Рандомізоване дослідження леналідоміду у монотерапії в порівнянні з леналідомідом в комбінації з ритуксимабом у пацієнтів з рецидивуючою фолікулярною лімфомою:  CALGB 50401 (Альянс)

Джон П. Леонард, Сін-Хо Юнг, Джефрі Джонсон, Бранделін Н. Пітчер, Ненсі Л. Бартлетт, Крісті А. Блум, Майрон Чачман, Джефрі К. Джігвере та Брюс Д. Чесон


Джон П. Леонард, Центр онкологічних захворювань Мейєра, Медичний коледж Вейл Корнелл та Нью-Йоркська пресвітеріанська лікарня, Нью-Йорк; Майрон Чачман, Інститут раку Розвел Парк, Буффало, штат Нью-Йорк; Сін-Хо Юнг, Джефрі Джонсон та Бранделін Н. Пітчер, Центр статистики та даних Альянсу, Університет Дюка, Дарем, штат Північна Кароліна; Ненсі Л. Бартлетт, Школа медицини університету Вашингтона, Сент-Луїс, штат Міссурі; Крісті А. Блум, Медичний центр університету штату Огайо, Колумбус, штат Огайо; Джефрі К. Джігвере, Програма клінічної онкології Грінвілльської громади, Грінвілл, штат Південна Кароліна; Брюс Д. Чесон, лікарня при Університеті Джорджтауну, Вашингтон, округ Колумбія.

Журнал клінічної онкології 33:3635-3640.
© 2015 Американське товариство клінічної онкології
Ідентифікатор цифрового об'єкту (DOI): 10.1200/JCO.2014.59.9258


 АНОТАЦІЯ

Призначення
Леналідомід і ритуксимаб (LR) – це активні діючі речовини, які застосовуються при лікуванні фолікулярної лімфоми (ФЛ). Схеми комбінованого використання раніше не розглядалися у рандомізованих дослідженнях.

Пацієнти та методи
Дослідження за номером 50401 Групи В з дослідження раку та лейкозів (Альянс) – це рандомізоване дослідження ІІ фази, яке полягає у вивченні ритуксимабу (375 мг/м2 щотижня протягом 4 тижнів), леналідоміду (15 мг на добу в дні з 1 до 21 з наступними 7 днями відпочинку в цикл 1, а потім 20 мг на добу в дні з 1 по 21 з наступними 7 днями відпочинку в циклах з 2 до 12) або комбінації леналідоміду і ритуксимабу (LR). Групу, яка отримувала лікування ритуксимабом в монотерапії, було виключено з дослідження у зв'язку з поганим накопиченням. До випадків придатності належать рецидивуюча фолікулярна лімфома та попередня терапія з прийомом ритуксимабу з середнім часом до прогресування захворювання у ≥ 6 місяців від прийому останньої дози. Пацієнтам з високим ризиком тромбозу рекомендований додатковий прийом аспірину або гепарину.

Результати
Лікування проходили дев'яносто один пацієнт (леналідомід, n = 45; LR, n = 46); середній вік пацієнтів становив 63 роки (віковий діапазон від 34 до 89 років), і 58% досліджуваної групи мали від середнього до підвищеного ризику відповідно до Міжнародного прогностичного індексу фолікулярної лімфоми. У групах, які отримували леналідомід та LR, побічні явища 3 – 4 ступеня мали місце у 58% та 53% пацієнтів, при цьому 9% та 11% пацієнтів зазнали наслідків токсичності 4-го ступеня відповідно; побічні явища 3 – 4 ступеня включали нейтропенію (16% та 20% відповідно), втому (9% та 13% відповідно) і тромбоз (16% [n = 7] та 4% [n = 2] відповідно); Р = 0,157). 36% пацієнтів, які отримували леналідомід, і 63% пацієнтів, лікування яких передбачало прийом леналідоміду і ритуксимабу (LR), пройшли 12 циклів. При лікуванні, заснованому на монотерапії леналідомідом, мала місце велика кількість невдалих результатів, зокрема 22% пацієнтів відмовились від лікування через негативний вплив побічних ефектів. Інтенсивність дози в обох досліджуваних групах перевищувала 80%. Загальний коефіцієнт клінічної відповіді становив 53% (20% повної відповіді) і 76% (39% повної відповіді) при прийомі леналідоміду у монотерапії і прийомі LR відповідно (P = 0,029). Перевірка у середині періоду спостереження після 2,5 років показала, що середній час до прогресування захворювання становив 1,1 року при прийомі леналідоміду у монотерапії та 2 роки при прийомі LR (P = 0,0023).

Висновок
Схема прийому леналідоміду і ритуксимабу (LR) при рецидивуючій фолікулярній лімфомі за однакового рівня токсичності виявилася більш результативною, ніж прийом леналідоміду у монотерапії, що зумовлює подальше дослідження такої схеми при неходжкинській В-клітинній лімфомі, у ході якого відбуватиметься додавання принципово нових діючих речовин.


ВСТУП

Незважаючи на високий рівень клінічної відповіді на схеми, що базуються на хіміотерапії, у більшості пацієнтів з індолентною неходжкінською лімфомою (НХЛ) розвивається рецидивуюча або резистентна хвороба, і багато хто кінець кінцем помирає від ускладнень, пов’язаних з лімфомою. Ритуксимаб, моноклональне антитіло, специфічне до CD20 антигену, спочатку отримав схвалення від Управління харчових продуктів та лікарських препаратів США для використання у пацієнтів з рецидивуючою і резистентною фолікулярною лімфомою та низькозлоякісною лімфомою після ключового дослідження за участі 166 пацієнтів, яке продемонструвало об'єктивний коефіцієнт клінічної відповіді у 48% (приблизно 60% при фолікулярній лімфомі), з середнім часом до прогресування захворювання у 12 місяців для учасників дослідження.1 Для пацієнтів з індолентною НХЛ, які спочатку мали клінічну відповідь (у вигляді повної або часткової ремісії з середнім часом до прогресування захворювання у принаймні 6 місяців), а потім вступали у фазу рецидиву після монотерапії ритуксимабом, зазвичай застосовують повторне лікування ритуксимабом у монотерапії або в поєднанні з хіміотерапією.2 Однак до недавнього часу3 ефективність лікування ритуксимабом у монотерапії пацієнтів з рецидивом фолікулярної лімфоми після схем комбінування ритуксимаба і хіміотерапії була недостатньо встановлена, хоча і має клінічне значення.
Один із підходів для посилення ефективності ритуксимабу полягає в застосуванні біологічних препаратів для дослідження потенціалу адитивної або синергетичної активності. До них відносяться цитокіни, інші антитіла, а також імуномодулюючі або проапоптотичні засоби.4-6 Такі схеми комбінування особливо привабливі для пацієнтів та клініцистів, які бажають уникнути токсичності, що є більш типовою для цитотоксичної хіміотерапії, та пропонують альтернативні механізми дії проти стійких до хіміотерапії захворювань. Одним з препаратів, які потенційно можуть посилити ефективність ритуксимабу при НХЛ, є імуномодулюючий препарат леналідомід, потужний похідний від талідомиду препарат з імунною, антиангіогенною та безпосередньо протилімфомною дією.7 Леналідомід продемонстрував протипухлинну активність у лабораторних та клінічних умовах при лімфоїдних злоякісних новоутвореннях.8 При пероральному прийомі з дозуванням не більше 25 мг на добу з 1 до 21 дня 28-денного циклу токсичність спричиняла серед іншого мієлосупресію, висипи та тромбоз.9 Доклінічні дослідження дозволяють припустити, що додавання леналідоміду до ритуксимабу (LR) збільшує протипухлинну ефективність, що забезпечує обґрунтування для подальшої оцінки цієї комбінації у пацієнтів з НХЛ.10
Враховуючи важливість ритуксимабу та перспективність комбінацій на основі ритуксимабу при лікуванні лімфоми, дослідження за номером 50401 Групи В з дослідження раку та лейкозів (Альянс) було розроблено як рандомізоване дослідження ІІ фази, яке полягає у вивченні ритуксимабу у монотерапії, леналідоміду у монотерапії або комбінації леналідоміду і ритуксимабу у пацієнтів з рецидивуючою, нестійкою до ритуксимабу фолікулярною лімфомою. В результаті більш частого звернення до підтримуючої терапії ритуксимабом серед досліджуваної групи пацієнтів на початковому етапі дослідження тих пацієнтів, які отримували виключно ритуксимаб, було виключено з дослідження у зв'язку з поганим накопиченням. У цій статті надається інформація про клінічну активність та безпеку прийому леналідоміду у монотерапії і прийому комбінації леналідоміду і ритуксимабу (LR) при рецидивуючій фолікулярній лімфомі, що створює платформу для подальшої розробки схем лікування В-клітинних НХЛ, ефективних та таких, що добре переносяться, передбачають комбінований прийом біологічних препаратів та не включають хіміотерапію.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Критерії придатності
Придатними вважалися пацієнти, які раніше отримували лікування, та ті, які за результатами місцевого огляду мали гістологічно підтверджену лімфому з клітин центру фолікулу ступенів 1, 2 або 3а за класифікацію ВООЗ. Пацієнти з трансформованою лімфомою не були придатними. Попереднє лікування мало бути засновано на прийомі ритуксимабу у монотерапії, або в поєднанні з хіміотерапією, із середнім часом до прогресування захворювання у ≥ 6 місяців від останньої дози ритуксимабу. Остання схема попереднього лікування не повинна включати ритуксимаб. Серед інших критеріїв включення можна назвати вимірювані прояви хвороби, вік ≥ 18 років та оцінку загального стану онкологічного хворого від 0 до 2 за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи. Необхідні початкові лабораторні значення включали абсолютну кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 1000/μл, кількість тромбоцитів ≥ 75000/μл, сироватковий креатинін ≤ 1,5 Х інституційну верхню межу норми, розрахунковий кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і білірубін у сироватці крові ≤ 2 Х інституційну верхню межу норми.
Ключові критерії виключення – це прийом кортикостероїдів протягом 2 тижнів дослідження, за винятком підтримуючої терапії злоякісного захворювання, радіоімунотерапія протягом 12 місяців до включення в дослідження, відомі ураження ЦНС лімфомою, відома ВІЛ-інфекція і вагітність, що триває (або грудне вигодовування). Пацієнти із злоякісним захворюванням, що активно протікає, за винятком немеланомного раку шкіри, на момент включення в дослідження не були придатними. Також були виключені пацієнти, які в анамнезі мали тромбоз глибоких вен або легеневу емболію за 3 місяці до початку дослідження, тоді як пацієнти, у яких згадані захворювання проявлялися більше ніж за 3 місяці, були придатні до участі в дослідженні, але з рекомендованим проходженням профілактики.

CALGB 5040 LenaRit 1 M1

Мал. 1. Схема розподілу учасників дослідження за номером 50401 Групи В з дослідження раку та лейкозів (потік пацієнтів від включення в дослідження до аналізу).

План вивчення
Спочатку пацієнти були випадковим чином розподілені у пропорції 2:1:1 на три наступних групи лікування: Група А (ритуксимаб у монотерапії), Група В (леналідомід у монотерапії) та Група С (LR; Мал. 1). Після виключення Групи A з дослідження (15 вересня 2007 р., три пацієнти включені в дослідження), пацієнти були випадковим чином розподілені у пропорції 1:1 на групу, що приймала леналідомід у монотерапії, та групу, якій було призначено терапію LR. Жодних факторів стратифікації не було використано.
Ритуксимаб у дозуванні 375 мг/м2 на тиждень вводився внутрішньовенним вливанням у 1, 8, 15 та 22 дні (загалом чотири дози) пацієнтам у Групі А та у 8, 15, 22 та 29 дні (починаючи через тиждень після початку прийому леналідоміду) пацієнтам у Групі С. Медикаментозна підготовка передбачала прийом дифенгидраміну та ацетамінофену. Були використані стандартні швидкості інфузії та застосовані відповідні коригування.
Пацієнтам у Групах В і С леналідомід вводили у початковій дозі 15 мг на добу перорально у дні з 1 до 21 з подальшим періодом відпочинку протягом 7 днів кожні 28 днів. У другому циклі дозу збільшили до 20 мг на добу у дні з 1 до 21 для пацієнтів, яким не потрібна затримка та які відновили свій стан від попереднього токсичного впливу. У третьому та наступних циклах дозу збільшили до 25 мг на добу у дні з 1 до 21 кожного 28-денного циклу із дотриманням аналогічних рекомендацій. За відсутності нестерпного токсичного впливу або прогресування захворювання, леналідомід вводили загалом 12 циклів. Новий цикл терапії міг розпочатися в запланований день 1, якщо АКН становив ≥ 1000/μл, кількість тромбоцитів складала ≥ 50000/μл, виявлялася анемія ≤ 3-го ступеня, будь-які алергічні реакції, пов'язані з леналідомідом, було зведено до ≤ I класу або інший негематологічний токсичний ефект, який міг виникнути в попередньому циклі, було зведено до ≤ 1-го ступеня.

Протокол передбачав припинення прийому ритуксимабу у разі виникнення реакцій гіперчутливості III або IV класів. У випадку мультиформної еритеми ≥ 3-го ступеня пацієнти мали бути відсторонені від протокольної терапії. Зміни дози леналідоміду відбувалися з ряду причин кроком у 5 мг. Зменшення дози леналідоміду кроком менше 5 мг не припускалося. Терапія леналідомідом відкладалася у випадку нейтропенії ≥ 3-го ступеня у 1 день циклу, ЗАК проводився щотижня. Якщо нейтропенія доводилася до ≤ 2-го ступеня протягом 4 тижнів, прийом леналідоміду відновлювався у дозуванні нижчого на крок рівня. Якщо під час циклу було виявлено нейтропенію 3-го ступеня, прийом леналідоміду переривався до завершення циклу, і лікування могло бути відновлено у наступних циклах з дозуванням нижчого на крок рівня. Якщо лікування затягувалося більше ніж на 4 тижні, протокольна терапія припинялася. Присутність гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора або гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора не припускалася для запобігання зменшення дози. У разі фебрильної нейтропенії прийом леналідоміду переривався, і гранулоцитарно колонієстимулюючий фактор або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор вводилися до одужання (АКН ≥ 1500/μл та відсутність лихоманки). Якщо токсичність зводилася до ≤ 2-го ступеня, прийом леналідоміду відновлювався у наступних циклах з дозуванням нижчого на крок рівня. Якщо тромбоцитопенія, виявлена за кількістю тромбоцитів в 1 або 15 день, погіршувалася на один або кілька ступенів, доза леналідоміду зменшувалася на один крок. Якщо тромбоцитопенія, виявлена за кількістю тромбоцитів в 1 або 15 день, погіршувалася з 2-го до 3-го ступеня, терапію леналідомідом проводили до тих пір, поки рівень тромбоцитів не досягав ≥ 50000/μл, і терапію можна було відновлювати зі зменшенням на крок рівня дози. Якщо анемія, пов’язана з вживанням наркотиків та виявлена за рівнем гемоглобіну в 1 або 15 день, погіршувалася на один або кілька ступенів, доза леналідоміду зменшувалася на один крок; прийом леналідоміду було відмінено у випадках зниження гемоглобіну до 4-го ступеня у зв'язку з вживанням наркотиків. Після того, як доза леналідоміду зменшувалася за будь-якої токсичності, її не можна було збільшити. 

Прийом леналідоміду припинявся у випадку алергічної реакції II класу і відновлювався, коли токсичність зводилася до ≤ 1-го ступеня. При алергічній реакції ≥ III класу або будь-якого ступеня десквамативної еритеми пацієнти вилучалися з протокольної терапії.
У випадку серцевої, щитовидної або іншої негематологічної токсичності 2-го або 3-го ступеня, прийом леналідоміду припинявся до досягнення ≤ 1-го ступеня, а потім відновлювався з дозуванням нижчого на крок рівня. Пацієнтів вилучали з протокольної терапії при негематологічній токсичності 4-го ступеня. Лікування також припинялося до усунення синдрому лізису пухлини 3-го ступеня. При кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв прийом леналідоміду припинявся. При кліренсі креатиніну менше 60 мл/хв, але ≥ 30 мл/хв, доза леналідоміду знижувалася на один крок для усіх наступних циклів.
Прийом у якості профілактики аспірину або гепарину з низькою молекулярною вагою рекомендувався пацієнтам, які отримували леналідомід з високим ризиком розвитку тромбозу глибоких вен / легеневої емболії або артеріальних тромбозів, за відсутності протипоказань. Під високим ризиком слід розуміти наявність тромбозу глибоких вен / легеневої емболії в анамнезі, значно обтяжену спадковість, оцінку загального стану онкологічного хворого від 2 за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи, тривалу історію куріння, використання оральних контрацептивів, одночасне вживання еритропоетину, цукровий діабет або ішемічної хворобу серця в анамнезі. Пацієнтів, у яких під час дослідження виявилися ознаки або симптоми, що свідчать про тромбоз, оцінювали та лікували згідно із клінічними показаннями. Прийом леналідоміду переривався для пацієнтів з венозним тромбозом, але міг відновитися за умови достатньої антикоагуляції. Пацієнти з рецидивуючим тромбозом, незважаючи на достатню антикоагуляцію, виключалися з протокольної терапії.
Пацієнтки, які мали дітородний потенціал, перед зарахуванням у досліджувану групу проходили контроль у вигляді тесту на вагітність, який періодично повторювався протягом періоду дослідження, дотримувалися принципу утримання від статевих стосунків, або приймали протизаплідні засоби. Пацієнтів з високим ризиком зараження вірусом гепатиту В (HBV) рекомендувалося піддавати скринінгу перед початком лікування. Пацієнти, які отримали позитивні результати тестування на вірус гепатиту В, мали ретельно контролюватися на предмет виявлення активної інфекції HBV та гепатиту під час лікування ритуксимабом та протягом декількох місяців після його завершення.
Пацієнти піддавалися повторному огляду шляхом проведення комп'ютерної томографії (або магнітно-резонансної томографії) шиї / грудної клітини / черевної порожнини / таза у 2, 4, 6, 9, 12, 15, 18 та 24 місяці, а потім щорічно до прогресування захворювання або максимум 10 років від вступу у дослідження. Біопсія кісткового мозку проводилася пацієнтам у повній ремісії, якщо на початковому рівні мозок був уражений лімфомою. Клінічні відповіді класифікувалися за критеріями Міжнародної робочої групи 1999 року,11 без додавання сканів позитронно-емісійної томографії.
Кожен учасник підписав інформовану згоду на конкретний протокол, затверджений Експертною радою організації, відповідно до федеральних та інституційних вказівок. Збір даних та статистичний аналіз проводився Центром статистики та даних Альянсу. Якість даних забезпечувалася контролем, що проводився Центром статистики та даних Альянсу та керівником дослідження, який дотримувався політики Альянсу.

Статистичні міркування
Основна мета полягала у визначенні коефіцієнта відповіді (загальна клінічна відповідь [OR] та повна відповідь [CR]) окремо у групі, яка отримувала лікування леналідомідом у монотерапії, та у групі, яка отримувала лікування леналідомідом і ритуксимабом. Вторинні цілі включали порівняння коефіцієнта клінічної відповіді серед досліджуваних груп, а також оцінку середнього часу до прогресування захворювання та загальної виживаності (OS). Середній час до прогресування захворювання обчислюється як час від початку дослідження до прогресування захворювання або смерті без прогресування. Загальна виживаність обчислюється як час від початку дослідження до смерті. Додатковими цілями було визначення рівнів відносної токсичності запропонованих схем лікування.
Дослідження було розроблене для розподілення випадковим чином пацієнтів загальною кількістю 45 на групи, лікування у яких засновувалося на прийомі леналідоміду та леналідоміду і ритуксимабу, згідно із двоступеневим планом; у кожній групі, якщо п'ять чи більше пацієнтів з перших 21 досягало відповіді, група переходила на другий етап для проходження терапії, за умови досягнення відповіді 11-ма пацієнтами чи більшою кількістю із початкової кількості у 45 пацієнтів. Спостережуваний коефіцієнт загальної клінічної відповіді в розмірі ≤ 15% для будь-якої групи вважався недостатнім для продовження дослідження, а коефіцієнт загальної клінічної відповіді в розмірі ≥ 35% викликав значний інтерес. Такий двоступеневий план передбачав односторонній коефіцієнт погрішності з похибками I типу у 4,8% при 15% загальної клінічної відповіді і статистичну потужність дослідження у 88,7% при 35% загальної клінічної відповіді для кожної групи. Припускаючи приблизно 5% непридатність, цільова кількість набору для дослідження, яке розглядається, становила б 95 пацієнтів.
Дійсні коефіцієнти загальної клінічної відповіді оцінювалися шляхом проведення рівномірно мінімальної незміщеної оцінки.12 95% довірчий інтервал Дженнісона-Тернбулла мав максимальну довжину у 0,365. Коефіцієнти загальної клінічної відповіді було порівняно для груп, які проходили лікування, із застосуванням двостороннього точного критерія Фішера до різниці у пропорціях. Для кожного пацієнта інтенсивність дози леналідоміду обчислювалася як співвідношення загальної встановленої дози препарату та загальної дози леналідоміду, яка очікувано мала бути отримана за всі цикли лікування. Середній час до прогресування захворювання (визначений як час від початку дослідження до прогресування захворювання) та загальна виживаність (визначена як час від початку дослідження до смерті з будь-якої причини) оцінювалися за допомогою методу Каплана-Мейєра. Середній час до прогресування захворювання та загальна виживаність порівнювались для групи, яка приймала леналідомід у монотерапії, та групи, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, шляхом проведення перевірки за логранговим критерієм для одинфакторного аналізу та застосування методу регресії Кокса. Дані про токсичність узагальнювалися за допомогою частотних таблиць. Усі значення P двосторонні, окрім первинної мети.

РЕЗУЛЬТАТИ

У період з жовтня 2006 року до квітня 2011 року у дослідження було зараховано 97 пацієнтів (48 – леналідомід у монотерапії, 46 – леналідомід і ритуксимаб та 3 – ритуксимаб у монотерапії). Три пацієнти, яких випадковим чином було віднесено до групи, що отримувала леналідомід у монотерапії, так і не почали лікування, а групу, що приймала ритуксимаб у монотерапії, було виключено з дослідження на його початку. Проміжний аналіз показав, що після того, як пацієнти у кількості 21 були зараховані до групи, що отримувала леналідомід у монотерапії, та групи, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, відповіді були отримані 12 (57%) та 16 (76%) пацієнтами відповідно. Після цього дослідження перейшло до другого етапу. Звіт за результатами фінального аналізу ґрунтувався на даних, що було зібрано до 24 квітня 2013 р. Пацієнти, випадковим чином віднесені до групи, що отримувала леналідомід у монотерапії, та групи, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, були включені до остаточного аналізу (n = 91).
Ключові базові характеристики пацієнтів, віднесених до групи, що отримувала леналідомід у монотерапії, та групи, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, наведені в Таблиці 1. Середній вік становив 63 роки, при цьому більшість пацієнтів мали захворювання прогресуючої стадії з низьким (42,2%) та середнім (35,3%) рівнем ризику за критерієм Міжнародного прогностичного індексу для фолікулярних лімфом.13 Загальний середній показник часу до прогресування захворювання з моменту прийому останньої дози ритуксимабу в цій групі з рецидивуючою фолікулярною лімфомою, що піддається лікуванню, становив 1,4 року (діапазон від 0,5 до 9,5 років); у групі, що отримувала леналідомід у монотерапії, та групі, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, такий середній час до прогресування захворювання складав 1,6 та 1,3 року відповідно.

CALGB 5040 LenaRit T1

Повний курс лікування було завершено 36% пацієнтами у групі, що отримувала леналідомід у монотерапії, та 63% пацієнтами у групі, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, з різницею, спричиненою більш активним розвиненням хвороби чи відсутністю відповіді у пацієнтів з групи, що приймала леналідомід у монотерапії. В обох групах приблизно 20% пацієнтів припинили терапію на ранніх термінах внаслідок виникнення побічних явищ, тоді як у 67% пацієнтів у групі, що отримувала леналідомід у монотерапії, та 80% пацієнтів у групі, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, відбулася принаймні одна зміна дози. При цьому інтенсивність дози була більшою за 80%, що свідчить про те, що зменшення було незначним і відбувалося в меншій кількості циклів. У групі, що отримувала леналідомід у монотерапії, та групі, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, у 58% та 52% пацієнтів відповідно було виявлено побічні ефекти 3 – 4 ступенів, включаючи нейтропенію (16% та 20% відповідно), втому (9% та 13% відповідно) і висипи (4% та 4% відповідно). Побічні ефекти 4-го ступеня траплялися у 9% пацієнтів з групи, що отримувала леналідомід у монотерапії, та у 11% пацієнтів з групи, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу (Таблиця 2) Кількість випадків тромбозу було порівняно для обох груп, у групі, що отримувала леналідомід у монотерапії, тромбоз мали 7 пацієнтів (16%), а у групі, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, – 2 пацієнти (4%) (P = 0,157). У Таблиці 3 наведено розподілення показників рівня тромбозу на конкретні групи ризику. Незначні тенденції до більш високої частоти тромбозів спостерігалися у групі, що отримувала леналідомід у монотерапії (порівняно із групою, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу), у хворих на діабет та у пацієнтів, які приймали антикогуляційні препарати (імовірно у зв'язку з високим рівнем ризику). Розмір вибірки, нерандомізований характер (обумовлений фактором ризику) профілактики та гетерогенність популяції пацієнтів обмежували кореляцію факторів ризику та профілактики з ризиком тромбозу.

CALGB 5040 LenaRit 1 T2

CALGB 5040 LenaRit 1 T3

Дані про ефективність лікування для обох груп наведені в Таблиці 4. Серед пацієнтів, які отримували леналідомід у монотерапії, 24 (53%) досягли об'єктивної відповіді (9 мали повну відповідь [20%]), а серед пацієнтів, які приймали леналідомід і ритуксимаб, відповідь на лікування мали 35 пацієнтів (76%) (18 мали повну відповідь [39%]). Загальна клінічна відповідь серед пацієнтів, які отримували леналідомід і ритуксимаб, була значно вищою, ніж у пацієнтів, які отримували леналідомід у монотерапії (P = 0,029). При середньому часі спостереження у 2,5 роки (діапазон від 0,1 до 4,8 років), середній час до прогресування захворювання становив 1,1 року при лікуванні леналідоміду у монотерапії та 2 роки при прийому леналідоміду і ритуксимабу (Р = 0,002, перевірка за логранговим критерієм; Мал. 2). Показник загальної виживаності був подібним для обох груп, і у групі, що отримувала леналідомід у монотерапії, він склав 4,5 роки, а у групі, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, цільового значення досягнуто не було (P = 0,149; Мал. 3).

CALGB 5040 LenaRit 1 T4

CALGB 5040 LenaRit 1 M2

ОБГОВОРЕННЯ

Дослідження за номером 50401 Групи В з дослідження раку та лейкозів (Альянс) являє собою наймасштабніший багатоцентровий досвід лікування леналідомідом у монотерапії пацієнтів рецидивуючою (нестійкою до ритуксимабу) фолікулярною лімфомою. За даними Вітціга і співавт.,9 у 23 пацієнтів, переважно з хворобою, стійкою до ритуксимабу, коефіцієнт загальної клінічної відповіді складав 27%. Ми спостерігали коефіцієнт загальної клінічної відповіді у 53% та середній час до прогресування захворювання у більше ніж 1 рік у меншої кількості учасників дослідження, які важко піддаються лікуванню. Крім того, на основі переконливого доклінічного обґрунтування нами було розроблено комбінацію леналідоміду і ритуксимабу (LR) для дослідження потенціалу застосування двокомпонентних комбінацій біологічних лікарських засобів при лікуванні фолікулярної лімфоми та інших різновидів лімфом. Хоча існують незначні відмінності в характеристиках пацієнтів, яких було віднесено до обох груп, отримані дані показують, що додавання ритуксимабу до леналідоміду в цій дослідній популяції суттєво підвищує коефіцієнт загальної клінічної відповіді (76%; P = 0,029) та оптимізує середній час до прогресування захворювання (2,0 роки; P = 0,002) порівняно з протоколом, який передбачає прийом виключно леналідоміду.
Розглянуте дослідження допомагає встановити рівень безпеки прийому леналідоміду у монотерапії при фолікулярній лімфоми, а рандомізований характер також дозволяє безпосередньо оцінити потенційну токсичність, що виникає в результаті додавання ритуксимабу до леналідоміду. І леналідомід у монотерапії, і леналідомід у комбінації з ритуксимабом добре переносилися, і базові 3-тій і 4-тий ступені токсичності передбачали цитопенію, втому та тромбози. Коригування дози не були чимось незвичним, при тому що інтенсивність дози в обох групах перевищувала 80%. Докази підвищеної токсичності від комбінації леналідоміду і ритуксимабу порівняно з леналідомідом у монотерапії відсутні. Насправді, додавання ритуксимабу дозволило зробити терапію тривалішою (внаслідок меншої кількості невдач лікування). Цікавим виявився той факт, що у групі, лікування якої засновувалося на прийомі леналідоміду і ритуксимабу, спостерігалася тенденція до зменшення рівня тромбозів, і автори цього дослідження припускають, що це може бути результатом кращого контролю лімфоми, зменшення венозної непрохідності та інших ризиків згущення крові. Важливо підкреслити, що неоднорідність популяції пацієнтів з огляду на ризик тромбозу (і пов'язане з цим використання аспірину та антикоагулянтів у якості профілактики) ускладнює оцінку ефективності допоміжних заходів з попередження цього ускладнення.

CALGB 5040 LenaRit 1 M3

З моменту початку цього дослідження інші групи почали оцінювати комбінацію леналідоміду і ритуксимабу при лікуванні індолентної лімфоми. Наскільки відомо, розглянуте дослідження – це перший рандомізований багатоцентровий досвід спільної групової роботи, який забезпечує середній час спостереження у 2,5 роки (у деяких пацієнтів – 4 роки). Висока частота і тривалість клінічної відповіді виправдовують подальше вивчення схеми прийому леналідоміду і ритуксимабу, в тому числі і на початковому етапі лікування. Дослідження за номером 50803 Групи В з дослідження раку та лейкозів (Альянс) – це багатоцентрове дослідження ІІ фази, яке полягає у вивченні комбінації леналідоміду і ритуксимабу (LR) у якості терапії першого рівня при фолікулярній лімфомі.14 Серед 54 пацієнтів, які оцінювалися, попередній показник загальної клінічної відповіді становив 93%, а показник повної відповіді – 72%. Як і в дослідженні, яке розглянуте в цій статті, основні результати токсичного впливу включали цитопенію, висипи та втому. Подібні дані попередньо повідомляються в абстрактній формі з досвіду роботи одного медичного закладу.15 Ця робота призвела до розробки дослідження RELEVANCE (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT01476787), міжнародного рандомізованого дослідження ІІІ фази, що полягає у порівнянні комбінації леналідоміду і ритуксимабу з варіантом проведення хіміотерапії з прийомом ритуксимабу на початковому етапі лікування фолікулярної лімфоми. Крім того, на підставі розглянутого дослідження проводиться дослідження AUGMENT (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT01938001), міжнародне рандомізоване дослідження ІІІ фази, що полягає у порівнянні комбінації леналідоміду і ритуксимабу з прийомом ритуксимабу у пацієнтів з рецидивуючою / стійкою до терапії індолентною НХЛ, включаючи фолікулярну лімфому.
Автори цього дослідження вважають, що результати дослідження за номером 50401 Групи В з дослідження раку та лейкозів (Альянс) характеризуються достатньою безпекою та ефективністю даних для обґрунтування використання LR у якості основи для переходу до комбінованої біологічної триплетної терапії при вивченні наступного покоління протоколів лікування індолентної та інших лімфом без проведення хіміотерапії. Один із прикладів – дослідження Альянсу за номером 051103 (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT01829568), що полягає у випробуванні ритуксимабу, леналідоміду та інгібітора тирозинкінази Брутона ібрутинібу у пацієнтів, які раніше не проходили лікування фолікулярної лімфоми. Такі комбінації цільових препаратів мають потенціал подальшого поліпшення ефективності, одночасно рухаючи нас у напрямку до більш раціонально розроблених терапевтичних протоколів, що не передбачають проведення хіміотерапії.

ПОСИЛАННЯ

1. McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK, et al: Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: Half of patients respond to a four-dose treatment program.J Clin Oncol 16:2825-2833, 1998
2. Davis TA, Grillo-López AJ, White CA, et al: Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin’s lymphoma: Safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 18:3135-3143, 2000
3. Coiffier B, Osmanov EA, Hong X, et al: Bortezomib plus rituximab versus rituximab alone in patients with relapsed, rituximab-naive or rituximabsensitive, follicular lymphoma: A randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 12:773-784, 2011
4. Cartron G, Zhao-Yang L, Baudard M, et al: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor potentiates rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: Results of a phase II study. J Clin Oncol 26:2725-2731, 2008
5. Leonard JP, Schuster SJ, Emmanouilides C, et al: Durable complete responses from therapy with combined epratuzumab and rituximab: Final results from an international multicenter, phase 2 study in recurrent, indolent, non-Hodgkin lymphoma. Cancer 113:2714-2723, 2008
6. Pro B, Leber B, Smith M, et al: Phase II multicenter study of oblimersen sodium, a Bcl-2 antisense oligonucleotide, in combination with rituximab in patients with recurrent B-cell non- Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 143:355-360, 2008
7. Chanan-Khan AA, Cheson BD: Lenalidomide for the treatment of B-cell malignancies. J Clin Oncol 26:1544-1552, 2008
8. Ramsay AG, Clear AJ, Kelly G, et al: Follicular lymphoma cells induce T-cell immunologic synapse dysfunction that can be repaired with lenalidomide: Implications for the tumor microenvironment and immunotherapy. Blood 114:4713-4720, 2009
9. Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al: Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses in relapsed or refractory indolent non- Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 27:5404-5409, 2009
10. Reddy N, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Deeb G, et al: Immunomodulatory drugs stimulate natural killercell function, alter cytokine production by dendritic cells, and inhibit angiogenesis enhancing the antitumour activity of rituximab in vivo. Br J Haematol 140:36-45, 2008
11. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al: Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas: NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 17:1244, 1999
12. Jung SH, Kim KM: On the estimation of the binomial probability in multistage clinical trials. Stat Med 23:881-896, 2004
13. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al: Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 104:1258-1265, 2004
14. Martin P, Jung S, Johnson J, et al: CALGB 50803 (Alliance): A phase 2 trial of lenalidomide plus
rituximab in patients with previously untreated follicular lymphoma. Hematol Oncol 31, 2013 (suppl 1; abstr 63)
15. Fowler NH, McLaughlin P, Hagemeister FB, et al: Complete response rates with lenalidomide plus rituximab for untreated indolent B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 28, 2010 (suppl15s, abstr 8036)

 

РОЗКРИТТЯ АВТОРАМИ ПОТЕНЦІЙНИХ КОНФЛІКТІВ ІНТЕРЕСІВ

Розкриття інформації, наданої авторами, доступне разом з цією статтею за адресою www.jco.org.