідомлені результати додаткових досліджень фази 3 щодо інших імуномодуляторів та інших схем хіміотерапії.

НДКРЛ є жертвою терапевтичного нігілізму, оскільки цей мета-аналіз був представлений більше двох десятиліть тому. Чи зробили ми з того часу клінічно значний прогрес? Абсолютно Просто запитайте будь-якого пацієнта з НДКРЛ, який отримав користь від цих препаратів.

May 31, 2018
N Engl J Med 2018; 378:2135-2137
DOI: 10.1056/NEJMe1804364

Література
1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:899-909.
2. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374:1432-1440.
3. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957.
4. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-2177.
5. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.
6. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123-135.
7. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375:1823-1833.
8. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-2092.
9. Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;376:2415-2426.
10. Hellmann MD, Ciuleanu T-E, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018;378:2093-2104.